1. A GYÓGYSZER NEVE
Carvedilol-Zentiva 12,5 mg tabletta
Carvedilol-Zentiva 25 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Carvedilol-Zentiva 12,5 mg tabletta: 12,5 mg karvedilolt tartalmaz tablettánként.
Carvedilol-Zentiva 25 mg tabletta: 25 mg karvedilolt tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok: szacharóz, laktóz.
Carvedilol-Zentiva 12,5 mg tabletta: 12,500 mg szacharózt és 80,625 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként.
Carvedilol-Zentiva 25 mg tabletta: 25,000 mg szacharózt és 161,251 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Carvedilol-Zentiva 12,5 mg tabletta: halvány pettyes, okker színű, kerek, metszett élű tabletta bemetszéssel az egyik oldalán, mélynyomású „12” jelzéssel a másik oldalán. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
Carvedilol-Zentiva 25 mg tabletta: halvány pettyes, okker színű, kerek, metszett élű tabletta bemetszéssel az egyik oldalán, mélynyomású „25” jelzéssel a másik oldalán. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Esszenciális hipertónia.
Krónikus stabil angina pectoris.
Mérsékelt, ill. súlyos fokú stabil krónikus szívelégtelenség kiegészítő kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Esszenciális hipertónia kezelése
Felnőttek
Napi egyszeri adagolás ajánlott.
Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg naponta egyszer, az első két napon. Ezután a kezelés naponta egyszer 25 mg dózissal folytatódik. Szükség esetén a dózis tovább emelhető fokozatosan, legalább két hetes időközönként az ajánlott maximális dózisig, amely 50 mg/nap, naponta egyszer vagy kettéosztva.
A karvedilol alkalmazható egyedüli terápiaként vagy más antihipertenzív szerekkel kombinálva, különösen tiazid-típusú diuretikumokkal.
Idős betegek
Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg naponta egyszer. Ha a terápiás válasz nem megfelelő, az adagolás tovább emelhető fokozatosan, legalább két hetes időközzel az ajánlott maximális dózisig, azaz napi 50 mg-ig, osztott adagokban.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosság és hatásosság gyermekeknél (18 év alatt) nem bizonyított.
Krónikus stabil angina pectoris
Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg naponta kétszer, az első két napon. Ezután az ajánlott dózis 25 mg naponta kétszer. Szükség esetén a dózis emelhető legalább két hetes időközönként az ajánlott maximális dózisig, mely 100 mg/nap, osztott adagokban (naponta kétszer).
Az ajánlott maximális napi dózis idős betegek számára 50 mg, osztott adagokban (naponta kétszer).
Idős betegek
Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg naponta kétszer, két napon át.
Ezután a kezelés napi kétszer 25 mg dózissal folytatódik, amely az ajánlott maximális napi dózis.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosság és hatásosság gyermekeknél (18 év alatt) nem bizonyított.
Krónikus szívelégtelenség
Az adagolást a kezelőorvosnak minden betegnél egyénileg kell megállapítania, és a beteget szoros ellenőrzés alatt tartania a dózis fokozatos emelésekor.
A karvedilol alkalmazható a standard terápia adjuvánsaként, de alkalmazható olyan betegeknél is, akik nem tolerálják az ACE-inhibitorokat, vagy akiket nem kezelnek digitálisz-, hidralazin- vagy nitrát-tartalmú készítménnyel.
A digoxin, diuretikumok és ACE-inhibitorok adagolását a karvedilol-kezelés megkezdése előtt stabilizálni kell.
Az ajánlott kezdő dózis 3,125 mg naponta kétszer, két héten át. Ez a dózis a Carvedilol-Zentiva tablettával nem valósítható meg. Ha ez a dózis jól tolerálható, akkor fokozatosan lehet emelni 6,25 mg napi kétszeri dózisra két hetes időközönként, később 12,5 mg-ig naponta kétszer, majd 25 mg-ig naponta kétszer. A dózist a beteg által tolerált legnagyobb dózisig kell emelni.
A maximális ajánlott dózis naponta kétszer 25 mg minden súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegnél, és a 85 kg alatti testtömegű, enyhe és közepesen súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén. A 85 kg-nál nagyobb testtömegű, enyhe és közepesen súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a maximális ajánlott dózis naponta kétszer 50 mg.
A kezelés kezdetén vagy dózis emeléskor jelentkezhet a szívelégtelenség tüneteinek átmeneti súlyosbodása, különösen súlyos szívelégtelenségben és/vagy nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő betegek esetén. Ez általában nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását, de a dózist nem szabad emelni. A beteg állapotát kezelőorvosa/kardiológusa két órán át monitorozza a karvedilol-kezelés megkezdése vagy a dózis megemelése után. Az egyes dózisemelések előtt ki kell vizsgálni a szívelégtelenség súlyosbodásának lehetséges tüneteit és a fokozott vasodilatatio jeleit (pl. vesefunkció, testtömeg, vérnyomás, szívfrekvencia és szívritmus). A szívelégtelenség súlyosbodása vagy a folyadék-visszatartás kezelése a diuretikum dózisának emelésével történik, és a karvedilol dózisát a beteg állapotának stabilizálódásáig nem szabad emelni. Bradycardia jelentkezése vagy az AV átvezetés megnyúlása esetén először a digoxin szintjét kell ellenőrizni. Alkalmanként szükségessé válhat a karvedilol dózisának csökkentése, vagy a kezelés ideiglenes megszakítása. A karvedilol dózisának titrálása még ezekben az esetekben is gyakran sikeresen folytatható.
A dózistitrálás során a vesefunkciót, a thrombocytaszámot és a glükózszintet (nem inzulinfüggő vagy inzulinfüggő diabétesz esetén) rendszeresen ellenőrizni kell. Azonban a dózistitrálás után az ellenőrzés gyakorisága csökkenthető.
Ha a karvedilol-kezelést két hétnél hosszabb időre megszakítják, a kezelést napi kétszer 3,125 mg-os dózissal kell újrakezdeni, és az adagot a fenti ajánlásnak megfelelően fokozatosan kell emelni.
Idős betegek
Az idős betegek érzékenyebbek lehetnek a karvedilol hatásaira, ezért fokozott ellenőrzés szükséges.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosság és hatásosság gyermekeknél (18 év alatt) nem bizonyított.
Májkárosodás
A karvedilolt nem szabad súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek esetén alkalmazni (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos májkárosodás esetén dózismódosításra lehet szükség.
