Cholezta 10 mg/40 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cholezta 10 mg/10 mg filmtabletta

Cholezta 10 mg/20 mg filmtabletta

Cholezta 10 mg/40 mg filmtabletta

Cholezta 10 mg/80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cholezta 10 mg/10 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 10 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) filmtablettánként.

Cholezta 10 mg/20 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 20 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) filmtablettánként.

Cholezta 10 mg/40 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 40 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) filmtablettánként.

Cholezta 10 mg/80 mg filmtabletta

10 mg ezetimibet és 80 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Cholezta 10 mg/10 mg filmtabletta

2,74 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Cholezta 10 mg/20 mg filmtabletta

3,76 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Cholezta 10 mg/40 mg filmtabletta

5,81 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Cholezta 10 mg/10 mg filmtabletta

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 8,1 mm átmérőjű filmtabletta.

Cholezta 10 mg/20 mg filmtabletta

Fehér, ovális, mindkét oldalán domború, kb. 11,6 × 7,1 mm méretű filmtabletta.

Cholezta 10 mg/40 mg filmtabletta

Fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, kb. 16,1 × 6,1 mm méretű filmtabletta.

Cholezta 10 mg/80 mg filmtabletta

Sárga, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, kb. 19,1 × 7,6 mm méretű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

A Cholezta diéta mellett adva, primer (heterozigóta és homozigóta familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemia vagy kevert hyperlipidaemia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknek a betegsége már eddig is kontrollálható volt különálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott atorvasztatinnal és ezetimibbel, melyeket a fix dózisú kombinációval megegyező dózisban kaptak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Cholezta ajánlott dózisa naponta 1 tabletta.

Az Cholezta maximális ajánlott dózisa naponta 10 mg/80 mg.

A betegnek már a kezelést megelőzően megfelelő lipidszintcsökkentő diétát kell tartania, amit a Cholezta‑kezelés alatt is folytatnia kell.

A Cholezta kezdő terápiának nem alkalmas. A kezelés elkezdését vagy a dózis módosítását – ha ez szükséges – kizárólag az egyedi monokomponensekkel szabad elvégezni, majd a megfelelő dózisok beállítása után lehet átállni a megfelelő hatáserősségű, fix dózisú kombinációra.

Idősek

Időseknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Cholezta biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg (lásd 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Cholezta nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám ≥ 7, lásd 4.4 és 5.2 pont) szenvedő betegeknek. A Cholezta ellenjavallt az aktív májbetegségben szenvedők számára (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Egyidejű alkalmazás epesavkötő szerekkel

A Cholezta-t vagy az epesavkötő szerek adása előtt ≥ 2 órával, vagy az epesavkötő szerek adása után ≥ 4 órával kell bevenni.

Egyidejű alkalmazás egyéb gyógyszerekkel

Az atorvasztatinnal egyidejűleg hepatitis C elleni elbasvir/grazoprevir antivirális szereket vagy cytomegalovirus‑fertőzés megelőzésére letermovirt szedő betegeknél az atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 20 mg/nap dózist (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A Cholezta alkalmazása nem javasolt azon betegek számára, akik ciklosporinnal együtt adott letermovirt szednek (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

A Cholezta-t szájon át kell szedni. A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni.

A Cholezta egyszeri dózisban bevehető a nap bármely (de lehetőleg mindig ugyanazon) időszakában, étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Cholezta-val végzett kezelés ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt, valamint azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

A Cholezta ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, illetve a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós, a normálérték felső határának (upper limit of normal [ULN]) háromszorosát meghaladó emelkedése esetén, továbbá a glekaprevir/pibrentaszvir hepatitis C elleni antivirális gyógyszerekkel kezelt betegek számára.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myopathia/Rhabdomyolysis

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathia és rhabdomyolysis eseteiről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimibbel egyidejűleg sztatint is szedett. Nagyon ritka esetekben azonban ezetimib‑monoterápia mellett is jelentettek rhabdomyolysist, továbbá nagyon ritkán olyan esetekben, amikor az ezetimibet egyéb, a rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát ismerten fokozó szerek mellé adták.

A többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóhoz hasonlóan az atorvasztatin ritka esetekben hatással lehet a vázizomzatra és myalgiát, myositist, valamint myopathiát okozhat, ami rhabdomyolysisig, egy potenciálisan életveszélyes, jelentős kreatin‑foszfokináz- (CPK) szint-emelkedéssel (a normálérték felső határának > 10‑szerese), myoglobinaemiával és myoglobinuriával járó állapotig progrediálhat, ami veseelégtelenséghez vezethet. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatinokkal – beleértve az atorvasztatint is – végzett kezelés alatt, illetve azt követően. Az IMNM klinikai jellemzői a proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatinin‑kináz‑szint, amelyek a sztatin‑kezelés leállítása ellenére is fennmaradnak, továbbá pozitív anti-HMG CoA-reduktáz antitest jelenléte és immuszuppresszív szerekre történő javulás.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Cholezta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A kezelést megelőzően

A Cholezta rendelésekor körültekintően kell eljárni azon betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. A kezelés megkezdése előtt CPK‑szintet kell mérni a következő esetekben:

vesekárosodás;

hypothyreosis;

az egyéni vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek;

anamnézisben szereplő izomtoxicitás előfordulása sztatin, illetve fibrát alkalmazásakor;

anamnézisben szereplő májbetegség és/vagy jelentős mértékű alkoholfogyasztás;

időseknél (> 70 éves életkor), a mérés szükségességét a rhabdomyolysisre hajlamosító egyéb tényezők jelenlétének függvényében kell megfontolni;

olyan helyzetek, amelyekben a plazmaszintek emelkedése fordulhat elő, például kölcsönhatások (lásd 4.5 pont) és különleges populációk, beleértve ebbe a genetikai alpopulációkat is (lásd 5.2 pont).

Ilyen helyzetekben a kezelés kockázatát kell összevetni a lehetséges előnyökkel, továbbá klinikai monitorozás ajánlott.

Amennyiben a kiinduláskor a CPK-szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának > 5‑szöröse), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kreatin‑foszfokináz‑szint mérése

A kreatin‑foszfokináz (CPK)‑szint mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha bármilyen egyéb oka lehet a CPK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CPK‑szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának több mint 5‑szöröse), akkor az eredmények megerősítése érdekében a mérést 5‑7 nappal később meg kell ismételni.

Monitorozás a kezelés alatt

A betegeket meg kell kérni arra, hogy haladéktalanul jelentsék az izomfájdalmat, -görcsöt vagy izomgyengeséget, különösen, ha ezeket rossz közérzet vagy láz kíséri, illetve ha az izmokat érintő ilyen jelek, valamint tünetek a Cholezta-kezelés leállítása után is fennmaradnak.

Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek amíg a beteg Cholezta‑kezelést kap, a CPK‑szintet meg kell mérni. Ha a szintet jelentősen emelkedettnek találják (a normálérték felső határának > 5‑szöröse), a kezelést le kell állítani.

Amennyiben az izomtünetek súlyosak és napi szinten okoznak kényelmetlenséget, fontolóra vehető a kezelés leállítása, még akkor is, ha a CPK‑szint emelkedése a normálérték felső határának ≤ 5‑szöröse.

Ha a tünetek megszűnnek és a CPK‑szint visszatér a normál értékre, meg lehet fontolni a Cholezta-kezelés újraindítását vagy más sztatin-tartalmú gyógyszer bevezetését, a legkisebb dózisban és szoros monitorozás mellett.

A Cholezta kezelést le kell állítani, ha a CPK‑szint klinikailag jelentős emelkedése (a normálérték felső határának > 10‑szerese) következik be vagy rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve feltételeznek.

Egyéb készítményekkel végzett egyidejű kezelés

A Cholezta atorvasztatin összetevője miatt fokozott a rhabdomyolysis kockázata, amikor az atorvasztatint olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek megemelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, úgymint a CYP3A4 vagy transzportfehérjék erős inhibitorai (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és bizonyos HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kockázata ugyancsak megnövekedhet gemfibrozil és más fibrinsav‑származékok, hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló antivirális szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásakor. Amennyiben lehetséges, más (kölcsönhatást nem előidéző) terápiákat kell megfontolni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, amikor ezen gyógyszerek és a Cholezta egyidejű alkalmazása szükséges, alaposan fel kell mérni az egyidejű kezelés előnyeit és kockázatait. Amikor a betegek az atorvasztatin plazmakoncentrációját növelő gyógyszert is kapnak, a Cholezta kisebb maximális dózisának alkalmazása javasolt. Ezen kívül erős CYP3A4‑inhibitorok együttadásakor megfontolandó a Cholezta kisebb kezdő dózisa, továbbá az ilyen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).

