1. A GYÓGYSZER NEVE
Cetrotide 0,25 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Egy injekciós üveg 0,25 mg cetrorelixet tartalmaz (acetát formájában). A mellékelt oldószerrel történő feloldást követően az oldat 0,25 mg cetrorelixet tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por megjelenése: fehér liofilizátum. Az oldószer megjelenése: tiszta és színtelen oldat. Az elkészített oldat pH-ja 4,0-6,0.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Idő előtti ovuláció megelőzése ellenőrzött petefészek-stimuláció, azt követő petesejtnyerés és asszisztált reprodukciós eljárások alkalmazásakor. A Cetrotide-ot a klinikai vizsgálatok során humán menopauzális gonadotropinnal (HMG) együtt alkalmazták, bár a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű tapasztalat alapján a rekombináns folliculusstimuláló hormonnal (FSH) együtt használva hasonló hatékonyságú.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Cetrotide-ot kizárólag a meddőség kezelésében jártas szakorvos rendelheti. Adagolás Az első injekciót orvosi felügyelet mellett kell beadni olyan körülmények között, amelyek az esetleg kialakuló allergiás/pszeudo-allergiás reakciók (ideértve az életveszélyes anaphylaxiát is) azonnali kezelését lehetővé teszik. A későbbiekben a beteg már önállóan is alkalmazhatja a készítményt, ha ismeri a túlérzékenységi reakció kialakulására figyelmeztető jeleket és tüneteket, továbbá tisztában van e reakció lehetséges következményeivel és az azonnali orvosi beavatkozás szükségességével. Egy injekciós üveg tartalmát naponta egyszer, 24 órás időközönként, reggelente vagy esténként kell beadni. Minden injekciós üveg 0,25 mg cetrorelixet tartalmaz, azonban a feloldás és beadás során keletkező veszteség miatt csak 0,21 mg adható be (lásd 6.6 pont). Az első dózis beadása után ajánlatos a beteget 30 percig orvosi felügyelet alatt tartani és meggyőződni arról, hogy nem alakult ki allergiás/pseudo-allergiás reakció az injekcióra. Idősek A Cetrotide-nek idős betegek esetében nincs releváns alkalmazása. Gyermekek és serdülők A Cetrotide-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja A Cetrotide-ot subcutan injekció formájában az alhasi régióba kell beadni. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók minimálisra csökkenthetők a beadás helyének változtatásával: késleltetéssel, vagyis azzal, hogy azonos helyre adott hosszabb idő eltelte után adják be az injekciót, valamint a gyógyszer lassú, fokozatos felszívódását elősegítő beadásával. Reggeli alkalmazás A Cetrotide adását a vizeletből előállított vagy rekombináns gonadotropinnal végzett petefészekstimuláció 5.-6. napján (azaz körülbelül 96-120 órával a petefészek-stimuláció elindítását követően) kell elkezdeni, és folytatni kell a gonadotropin-kezelés teljes időtartama alatt, beleértve az ovulációindukció napját is. A Cetrotide-kezelés kezdő napja a petefészek reakciójától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. A Cetrotide adagolásának kezdetét tüszőnövekedés hiánya esetén ki lehet tolni, a klinikai tapasztalatok azonban a stimuláció 5. vagy
- napján kezdett Cetrotide-kezelésre vonatkoznak.
Esti alkalmazás A Cetrotide adását a vizeletből előállított vagy rekombináns gonadotropinnal végzett petefészekstimuláció 5. napján (azaz körülbelül 96-108 órával petefészek-stimuláció elindítását követően) kell elkezdeni és folytatni kell a gonadotropin-kezelés teljes időtartama alatt, beleértve az ovulációindukció előestéjét is. A Cetrotide-kezelés kezdő napja a petefészek reakciójától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. A Cetrotide adagolásának kezdetét tüszőnövekedés hiánya esetén ki lehet tolni, a klinikai tapasztalatok azonban a stimuláció 5. vagy
- napján kezdett Cetrotide-kezelésre vonatkoznak.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A cetrorelix nem alkalmazható az alábbiakban felsorolt állapotok bármelyikének fennállása esetén:
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, ill.
bármilyen gonadotropin-releasing hormon (GnRH) szerkezeti analóggal, extrinsic peptidhormonokkal szembeni túlérzékenység.
- Terhesség és szoptatás alatt.
- Súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Allergiás kórképek Az első adag alkalmazásakor jelentkező allergiás/pszeudo-allergiás reakciókról, köztük életveszélyes anaphylaxia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Aktív allergiás kórképek jelei és tünetei vagy a kórelőzményben szereplő allergia-hajlam esetén különösen körültekintően kell alkalmazni. Súlyos allergiás betegségekben szenvedő nők Cetrotide-dal történő kezelése nem tanácsos. Ovárium-hiperstimulációs tünetegyüttes (OHSS) A petefészek-működés gyógyszeres serkentése alatt és után ovárium-hiperstimulációs tünetegyüttes alakulhat ki. Ezt a gonadotropinokkal végzett stimulációs kezelés eredendő kockázatának kell tekinteni. OHSS kialakulásakor tüneti kezelést kell alkalmazni, például ágynyugalom, elektrolitok/kolloidok intravénás adása és heparin-kezelés.
A luteális fázis hormonális támogatását a beteget kezelő gyógyintézetben meghonosodott gyakorlatnak megfelelően kell végezni. Ismételt ovárium-stimulációs kezelés Eddig korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a cetrorelix ismételt ovárium-stimulációs kezelés során történő alkalmazásával kapcsolatban. Ennek megfelelően, a cetrorelixet csak ismételt ciklusokban, a várható előnyök és lehetséges kockázatok körültekintő mérlegelése után szabad alkalmazni. Veleszületett rendellenességek A GnRH-antagonistákkal vagy azok nélkül végzett asszisztált reprodukciós technikák (ART) alkalmazását követően fellépő veleszületett rendellenességek prevalenciája kissé magasabb lehet, mint spontán fogantatás után, bár nem tisztázott, hogy ez a pár meddőségéből eredő tényezőkkel, vagy az ART eljárásokkal áll-e összefüggésben. Meddőség miatt cetrorelix-kezelésben részesült nők 316 újszülöttjének klinikai utánkövetési vizsgálatából származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a cetrorelix nem növeli a veleszületett rendellenességek kockázatát az utódoknál. Májkárosodás A Cetrorelix-et nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért óvatosság szükséges. Vesekárosodás A Cetrorelix-et nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ezért óvatosság szükséges. A Cetrorelix súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A cetrorelixszel szabályszerű gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro kísérletek eredményei alapján nem valószínű, hogy a cetrorelix kölcsönhatásba lép a cytochrom P450 enzimrendszer által metabolizált, vagy más anyagcsere úton glukuronizált-, vagy konjugált gyógyszerekkel. Azonban a gonadotropinokkal vagy erre hajlamos személyekben hisztamin-felszabadulást előidéző gyógyszerekkel a kölcsönhatások lehetősége nem zárható ki teljesen.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség és szoptatás A Cetrotide nem alkalmazható terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletek szerint, a cetrorelix hatása a termékenységre, a szaporodóképességre és a terhességre dózisfüggő. A vemhesség kritikus időszakában adott gyógyszer nem bizonyult teratogén hatásúnak.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Cetrotide nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadási helyén fellépő reakciók, úgymint erythema, duzzanat és pruritus, amelyek általában múló jellegűek és enyhék. Klinikai vizsgálatokban a Cetrotide 0,25 mg ismételt alkalmazásait követően ezek a mellékhatások a betegek 9,4%-ában fordultak elő. Gyakran számoltak be enyhe vagy középsúlyos OHSS-ról (WHO I vagy II kategória), ami a stimuláció természetéből fakadó kockázatnak tekintendő. Ezzel szemben a súlyos OHSS nem gyakori.
Nem gyakran túlérzékenységi, köztük pszeudo-allergiás/anaphylactoid reakciókról is beszámoltak. A mellékhatások felsorolása Az alábbi nemkívánatos hatások a következő gyakorisági csoportok szerint vannak megadva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Szisztémás allergiás/pszeudo-allergiás reakciók, ideértve az életveszélyes anaphylaxiát. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Hányinger A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Enyhe vagy középsúlyos OHSS (WHO I vagy II kategória) előfordulhat, amely a stimuláció természetéből fakadó kockázatnak számít (lásd 4.4 pont). Nem gyakori: Súlyos OHSS (WHO III kategória) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Az injekció beadásának helyén kialakuló lokális reakciók (erythema, duzzanat, pruritus). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Emberben túladagolás esetén meghosszabbodhat a cetrorelix hatástartama, azonban akut toxikus hatások kialakulása nem valószínű. Rágcsálókon végzett akut toxicitási vizsgálatokban a subcutan adagolás esetén farmakológiailag hatékony cetrorelix dózis több mint 200-szorosának intraperitonealis beadását követően nem specifikus toxikus tüneteket tapasztaltak.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antigonadotropin releasing hormonok, ATC kód: H01CC02. Hatásmechanizmus A cetrorelix a luteinizáló hormon releasing hormon (LHRH) antagonistája. Az LHRH a hypophysis sejtjeinek sejtmembrán-receptoraihoz kötődik. A cetrorelix kompetitíve gátolja az endogén LHRH kötődését ezekhez a receptorokhoz. E hatásmechanizmus révén a cetrorelix a gonadotropinok (LH és FSH) szekrécióját szabályozza.