Vesekárosodás
A dózist minden betegnél egyénileg kell megállapítani, de a farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján nincs szükség a karvedilol dózisának módosítására veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén.
A kezelés megszakítása:
A karvedilol alkalmazását nem szabad hirtelen megszakítani, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén. A kezelést fokozatosan, 7-10 nap alatt kell megszüntetni, pl. a napi dózis harmadnaponkénti megfelezésével.
Az alkalmazás módja
A tablettákat étkezés közben, megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A Carvedilol-Zentiva ellenjavallt az alábbi esetekben:
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Instabil vagy dekompenzált szívelégtelenség, amely a New York Heart Association osztályozás alapján NYHA IV osztályú szívelégtelenség, és intravénás inotrop támogatást igényel.
Klinikailag manifesztálódott májműködési zavar.
Más béta-blokkolókhoz hasonlóan a Carvedilol-Zentiva alkalmazása ellenjavallt az alábbi esetekben:
bronchospasmus vagy asthma bronchiale az anamnézisben;
II. és III. fokú atrioventricularis (AV) -blokk (kivéve pacemakerrel rendelkező betegek);
súlyos bradycardia (szívfrekvencia < 50 ütés/perc);
cardiogén sokk;
sick sinus szindróma (beleértve a sinoatrialis blokkot);
súlyos hipotónia (szisztolés vérnyomás < 85 Hgmm).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Krónikus pangásos szívelégtelenség
A szívelégtelenség fokozódhat, vagy folyadékretenció alakulhat ki a karvedilol dózisának emelésekor pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ha ez előfordul, a diuretikum dózisát növelni kell, a karvedilol dózisát pedig nem szabad emelni a klinikai állapot stabilizálódásáig. Néhány esetben szükségessé válhat a karvedilol dózisának csökkentése, vagy ritka esetben alkalmazásának ideiglenes megszakítása. Ezek a szövődmények azonban nem zárják ki a karvedilol dózisának későbbi sikeres emelésének lehetőségét.
A karvedilol körültekintéssel alkalmazható digoxinnal, diuretikumokkal és/vagy ACE-inhibitorokkal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén, mert mind a digoxin, mind a karvedilol lassítja az atrioventricularis átvezetést (lásd 4.5 pont).
Veseműködés pangásos szívelégtelenségben
A veseműködés visszafordítható romlása fordulhat elő karvedilol-kezelés során olyan betegeknél, akiknek krónikus szívelégtelenségük, alacsony vérnyomásuk (szisztolés vérnyomás < 100 Hgmm), ischaemiás szívbetegségük, diffúz érbetegségük van, és/vagy veseelégtelenségben szenvednek.
A veseműködést körültekintően kell ellenőrizni krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, valamint a dózis emelésekor ezeket a rizikófaktorokat, és a veseműködés károsodásának jelentkezésekor a kezelést azonnal meg kell szakítani vagy a dózist csökkenteni kell.
Akut myocardialis infarktust követő bal kamra diszfunkció
A karvedilol-kezelés megkezdése előtt a beteg állapotának klinikailag stabilnak kell lennie, és a kezelést megelőzően ACE-gátló-kezelésben kell részesülnie legalább 48 órán keresztül, ezen belül az utolsó 24 órában az ACE-gátló dózisának stabilnak kell lennie.
Krónikus obstruktív pulmonalis betegség
Olyan spasztikus összetevővel járó krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek esetén, akik nem részesülnek orális vagy inhalációs gyógyszeres kezelésben, a karvedilol alkalmazása kizárólag akkor lehetséges, ha a várható előny meghaladja a kezelés lehetséges kockázatát.
Bronchospasmusra hajlamos betegeknél légzésdepresszió alakulhat ki a légutak ellenállásának növekedése eredményeként. A beteg állapotát fokozottan ellenőrizni kell a kezelés kezdetekor valamint a dózistitrálás során, és a karvedilol dózisát csökkenteni kell, ha a kezelés során bronchospasmust észlelnek.
Diabetes
Körültekintés szükséges diabetes mellitusban szenvedő betegek karvedilol-kezelése esetén, mert a karvedilol alkalmazása összefüggésbe hozható a vércukorszint szabályozásának károsodásával, vagy elfedheti, illetve gyengítheti az akut hypoglykaemia első tüneteit.
Ezért cukorbetegeknél a karvedilol-kezelés kezdetekor vagy a dózis emelésekor a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell, és az esetleges hypoglykaemiát rendezni kell (lásd 4.4 és 4.5 pontok).
A béta-blokkolók növelhetik az inzulinrezisztenciát és elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit. Számos tanulmány megállapította azonban, hogy az értágító béta-blokkolók, például a karvedilol, kedvezőbb hatással vannak a glükóz- és lipidprofilokra.
Kimutatták, hogy a karvedilol enyhe inzulinérzékenyítő tulajdonságokkal rendelkezik, és enyhítheti a metabolikus szindróma egyes tüneteit.
Perifériás érbetegségek és Raynaud-szindróma
A karvedilolt körültekintően kell alkalmazni perifériás érbetegek (pl. Raynaud-szindróma) esetén, mert a béta-blokkolók kiválthatják vagy súlyosbíthatják az artériás elégtelenség tüneteit.
Thyreotoxicosis
A karvedilol, más béta-blokkolókhoz hasonlóan, elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit.
Bradycardia
A karvedilol bradycardiát válthat ki. Ha a pulzusszám 55 ütés/perc alá csökken, a karvedilol dózisát csökkenteni kell.
Túlérzékenység
Óvatosságra van szükség a karvedilol adásakor olyan betegek esetén, akik kórtörténetében súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő, és akik deszenzibilizáló kezelés alatt állnak, mivel a béta-blokkolók fokozhatják mind az allergének iránti érzékenységet, mind az anafilaxiás reakció súlyosságát.
Anaphylaxiás reakció kockázata
Béta-blokkolók szedésének ideje alatt azok a betegek, akiknek a kórtörténetében különféle allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, hevesebben reagálhatnak az ilyen allergéneknek való ismételt kitettség esetén, legyen az véletlen, diagnosztikai vagy terápiás kitettség. Előfordulhat, hogy ezek a betegek nem reagálnak az allergiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos dózisaira.
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások (SCAR)
Nagyon ritkán súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat, mint pl. toxikus epidermalis necrolysist (TEN) és Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek a karvedilol alkalmazásákor. Amennyiben súlyos bőrt érintő mellékhatások jelentkeznek, amelyek összefüggésbe hozhatók a karvedilol alkalmazásával, a karvedilol-kezelést abba kell hagyni.