A Cholezta-t tilos a fuzidinsav szisztémás gyógyszerformáival együtt vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül adni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazását szükségesnek ítélik, a sztatin‑kezelést le kell állítani a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára. Beszámoltak rhabdomyolysisről (beleértve néhány végzetes kimenetelű eseményt) azon betegeknél, akik a fuzidinsavat és sztatinokat kombinációban kapták (lásd 4.5 pont). A betegnek azt kell tanácsolni, hogy ha izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység tüneteit észlelik, haladéktalanul kérjenek orvosi tanácsot.

A sztatin‑kezelést újra lehet kezdeni hét nappal a fuzidinsav utolsó dózisát követően.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, a Cholezta és fuzidinsav együttadásának szükségességét minden egyes esetben külön‑külön, egyénenként kell megfontolni, és szoros orvosi megfigyelés alatt kell végezni.

Májenzimek

Az ezetimibet és egy sztatint egyidejűleg kapó betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt (a normálérték felső határának 3‑szorosát elérő vagy ezt meghaladó) transzaminázszint‑emelkedést figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Májfunkciós vizsgálatokat a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően időszakosan kell végezni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló bármilyen jel vagy tünet alakul ki. Az emelkedett szérum transzamináz‑szinttel rendelkező betegeket a kóros értékek megszűnéséig monitorozni kell. Ha a transzamináz‑szintek emelkedése tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a Cholezta dózisának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása javasolt.

A Cholezta-t körültekintően kell alkalmazni a jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy azoknál, akiknek anamnézisében májbetegség szerepel.

Májkárosodás

Mivel a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai, számukra nem ajánlott a Cholezta alkalmazása (lásd 5.2 pont).

Fibrátok

A fibrátokkal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Ezért a Cholezta-val egyidejű kezelés nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Ciklosporin

Elővigyázatosság szükséges, ha a Cholezta-t ciklosporin mellett kezdik alkalmazni. A ciklosporin koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kapnak Cholezta-t és ciklosporint (lásd 4.5 pont).

Antikoagulánsok

Ha a Cholezta-t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Stroke prevenciója agresszív koleszterinszint csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL])

Egy, a stroke altípusainak post‑hoc analízisében, amelyben olyan, szívkoszorúér betegségben nem szenvedő betegeket értékeltek, akik a közelmúltban stroke-on vagy tranziens ischaemiás attack-on (TIA) estek át, a haemorrhagiás stroke nagyobb előfordulási arányát találták a 80 mg atorvasztatinra állított betegeknél, a placebóval összehasonlítva. A fokozott kockázat kiváltképpen megfigyelhető volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálatba beválasztás előtt haemorrhagiás stroke‑on vagy lacunaris infarctuson estek át. Az előzőleg haemorrhagiás stroke‑on vagy lacunaris infarctuson átesett betegek esetében a 80 mg‑os atorvasztatin kockázat és előny egyensúlya bizonytalan, ezért a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát alaposan mérlegelni kell a kezelés elindítása előtt (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú terápia során (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti többek között a dyspnoe, improduktív köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok, mint gyógyszercsoport megnövelik a vércukorszintet, valamint olyan hyperglykaemiát okozhatnak azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, amely antidiabetikus kezelést tesz szükségessé.

A sztatin‑kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően mind klinikai, mind biokémiai szempontból monitorozni kell.

A Cholezta laktózt tartalmaz

A 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg és 10 mg/40 mg filmtabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Cholezta nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A HMG CoA‑reduktáz‑gátlókkal létrejövő lehetséges interakciókhoz számos mechanizmus hozzájárulhat. Bizonyos enzimeket (pl. CYP3A4) és/vagy transzport (pl. OATP1B) útvonalakat gátló gyógyszerek vagy gyógynövény készítmények megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.

Minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását el kell olvasni annak érdekében, hogy további információkat lehessen kapni ezen gyógyszerek és az atorvasztatin közötti lehetséges kölcsönhatásokról és/vagy az enzimek, illetve transzporterek potenciális eltéréseiről, továbbá a dózisok, valamint az adagolási rend lehetséges módosításairól.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Ezetimib és atorvasztatin együttadásakor nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást.

Egyéb gyógyszerek hatása a Cholezta-ra

Ezetimib

Antacidok: antacidok egyidejű alkalmazása csökkentette az ezetimib felszívódásának sebességét, az ezetimib biohasznosulására azonban nem volt hatással. A felszívódási sebesség ilyen csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Kolesztiramin: a kolesztiraminnal együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az összezetimibre (ezetimib + ezetimib‑glükuronid) vonatkozó plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) átlagértékét. A kolesztiraminhoz adott ezetimib miatt bekövetkező alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL‑C) járulékos csökkenése ezen interakció miatt mérséklődhet (lásd 4.2 pont).

Ciklosporin: nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt, > 50 ml/perc kreatitin‑clearance‑szel rendelkező beteggel végzett vizsgálatban az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimib AUC átlagértéke 3,4‑szeresre (2,3‑7,9‑szeres tartományban) emelkedett egy másik vizsgálatban részt vevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontrollcsoportban (n = 17) mért értékhez képest. Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után súlyos vesekárosodásban szenvedő, ciklosporinnal és több egyéb gyógyszerrel kezelt beteg összezetimib expozíciója 12‑szer nagyobb volt, mint az ezetimibet önmagában szedő párhuzamos kontrolloké. Egy kétszakaszos keresztezett vizsgálatban tizenkét egészséges alany kapott 8 napon át napi 20 mg ezetimibet, a 7. napon pedig egyetlen, 100 mg dózisú ciklosporint, ami a ciklosporin AUC értékének átlagosan 15%‑os növekedését idézte elő (10%‑os csökkenés és 51%‑os növekedés között) a kizárólag egyetlen 100 mg dózisú ciklosporinnal kezelt betegekhez viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott ezetimib ciklosporin‑expozícióra kifejtett hatását értékelő kontrollos vizsgálatot veseátültetés után lévő betegekkel még nem végeztek. Elővigyázatosság szükséges, ha a Cholezta-t ciklosporin mellett kezdik alkalmazni (lásd 4.3 pont). A ciklosporin koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kapnak Cholezta-t és ciklosporint (lásd4.4 pont).

Fibrátok: fenofibráttal vagy gemfibrozillal együtt adva az összezetimib‑koncentrációk kismértékű, 1,5‑, illetve 1,7‑szeres növekedést mutattak. Bár ezen növekedéseknek feltehetően nincs klinikai jelentőségük, a Cholezta és fibrátok együttes alkalmazása nem ajánlott.

Atorvasztatin

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szerves aniontranszporter polipeptid szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint az efflux-transzporter P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák‑rezisztencia‑fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin intestinalis felszívódását és epe‑clearance‑ét (lásd 5.2 pont).

A CYP3A4‑et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát idézhetnek elő, mint például a fibrinsav‑származékok és az ezetimib (lásd 4.3 és 4.4 pont).

CYP3A4‑inhibitorok

Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen megnövekedett atorvasztatin koncentrációhoz vezetnek (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek [pl. elbasvir/grazoprevir] és HIV‑proteáz‑gátlók, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezen gyógyszerek és az atorvasztatin együttes adása elkerülhetetlen, meg kell fontolni egy kisebb kezdő és maximális atorvasztatin dózis alkalmazását, továbbá a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia fokozott kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és Cholezta-val egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal egyidejű alkalmazáskor megfontolandó a Cholezta kisebb maximális dózisának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor dózisának módosítását követően.