A cetrorelix dózisfüggően gátolja az LH és az FHS felszabadulását az agyalapi mirigyből. Gátlóhatása gyakorlatilag azonnal érvényesül, és rendszeres adagolással kezdeti stimulációs hatás nélkül marad fenn. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nőkben a cetrorelix késlelteti az LH-csúcs kialakulását és következésképpen az ovulációt. Petefészekműködés serkentés alatt álló nőknél a cetrorelix hatásának időtartama dózisfüggő. Az injekciós üvegenként 0,25 mg-os dózisú Cetrotide (beadott dózis: 0,21 mg cetrorelix) 24-órás időközönkénti ismételt adagolásával folyamatosan fenntartható a cetrorelix hatása (lásd 4.2 pont). A cetrorelix antagonista hormonhatásai a kezelés befejezése után teljes mértékben reverzíbilisnek bizonyultak, állatkísérletes és humán vizsgálatokban egyaránt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A subcutan adagolást követően a cetrorelix abszolút biohasznosulása kb. 85%-os. Eloszlás Az eloszlási térfogat (Vd) 1,1 liter/kg. Elimináció A teljes plazma-clearance 1,2 ml/perc/kg, a renális-clearance 0,1 ml/perc/kg. A terminális felezési idő átlagértéke intravénás adást követően kb. 12 óra, subcután alkalmazás esetén kb. 30 óra, mutatva a felszívódási folyamatok különbözőségét az egyes injekciós helyeken. Linearitás Egyszeri, ill. 14 napon keresztül naponta ismételt adagok (0,25-3 mg cetrorelix) subcután adása után a cetrorelix farmakokinetikája egyaránt lineáris.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patkányon és kutyán elvégzett akut, szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatok során, subcután adagolt cetrorelixnél célszerv-károsító toxikus hatást nem figyeltek meg. A humán gyógyászati célra javasoltnál egyértelműen nagyobb, intravénásan, intraarterialisan, vagy paravénásan beadott cetrorelix dózisokkal kezelt kutyákon nem észleltek a gyógyszerrel kapcsolatos lokális szövet-irritációt vagy inkompatibilitást. A cetrorelix gén- és kromoszóma-mutációs tesztekben nem bizonyult mutagén vagy clastogén hatásúnak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Mannit Oldószer Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg: 2 év. Feloldás után: azonnal felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Ne fagyassza le, vagy ne helyezze a fagyasztórekesz vagy fagyasztótasak közelébe. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A bontatlan gyógyszer az eredeti csomagolásban szobahőmérsékleten (maximum 30°C-on) legfeljebb három hónapig tárolható. Ezt a gyógyszert injekció formájában történő beadása előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. Alkalmazása előtt körülbelül 30 perccel ki kell venni a hűtőszekrényből.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Por 2 ml-es, I. típusú injekciós üveg brómbutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal ellátva. 1 db injekciós üveg 0,25 mg cetrorelixet tartalmaz. Oldószer Előretöltött I. típusú üvegfecskendő, szilikonizált brómbutil gumidugattyú ütközővel és a hegyén polipropilén és sztirén-butadién gumi kupakkal ellátva. 1 db előretöltött fecskendő 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. Kiszerelések 1 db injekciós üveg és 1 db előretöltött fecskendő vagy 7 db injekciós üveg és 7 db előretöltött fecskendő. Az injekciós üvegen kívül a következők találhatók a csomagolásban: 1 db injekciós tű (20 G-s méret) 1 db hypodermiás tű (27 G-s méret) Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ezt a gyógyszert injekció formájában történő beadása előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. Alkalmazása előtt körülbelül 30 perccel ki kell venni a hűtőszekrényből. A Cetrotide injekciós üveg tartalmának feloldásához kizárólag a mellékelt oldószer használható, az üveg tartalmának kíméletes körbe-körbe forgatásával segíthető az oldódás. Nem szabad felrázni, mert ez buborékképződést okoz. Az elkészített oldat tiszta, nem tartalmaz szilárd részecskéket. Szilárd részecskéket tartalmazó, vagy nem tiszta oldatot nem szabad felhasználni.
Az injekciós üveg teljes tartalmát fel kell szívni annak biztosítása érdekében, hogy az injekció beadásakor 0,21 mg cetrorelix jusson a beteg szervezetébe (lásd 4.2 pont). Az elkészített oldatot haladéktalanul be kell adni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/99/100/001 EU/1/99/100/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. április 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. HH. NN.} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.