Psoriasis
Olyan betegek, akiknek kórtörténetében béta-blokkoló-kezeléssel összefüggő psoriasis szerepel, csak a kezelés előny/kockázat arányának mérlegelése után kezelhetők karvedilollal.
Interakciók más gyógyszerekkel
Számos jelentős farmakokinetikai és farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatás jelentettek más gyógyszerekkel (pl. digoxin, ciklosporin, rifampicin, anesztetikumok, antiarrythmiás szerek) (további információkért lásd 4.5 pont).
Anesztézia és nagy műtétek
Nagy műtétek esetén elővigyázatosság szükséges a karvedilol és anesztetikumok negatív inotróp és hipotenzív hatásának szinergizmusa miatt.
Pheochromocytoma
A pheochromocytomában szenvedő betegeket alfa-blokkoló szerekkel kell kezelni a béta-blokkolók alkalmazása előtt. Bár a karvedilol egyránt rendelkezik az alfa és béta-blokkolók farmakológiai hatásaival, karvedilollal nincsenek a phaeochromocytoma kezelésére vonatkozó tapasztalatok. Így, ha pheochromocytoma gyanúja merül fel, a karvedilol alkalmazása óvatosságot igényel.
Prinzmetal-angina
Nem szelektív béta-blokkoló hatású szerek mellkasi fájdalmat idézhetnek elő Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél. Nincs klinikai tapasztalat a karvedilol alkalmazásáról ilyen betegeknél, mindazonáltal a karvedilol alfa-blokkoló hatása kivédheti ezeket a tüneteket. Prinzmetal-angina gyanúja esetén minden esetben óvatosság indokolt a karvedilol alkalmazásakor.
Kontaktlencsék
A kontaktlencsét viselő betegeknek tudniuk kell, hogy más béta-blokkolókhoz hasonlóan fennáll a könnyképződés csökkenésének lehetősége.
Megvonási tünetek
A karvedilol-kezelést (más béta-blokkolókhoz hasonlóan) tilos hirtelen megszakítani, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén. Ilyen esetekben a karvedilol dózisát fokozatosan kell csökkenteni (2 hét alatt).
- A karvedilolt körültekintően kell alkalmazni labilis vagy másodlagos hipertóniában szenvedő betegek esetén.
- Óvatosság szükséges depresszió és myasthenia gravis esetén.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A karvedilol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont).
Idősek
Idős, hipertóniában szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálatokban észlelt mellékhatások nem mutattak különbséget a fiatal betegeknél tapasztaltakhoz képest. Egy másik vizsgálat – amelyben ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek vettek részt – sem igazolt különbséget a fiatal betegeknél tapasztalt mellékhatásokhoz képest, ezért idősek esetében a kezdődózis módosítására nincs szükség (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A karvedilollal történő hosszú távú kezelés során a vese saját vérkeringése nem károsodott, és a glomerulus filtráció is változatlan maradt. Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a karvedilol dózisának módosítása (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A karvedilol ellenjavallt klinikailag manifesztálódott májműködési zavar esetén (lásd 4.3 pont). Egy cirrózisban szenvedő betegek részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálat azt igazolta, hogy a karvedilol-expozíció (AUC) 6,8-szor nagyobb májműködési zavarban szenvedő betegeknél az egészséges egyéneknél megfigyeltekhez képest.
Szacharóz
A készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
Laktóz-monohidrát
A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakokinetikai kölcsönhatások
A karvedilol hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
A karvedilol szubsztrátja és inhibitora is a P-glikoproteinnek. Ezért a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulása módosulhat a P-glikoprotein induktorok vagy inhibitorok hatására.
Digoxin
Néhány, egészséges önkéntesek és szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a digoxin-expozíció 20%-kal emelkedett. Jelentősen nagyobb hatás jelentkezett a férfi betegeknél, a női betegekhez képest. A digoxin-szintet ajánlott fokozottan ellenőrizni a karvedilol-kezelés megkezdésekor, az adagolás módosításakor és a kezelés abbahagyásakor (lásd 4.4 pont). A karvedilonak nem volt hatása az intravénásan adagolt digoxinra.
Ciklosporin és takrolimusz
Vese- és szívátültetésen átesett, ciklosporinnal orálisan kezelt betegek körében végzett két vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol-kezelés megkezdése után. A karvedilol körülbelül 10‑20%-kal növeli az orálisan alkalmazott ciklosporin expozícióját. A betegek hozzávetőleg 30%-ánál a ciklosporin dózisának csökkentésére volt szükség a ciklosporin-koncentráció terápiás tartományban tartásához, míg a többiek esetén nem volt szükség dózismódosításra. A ciklosporin dózisát átlagosan 20%-kal csökkentették. Az interakció mechanizmusa nem ismert, de a karvedilol által előidézett P-glikoprotein-aktivitás gátlása a bélben részben felelős lehet a folyamatért. Az egyénenkénti nagy ciklosporinszint-különbségek miatt, a ciklosporin vérszintjét a karvedilol‑kezelés megkezdése után javasolt szigorúan ellenőrizni, és a ciklosporin dózisát ennek megfelelően kell módosítani. A ciklosporin intravénás adagolása esetén nem várható interakció a karvedilollal. Továbbá bizonyított, hogy a CYP3A4 részt vesz a karvedilol metabolizmusában. Mivel a takrolimusz a P-glikoprotein és a CYP3A4 szubsztrátja, farmakokinetikáját a karvedilol is befolyásolhatja ezen interakciós mechanizmusok révén.
Más gyógyszerek farmakokinetikai hatása a karvedilolra
A CYP2D6 és CYP2C9 inhibitorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és/vagy preszisztémás metabolizmusát, ezáltal magasabb vagy alacsonyabb R- és S-karvedilol plazmakoncentrációt létrehozva (lásd 5.1 pont). Egészséges önkénteseknél vagy betegeknél megfigyelt néhány példát az alábbi felsorolás tartalmaz, de a lista nem teljes.
Amiodaron
Egy in vitro vizsgálat, amelyet emberi máj mikroszómákon végeztek, azt mutatta, hogy az amiodaron és a dezetil-amiodaron gátolja az R- és S-karvedilol oxidációját. Az R- és S-karvedilol minimális koncentrációja 2,2-szeresére növekedett a karvedilolt és amiodaront is kapó, szívelégtelenségben szenvedő betegek körében, összehasonlítva az önmagában csak karvedilolt kapó betegekkel. Az S-karvedilolra gyakorolt hatás a dezetil-amiodaronnak – az amiodaron metabolitjának – tulajdonítható, amely erős gátlója a CYP2C9 enzimnek. Egyidejűleg amiodaronnal és karvedilollal kezelt betegeknél a béta-receptor-blokád monitorozása ajánlott.
Rifampicin
Egy, 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, egyidejű adagoláskor a rifampicin hozzávetőlegesen 60%-kal csökkentette a karvedilol plazmaszintjét, valamint csökkentette a karvedilol szisztolés vérnyomásra gyakorolt hatását. Az interakció mechanizmusa nem ismert, de lehetséges, hogy a bélben található (intestinalis) P-glikoprotein rifampicin általi indukciója miatt alakul ki. A béta-receptor-blokád monitorozása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknek a rifampicint és karvedilolt együtt adják.
Fluoxetin és paroxetin
Egy randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 10 szívelégtelenségben szenvedő betegnél azt tapasztalták, hogy a fluoxetin (egy erős CYP2D6-gátló) együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását okozta, ezáltal az R(+) enantiomer AUC átlagos értéke 77%-kal megnőtt, az S(-) enantiomer AUC-je pedig statisztikailag nem szignifikáns mértékben, 35%-kal növekedett összehasonlítva a placebocsoporttal. A nemkívánatos eseményekben, vérnyomásban vagy pulzusban azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között.
Az erős CYP2D6-inhibitor hatással rendelkező paroxetin egyszeri dózisának a karvedilol farmakokinetikájára gyakorolt hatását 12 egészséges önkéntesnél tanulmányozták egyetlen dózis szájon át történő bevétele után. Az R- és S‑karvedilol‑plazmaszint szignifikáns emelkedése ellenére, semmilyen klinikai hatást nem figyeltek meg ezeknél az egészséges alanyoknál.
Klonidin
A klonidin béta-blokkolókkal együtt adva potenciálhatja a vérnyomáscsökkentő és szívfrekvenciát csökkentő hatást. Ha a két szer együttes adását befejezik, a béta-blokkoló adását kell először abbahagyni. A klonidin-kezelést ezután néhány nap múlva, a dózist fokozatosan csökkentve kell abbahagyni.
Cimetidin
Egy 10 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a karvedilol cimetidinnel történő együttadása a karvedilol AUC-értékének jelentős, 30%-os növekedéséhez vezetett, míg a csúcskoncentráció változatlan maradt és elérése csak kis mértékben lassult. A karvedilollal és cimetidinnel történő együttes kezelés első néhány napjában szorosan monitorozni kell a betegek állapotát az emelkedett AUC-érték miatt.
Alkohol
Az alkohol egyidejű fogyasztása befolyásolhatja a karvedilol vérnyomáscsökkentő hatását és különböző mellékhatásokat okozhat. Kimutatták, hogy az alkoholfogyasztásnak akut hipotenzív hatása van, ami fokozhatja a karvedilol által okozott vérnyomáscsökkenést. Mivel a karvedilol csak kevéssé oldódik vízben, de oldódik etanolban, az alkohol jelenléte az oldhatóság növelésével befolyásolhatja a karvedilol bélben történő felszívódásának sebességét és/vagy mértékét. Ezen kívül kimutatták, hogy a karvedilolt részben metabolizálja a CYP2E1, egy enzim, amelyet ismerten egyaránt indukál és gátol az alkohol.
Grépfrútlé
Kimutatták, hogy egyszeri 300 ml grépfrútlé fogyasztása a karvedilol AUC-értékének 1,2-szeres növekedését eredményezi a vízhez képest. Bár ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem világos, ajánlatos, hogy a betegek kerüljék a grépfrútlé egyidejű fogyasztását, legalábbis addig, amíg stabil dózis-válasz kapcsolat létre nem jön.
Farmakodinamikai kölcsönhatások
Inzulin és orális antidiabetikumok
A béta-blokkolók fokozhatják az inzulin és az orális antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását. A hypoglykaemia jeleit (különösen a tachycardiát)a karvedilol elfedheti, vagy csökkentheti. Az ezekkel a gyógyszerekkel kezelt betegeknél javasolt a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni (lásd 4.4 pont).
Katekolamin-depletáló szerek
Azokat a betegeket, akik béta-blokkolókat és katekolaminokat depletáló gyógyszereket (pl. reszerpin és MAO-gátlók) szednek egyidejűleg, gondos megfigyelés alatt kell tartani a vérnyomáscsökkenés és/vagy súlyos bradycardia jeleinek észlelése érdekében.
Digoxin
A béta-blokkolók és a digoxin egyidejű adása tovább lassíthatja az AV vezetést.
Nem dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolók, amiodaron vagy egyéb antiarrhythmiás gyógyszerek
A karvedilol verapamillal, diltiazemmel vagy egyéb I. osztályba sorolt antiarrhythmiás gyógyszerrel egyidejűleg per os alkalmazva AV-vezetési zavar alakulhat ki (ritkán hemodinamikai zavarral). Izolált esetekben vezetési zavar (ritkán hemodinamikai zavarral) fordult elő, ha a karvedilolt diltiazemmel együtt adták. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, ha a karvedilolt per os együtt adják nem dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna‑blokkolókkal (verapamil- vagy diltiazem), amiodaronnal vagy egyéb antiarrhythmiás szerrel, az EKG és a vérnyomás szoros monitorozása javasolt. Ezeket a gyógyszereket egyidejűleg intravénásan beadni tilos.
Vérnyomáscsökkentők
A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, a karvedilol potenciálhatja egyéb olyan, együtt adott gyógyszerek hatását, melyeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. alfa-1-receptor-antagonisták), vagy mellékhatásként vérnyomáscsökkenést okoznak.
Anesztetikumok
Anesztézia során javasolt az életjeleket gondosan monitorozni, mivel az általános érzéstelenítők és a karvedilol között a negatív inotróp és a hypotenzív hatás vonatkozásában szinergizmus áll fenn.
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k)
A nem-szteroid gyulladáscsökkentők és béta-adrenerg-blokkolók együttadása vérnyomásemelkedést okozhat és csökkentheti a vérnyomás szabályozhatóságát.
Béta-mimetikumok
A nem kardioszelektív béta-blokkolók antagonizálhatják a béta-agonista bronchodilatátorok hatását. A betegek gondos megfigyelése javasolt.
Dihidropiridinek
A dihidropiridinek és a karvedilol alkalmazásának szoros felügyelet mellett kell történnie, mert beszámoltak szívelégtelenségről és súlyos hipotenzióról.
Ösztrogének és kortikoszteroidok
A karvediolol antihipertenzív hatása csökken a só- és vízretenció miatt.
Ergotamin
Fokozza az érösszehúzódást.
Neuromuscularis blokkolók
A neuromuscularis blokk fokozódik.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincs klinikai tapasztalat a karvedilol alkalmazásáról terhesség esetén.
Állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.
A karvedilol terhesség alatt nem alkalmazható, csak abban az esetben, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot.
A béta-blokkolók általában csökkentik a méhlepény vérellátását, ami a magzat intrauterin elhalásához, éretlen újszülött világrajöveteléhez vagy koraszüléshez vezethet. Ezen túl, a magzatra, illetve az újszülött csecsemőre gyakorolt mellékhatások jelentkezhetnek (elsősorban hypoglykaemia és bradycardia). A cardialis és pulmonalis komplikációk kockázata megnövekedhet az újszülöttnél a postpartum időszak alatt.
Állatkísérletekben nem volt kézzelfogható bizonyítéka a karvedilol teratogén hatásának (lásd még 5.3 pont).
Szoptatás
Állatkísérletek során bebizonyosodott, hogy a karvedilol vagy metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a karvedilol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A béta-blokkolók többsége azonban – különösen a lipofil vegyületek – átjut az emberi anyatejbe, jóllehet különböző mértékben. A szoptatás ezért a karvedilol alkalmazásá alatt nem ajánlott.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatokat a karvedilol vezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásával kapcsolatban.
Mivel egyénileg változó reakciókat válthat ki (pl. szédülés, fáradtság), a vezetéshez, illetve gépek kezeléséhez vagy balesetveszéllyel járó munka végzéséhez szükséges képességeket hátrányosan befolyásolhatja. Ez fokozottan fennáll a kezelés megkezdésekor, a dózis emelésekor, készítményváltáskor, és alkohollal való együttes alkalmazás esetén.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a) A biztonságossági profil összegzése
A mellékhatások gyakorisága a szédülést, a látászavarokat és a bradycardiát kivéve nem dózisfüggő.
b) A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A karvedilol alkalmazásával összefüggő mellékhatások kialakulásának kockázata legtöbb esetben minden indikációban hasonló. A kivételes eseteket a c) pontban tárgyaljuk.
A következő táblázatok a karvedilol nemkívánatos hatásait a MedDRA szerinti terminológiával és a CIOMS gyakorisági kategóriái alapján adja meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10) nem gyakori (≥1/1000 - </100), ritka (≥1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
Klinikai vizsgálatok
Az 1. táblázat a karvedilollal összefüggő mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban jelentettek a következő indikációkban: krónikus szívelégtelenség, akut myocardialis infarctust követő balkamra‑diszfunkció, hypertensio és ischemiás szívbetegség hosszú távú kezelése.
1. táblázat Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban
|
MedDRA szervrendszeri kategória |
Gyakoriság |
Mellékhatás |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Gyakori |
bronchitis, pneumonia, felső légúti infekció, húgyúti infekció |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
anaemia |
|
Ritka |
thrombocytopenia |
|
|
Nagyon ritka |
leukopenia |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
túlérzékenység (allergiás reakció) |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Gyakori |
testtömeg-növekedés, hypercholesterinaemia, diabeteses betegek esetében a glykaemiás kontroll rosszabbodása (hyperglykaemia, hypoglykaemia) |
|
Pszichiátriai kórképek |
Gyakori |
depresszió, depressziós hangulat |
|
Nem gyakori |
alvászavarok |
|
|
Nem ismert |
hallucináció* |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
szédülés, fejfájás |
|
Nem gyakori |
presyncope, syncope, paraesthesia |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Gyakori |
látászavar, csökkent könnytermelés (száraz szem), szemirritáció |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Nagyon gyakori |
szívelégtelenség |
|
Gyakori |
bradycardia, hypervolaemia, folyadékterhelés |
|
|
Nem gyakori |
AV-blokk, angina pectoris |
|
|
Nem ismert |
sinus leállás (az erre hajlamos betegeknél)* |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
hipotenzió |
|
Gyakori |
ortosztatikus hipotónia, a perifériás vérátáramlás romlása (hideg végtagok, perifériás érbetegség, claudicatio intermittens és Raynaud-szindróma súlyosbodása) |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Gyakori |
dyspnoe, tüdőödéma, asthma erre hajlamos betegeknél |
|
Ritka |
orrdugulás |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom |
|
Máj- és epebetegségek illetve tünetek |
Nagyon ritka |
glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) és gamma-glutamil-transzferáz (GGT) szintjének emelkedése |
|
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei |
Nem gyakori |
bőrreakciók (pl. allergiás exanthema, dermatitis, urticaria, pruritus, psoriasis-szerű és lichen planus-szerű reakciók), hajhullás |
|
Nagyon ritka |
erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis |
|
|
Nem ismert |
hyperhidrosis* |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
végtagfájdalom |
|
Vese és húgyúti betegségek és tünetek |
Gyakori |
veseelégtelenség és vesefunkció eltérések diffúz érrendszeri betegségben és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, vizelési zavarok |
|
Nagyon ritka |
vizeletinkontinencia nőknél |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapocsolatos betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
erectilis dysfuntio |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
aszténia (fáradtság) |
|
Gyakori |
oedema, fájdalom |
*Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
c) A kiválasztott mellékhatások leírása
A mellékhatások gyakorisága nem dózisfüggő, kivéve a szédülést, látászavarokat és a bradycardiát. A szédülés, syncope, fejfájás és aszténia rendszerint enyhe mellékhatás, és leginkább a kezelés kezdetén jelentkezik.
Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a szívelégtelenség súlyosbodhat vagy folyadékretenció alakulhat ki a karvedilol dózisának emelésekor (lásd 4.4 pont).
Szívelégtelenséget egyaránt gyakran jelentettek a placebóval (14,5%), illetve a karvedilollal kezelt (15,4%) akut myocardiális infarktust követő bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél.
A veseműködés visszafordítható romlását figyelték meg a karvedilol-kezelés során olyan krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek alacsony vérnyomásuk, ischaemiás szívbetegségük és diffúz érbetegségük van, és/vagy veseelégtelenségben szenvednek (lásd 4.4 pont).
A béta-adrenerg-receptor-blokád hatására lehetséges, hogy látens diabetes manifesztálódik, illetve a manifeszt diabetes súlyosbodik valamint gátolhatja a vércukorszint szabályozásában szerepet játszó ellenregulációt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek és jelek
Túladagolás esetén súlyos hipotónia, bradycardia, szívelégtelenség, cardiogén sokk és szívmegállás alakulhat ki. Ezen kívül nehézlégzés, bronchospasmus, hányás, tudatzavar és generalizált görcsrohamok is kialakulhatnak.
Kezelés
A beteg állapotát figyelni kell a fent említett jelek és tünetek észlelése érdekében, és a kezelőorvos, legjobb belátása szerint, a béta-blokkoló‑túladagolás szokásos ellátásának megfelelő kezelésben kell részesítse őket (pl. atropin, vénán keresztüli pacemaker-beültetés, glükagon, foszfodiészteráz-gátló, így pl. amrinon vagy milrinon, béta-szimpatikomimetikumok).
Megjegyzés:
Súlyos sokkos intoxikáció esetén a támogató kezelést megfelelően hosszú ideig kell alkalmazni, mivel a karvedilol eliminációs felezési idejének megnyúlása és a mélyebb kompartmentekből történő redisztribúciója várható. A kezelés időtartama a túladagolás súlyosságától függ, ezért a beteg állapotának stabilizálódásáig a kezelést folytatni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: béta-blokkolók, alfa- és béta-adrenerg receptor-blokkolók, ATC-kód: C07AG02
Hatásmechanizmus
A karvedilol értágító, nem szelektív béta-adrenerg-receptor-blokkoló, mely antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik. A vasodilatatio elsősorban az alfa-1-adrenerg receptorok gátlásán keresztül valósul meg. A karvedilol az erek tágításával csökkenti a perifériás vascularis ellenállást, és gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert a béta-adrenerg receptorok blokkolásával. A plazma renin aktivitása csökken, folyadék retencióról csak ritkán számolnak be. A karvedilol nem rendelkezik intrinsic szimpatomimetikus aktivitással és membránstabilizáló hatású.
A karvedilol két sztereoizomer racém elegye. Állatkísérletes modellekben mindkét enantiomer alfa-receptor-gátló hatása volt. A béta-1 és a béta-2 adrenerg receptorok nem szelektív gátlása az S(-) enantiomernek tulajdonítható.
Farmakodinámiás hatások
A béta-adrenerg-receptor-blokádból eredő, a következő szakaszban részletesen ismertetett kardiovaszkuláris hatásai mellett a karvedilol az alfa-1-adrenoreceptorok szelektív blokkolásával csökkenti a perifériás érellenállást. Ezenkívül kalciumcsatorna-blokkoló aktivitása fokozhatja a véráramlást az érrendszer egyes részeiben, például a bőr keringésében. Béta-blokkoló hatása révén a karvedilol gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ezáltal csökkenti a renin felszabadulását és a folyadékretenció is ritka. Csökkenti a fenilefrin, egy alfa-1-adrenoreceptor-agonista által kiváltott vérnyomásemelkedést, viszont nem csökkenti az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásemelkedést. Kimutatták, hogy a karvedilol szervvédő hatásokkal is rendelkezik, amelyek valószínűleg legalább részben az adrenerg-receptor-blokkoló hatásán kívüli, további tulajdonságokból származnak. Erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek mindkét enantiomerhez kapcsolódnak, és megköti a reaktív oxigéngyököket. Klinikai vizsgálatok kimutatták az oxidatív stressz csökkenését különféle markerek mérésével tartós karvedilol-kezelés során. Ezenkívül antiproliferatív hatással van az emberi vaszkuláris simaizomsejtekre.
A karvedilol nincs negatív hatása a lipidprofilra. A magas, ill. alacsony denzitású lipoproteinek aránya (HDL/LDL) nem változik. Az elektrolitegyensúly nem károsodik.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hipertónia
A hagyományos béta-blokkolókra vonatkozó bizonyos megszorítások nem minden esetben vonatkoznak olyan értágító hatású béta-blokkolókra, mint a karvedilol. Klinikai vizsgálatok alapján a karvedilol azonos mértékű értágító és béta-adrenerg-receptor-gátló hatásának köszönhetően hipertóniás betegek esetén a vérnyomáscsökkenést nem kíséri a teljes perifériás ellenállás egyidejű növekedése a tisztán béta-receptor-blokkolóktól eltérően. A szívfrekvencia enyhén csökken terápiás dózisok alkalmazását követően. A vesék perfúziója és a vesefunkció nem változik. A perifériás keringés nem változik, így a hideg végtagok (ami tisztán béta-receptor-blokkolóval történő kezelés esetén gyakran megfigyelhető) ritkán alakulnak ki.
Ischemiás szívbetegség
Ischemiás szívbetegségben szenvedő betegek kezelése során a karvedilol jelentős anti-ischaemiás és antianginás hatással bír, ami hosszú távú kezelés alatt fennmarad. A karvedilol csökkenti a kamrai pre- és afterloadot. Balkamra diszfunkció vagy krónikus szívelégtelenség esetén a karvedilol kedvezően befolyásolta a hemodinamikát, és növelte a balkamrai ejekciós frakciót.
Krónikus szívelégtelenség
Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a karvedilol javítja a balkamra‑funkciót, szignifikánsan csökkenti a mortalitást és a hospitalizáció szükségességét, javítja az életminőséget, és késlelteti a betegség progresszióját. A karvedilol hatása dózisfüggő.
Vesekárosodás
Számos nyílt elrendezésű vizsgálat szerint a karvedilol hatékonynak bizonyul renális eredetű hipertóniában. Ugyanezt állapították meg a krónikus veseelégtelenségben szenvedő, dializált vagy veseátültetésen átesett betegek esetében. A karvedilol-kezelés fokozatosan csökkenti a vérnyomást dializált és nem dializált betegek esetében egyaránt, és a hipotenziv hatás hasonló a normál veseműködésű betegeknél tapasztaltakhoz.
Hemodializált betegek összehasonlító vizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy a karvedilol hatékonyabb és jobban toleráltabb a kalciumcsatorna-blokkolóknál.
A karvedilol csökkenti a morbiditást és mortalitást dilatatív cardiomyopathiában szenvedő, dializált betegeknél. Nagyszámú (> 4000), enyhe vagy közepesen súlyos krónikus vesebeteget magában foglaló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise szerint, a karvedilol-kezelés, a tüneteket okozó szívelégtelenséggel társuló vagy anélküli, balkamra-diszfunkciót mutató betegeknél csökkenti a bármilyen okból bekövetkező halálozást és a szívelégtelenséggel kapcsolatos események gyakoriságát.
Gyermekek és serdülők
A karvedilol biztonságossága és hatásossága gyermekeknél és serdülőknél a vizsgálatok korlátozott száma és tárgya miatt nem igazolt. A rendelkezésre álló vizsgálatok a gyermekkori szívelégtelenség kezelésére összpontosítottak, amely azonban jellemzői és etiológiája tekintetében különbözik a felnőttek betegségétől. Számos előzetes és megfigyeléses vizsgálat, amelyet a szívelégtelenségben – beleértve az izomdisztrófia miatt kialakult szívelégtelenséget is – végeztek, a karvedilol lehetséges jótékony hatásairól számolt be, azonban a randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó hatásosságra vonatkozó bizonyítékok ellentmondásosak és nem meggyőzőek.
Ezen vizsgálatok biztonsági adatai azt mutatják, hogy a nemkívánatos események általában hasonlóak voltak a karvedilollal kezelt és a kontrollcsoportok között. Mivel azonban a résztvevők száma kevés a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest, valamint a gyermekek és serdülők számára az optimális adagolási rend általános hiánya miatt, a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a karvedilol biztonsági profiljának megállapításához gyermekeknél. A karvedilol alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél ezért biztonsági szempontból aggályos és nem ajánlott, mivel az előny-kockázati profil lényeges információi hiányoznak.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egészséges önkénteseknél egy 25 mg-os kapszula bevételét követően a karvedilol gyorsan felszívódott, 21 mg/l-es plazma csúcskoncentrációját (cmax) kb. 1,5 óra (tmax) alatt érte el. A cmax-értékek egyenesen arányosak a dózissal. Szájon át történő adagolás esetén a karvedilol jelentős first pass metabolizmuson megy keresztül, így abszolút biohasznosulása egészséges férfiaknál kb. 25%. A karvedilol egy racém elegy; az S(-)‑enantiomer gyorsabban metabolizálódik az R(+)-enantiomernél, abszolút biohasznosulása per os adagolás mellett 15%, míg az R(+)‑enantiomer esetében ez 31%. Az R-karvedilol legmagasabb plazmakoncentrációja nagyjából kétszerese az S-karvedilolénak.
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a karvedilol az efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja. A P-glikoprotein szerepe a karvedilol diszpozíciójában egészséges alanyoknál in vivo is megerősítést nyert. A dózis és a szérumszint egyenesen arányosak. A biohasznosulás és a maximális plazmakoncentráció nem függ az étkezéstől, azonban a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam megnő.
Eloszlás
A karvedilol erősen lipofil, körülbelül 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 1,5 – 2 l/ttkg, és megemelkedik májcirrhosis esetén. Állatoknál az anyavegyület enterohepatikus körforgását mutatták ki.
Biotranszformáció
A karvedilol a májban oxidáció és konjugáció által számos metabolittá alakul át, amelyek főként az epével ürülnek. A karvedilol a májban metabolizálódik, elsősorban glükuronidáción keresztül. Demetiláció és a fenol gyűrű hidroxilációja révén három béta-blokkoló hatással rendelkező aktív metabolit is képződik. A preklinikai vizsgálatok alapján elmondható, hogy a 4-hidroxifenol metabolit kb. 13-szor hatásosabb béta-blokkolónak bizonyult, mint a karvedilol. A három aktív metabolit értágító hatása gyenge a karvedilol hatásához képest. Szérumkoncentrációjuk embernél az anyavegyület koncentrációjának tized része. Ezen túlmenően a karvedilol két hidroxikarbazol metabolitja rendkívül hatékony antioxidáns, a karvedilol antioxidáns hatásának 30–80-szorosával rendelkeznek.
Embereknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolják, hogy a karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Egy in vitro vizsgálat eredményei szerint az oxidációs és hidroxilációs folyamatokban több különböző citokróm P450 izoenzim – a CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 és CYP1A2 izonenzimeket is beleértve – is szerepet játszhat.
Egészséges önkénteseknél és betegeknél végzett vizsgálatok alapján az R-enantiomert többségében a CYP2D6 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP2D6 és CYP2C9 izoenzim.
Genetikai polimorfizmus
Embereknél végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei szerint a CYP2D6 jelentős szerepet játszik az R- és S-karvedilol lebontásában. Ennek megfelelően a lassú CYP2D6 metabolizáló egyéneknél magasabbak az R- és S-karvedilol plazmakoncentrációk. A CYP 2D6-genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok támasztják alá, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusának valószínűleg korlátozott a klinikai jelentősége. Ezt az értékelést támasztják alá azok a megfigyelések is, amelyek szerint a CYP2D6 polimorfizmus következtében fellépő farmakokinetikai jellemzők közötti különbségeknek nem volt szignifikáns hatása az egészséges önkéntesek farmakodinámiás válaszára, és hogy nem volt összefüggés a CYP2D6 genotípusa vagy fenotípusa és a karvedilol dózisa vagy a mellékhatások aránya között szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
A karvedilol farmakokinetikai sajátosságait befolyásolja a kor. A plazma karvedilolszint körülbelül 50%-kal magasabb idősebb betegeknél, mint a fiataloknál. Ezt a tényt tükrözi a javasolt adagolási rend hipertóniás és angina pectorisban szenvedő idős betegek esetében (lásd 4.2 pont). Egy májcirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a karvedilol biohasznosulása négyszerese és a plazma csúcskoncentrációja ötszöröse volt az egészséges önkénteseknél mért értékeknek.
Egy hipertóniás, idős betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatban a mellékhatás-profil nem különbözött a fiatal betegeknél tapasztaltakkal összevetve. Ezt a biztonságossági profilt nem igazolták más betegcsoportok esetében a karvedilol indikációjában (krónikus szívelégtelenség, balkamra-diszfunkció akut miokardiális infarktust követően).
Néhány hipertóniás, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance < 30 ml/ perc) a karvedilol átlagos AUC-értékének kb. 40–50%-kos növekedését figyelték meg a normális vesefunkciójú hipertóniás betegek plazmaszintjéhez képest.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a maximális plazmakoncentráció átlagosan 10-20%-kal volt magasabb. A különbségek ellenére a két betegcsoport egyéni AUC- és maximális plazmakoncentráció-értékei átfedték egymást a mindkét csoportra jellemző nagy egyéni variabilitás miatt. A két csoport közötti farmakokinetikai különbségek ezért kisebbnek tekinthetők, és nem szignifikánsak. A karvedilolt mindkét csoport jól tolerálta. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a nem metabolizálódott hatóanyag vesén keresztül történő kiválasztódása csökkent, ugyanakkor mivel a karvedilol kismértékben ürül a vesén keresztül (az alkalmazott dózis kevesebb mint 2%-a), a farmakokinetikai paraméterek csak kismértékben módosulnak.
Elimináció
Egy egyszeri, 50 mg-os karvedilol dózis szájon át történő adagolását követően, a karvedilol nagyjából 60%-a választódik ki az epével és eliminálódik metabolitok formájában a széklettel 11 napon belül. Egyetlen dózis per os bevétele után a hatóanyag mindössze kb. 16%-a választódik ki karvedilolként vagy metabolitjaként a vizeletbe. A hatóanyag kevesebb mint 2%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Egy 12,5 mg-os intravénás dózis beadását követően a karvedilol plazmaclearance-e egészséges önkénteseknél eléri a 600 ml/perc körüli értéket, míg eliminációs felezési ideje kb. 2,5 óra. Az eliminációs felezési idő ugyanezen személyeknél egy 50 mg-os kapszula bevétele után 6,5 óra volt, ami gyakorlatilag a kapszula abszorpciós felezési idejének felel meg. Per os adagolás esetén az S-karvedilol teljestest clearance-e kb. kétszer magasabb, mint az R-karvedilolé.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A karvedilol adrenerg receptorokhoz való kötődését és az enantiomereinek kinetikát radioreceptor módszerrel vizsgálva a dózissal arányosnak találták, valamint jó illeszkedésű egyenes arányosságot találtak az ergometria során megfigyelt szívfrekvencia-emelkedéssel mért terápiás válasz és a dózis logaritmusa, a receptorhoz kötődő S-enantiomer koncentrációjának logaritmusa, valamint a béta-1-adrenerg-receptorokhoz való kötődés között. A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, a gyógyszer expozíciója és a farmakodinámiás hatás között időbeli eltolódás van, mivel a szívfrekvenciára és a vérnyomásra gyakorolt maximális hatás később jelentkezik, mint a maximális plazmakoncentráció. Megállapították, hogy a különböző CYP2D6 genotípusokra jellemző metabolizmusbeli különbségek jelentős farmakokinetikai eltéréseket eredményeznek, de nincsenek hatással a szívfrekvenciára, a vérnyomásra vagy a mellékhatásokra, valószínűleg az aktív metabolitok kompenzációja és az általános lapos koncentráció-hatás görbe miatt. Összességében a karvedilol dózis-hatás és kinetikai-dinámiás összefüggéseit az enantiospecifikus kinetika és dinámia, a fehérjéhez való kötődés és az aktív metabolitok részvétele közötti komplex kölcsönhatások határozzák meg, amint ezt a szakasz korábban vázolta.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a testtömegre vonatkoztatott clearance jelentősen nagyobb a gyermeknél és serdülőknél, a felnőttekkel összehasonlítva.
Idősek
Hipertenziós betegeknél a karvedilol farmakokinetikáját a beteg kora statisztikailag szignifikánsan nem befolyásolta.
Vesekárosodás
A hipertenzióban és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció AUC-értéke, az eliminációs felezési idő és a maximális plazmakoncentráció nem változott szignifikánsan. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a nem metabolizált hatóanyag vesén keresztül történő kiválasztása, azonban a farmakokinetikai paraméterek változása csak kismértékű.
Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a karvedilol dózisának módosítására (lásd 4.2 pont). A dialízis során a karvedilol nem eliminálódik, mivel – valószínűleg a plazmafehérjékhez való erős kötődés miatt – nem jut át a dialízis membránon.
Májkárosodás
Lásd 4.3 és 4.4 pontok.
Szívelégtelenség
Szívelégtelenségben szenvedő, 24 japán betegnél végzett vizsgálat szerint, az R- és S‑karvedilol clearance‑e szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséges önkénteseknél korábban mértnél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az R- és S‑karvedilol farmakokinetikáját szignifikánsan módosította a szívelégtelenség.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás
Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok során a karvedilol nem bizonyult karcinogénnek 75 mg/ttkg/nap, illetve 200 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazva (a humán maximális napi dózis 38- illetve 100-szorosának megfelelő dózis).
Mutagenitás
A karvedilol nem mutatott mutagén hatást in vivo, illetve in vitro, emlősökön és egyéb állatfajokon.
Termékenység
A karvedilol toxikus dózisai ( 200 mg/ttkg = 100-szor nagyobb a maximális ajánlott dózisnál) felnőtt nőstény patkányoknál csökkentette a fertilitást (gyenge reprodukciós tevékenység, alacsonyabb sárgatest incidencia és a beágyazódás zavara).
Teratogenitás
Állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást. Az utód testi növekedése és fejlődése lelassult 60 mg/ttkg vagy afeletti dózisok alkalmazása esetén (az ajánlott maximális dózis 30-szorosa). Patkányon és nyúlon a karvedilol 200 illetve 75 mg/ttkg-os dózisban történő alkalmazása során (38–100-szor magasabb, mint a maximálisan javasolt dózis) embriotoxicitást figyeltek meg (azonban teratogén hatás nem mutatkozott).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vörös vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172), vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, povidon, magnézium-sztearát, kroszkarmellóz-nátrium, szacharóz, laktóz-monohidrát.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Carvedilol-Zentiva 12,5 mg tabletta: 15 db vagy 30 db tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Carvedilol-Zentiva 25 mg tabletta: 30 db vagy 90 db tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva k.s.,
U kabelovny 130, Dolni Mĕcholupy,102 37 Prague 10.
Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Carvedilol-Zentiva 12,5 mg tabletta
OGYI-T-20183/03 15×
OGYI-T-20183/04 30×
Carvedilol-Zentiva 25 mg tabletta
OGYI-T-20183/05 30×
OGYI-T-20183/06 90×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július 26.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. október 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. január 23.