Citokróm, P450 3A4-induktorok: atorvasztatin és citokróm P450 3A4‑induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A4‑indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint késleltetve, a rifampicin után adták, az atorvasztatin plazmakoncentrációja jelentős mértékben csökkent. Nem ismert azonban a rifampicin hatása a hepatocyták atorvasztatin koncentrációjára, ezért, ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegnél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzporter-inhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. Mind a ciklosporin, mind a letermovir az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő, vagyis OATP1B1/1B3, P-gp, és BCRP transzporter‑inhibitorok, amelyek az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezetnek (lásd 1. táblázat). Nem ismert a hepaticus uptake transzporterek gátlásának hatása a hepatocyták atorvasztatin koncentrációjára. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil/fibrinsav-származékok: a fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel hozható összefüggésbe. Ezeknek az eseményeknek a kockázata fibrinsav‑származékok és atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Cholezta és fibrátok egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Ezetimib: az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása összefüggésbe hozható izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata ezetimib és atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Az ilyen beteg megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol: az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidszintcsökkentő hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor ezeket a gyógyszereket önmagukban adták.

Fuzidinsav: a szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Ezen kombinációt kapó betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be. Amennyiben a szisztémás fuzidinsav‑kezelés szükséges, az atorvasztatin alkalmazását a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Kolhicin: annak ellenére, hogy atorvasztatinnal és kolhicinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolhicint egyidejűleg alkalmazták, ezért elővigyázatosság szükséges, ha az atorvasztatint kolhicinnel együtt rendelik.

A Cholezta hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára

Ezetimib

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszer‑metabolizáló enzimeket. Az ezetimib és az ismerten a P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 citokrómokon, valamint a 3A4‑en, illetve az N‑acetiltranszferázon keresztül metabolizálódó gyógyszerek között nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns interakciót.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, az egyidejűleg adott ezetimib nem befolyásolta a dapszon, dextrometorfán, digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

Antikoagulánsok: ezetimib (napi egyszeri 10 mg) együttadása nem volt jelentős hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombin időre egy, tizenkét egészséges, felnőtt férfival végzett vizsgálatban.

A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg kaptak ezetimibet és warfarint, vagy fluindiont. Amennyiben a Cholezta-t wafarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal egyidejűleg alkalmazzák, az INR‑értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Atorvasztatin

Digoxin: többszöri digoxin dózisok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.

Orális fogamzásgátlók: atorvasztatin orális fogamzásgátlóval történő egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését idézte elő.

Warfarin: krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombin idő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott.

Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakciót csak nagyon ritkán jelentettek, a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombin időt az atorvasztatin‑kezelés megkezdése előtt és terápia korai szakaszában elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítható legyen, hogy a protrombin idő ne változzék jelentősen. Amint stabil protrombin idő mérhető, a protrombin idő monitorozása a továbbiakban történhet a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél általában javasolt időközönként. Ugyanígy kell eljárni, az atorvasztatin dózisának módosításakor vagy a kezelés leállításakor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombin idő megváltozásával.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

# Klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi‑metabolit AUC értékének a 20,4%‑os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l öt napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5‑szeresére és az aktív HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3-szeresére emelte.

** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.

2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára

& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).

* Többszöri atorvasztatin dózisok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance‑ére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

A Cholezta terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Cholezta terhesség alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin terhes nőknél történő alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg. Az atorvasztatinnal terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat. Ritka esetekben veleszületett fejlődési rendellenességekről számoltak be intrauterin HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló‑expozíciót követően. Az állatkísérletek reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatin‑kezelése lecsökkentheti a mevalonátnak, a koleszterin‑bioszintézis prekurzorának a szintjét a magzatban. Az atherosclerosis krónikus folyamat, így a lipidszintcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

Ezetimib

Az ezetimib terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A monoterápiában alkalmazott ezetimibbel végzett állatkísérletek nem szolgáltattak bizonyítékot a terhességre, embryofoetalis fejlődésre, születésre vagy posztnatális fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásokra (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Cholezta alkalmazása a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Atorvasztatin

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja az anyatejben mérthez hasonló (lásd 5.3 pont).

Ezetimib

Patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az ezetimib kiválasztódik‑e a humán anyatejbe.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a Cholezta humán termékenységre gyakorolt hatásairól.

Állatkísérletes vizsgálatokban az atorvasztatin vagy az ezetimib nem volt hatással a hímek vagy nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cholezta elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* Posztmarketing tapasztalat (sztatinnal vagy anélkül)

Néhány sztatinnál az alábbi mellékhatásokat jelentették:

szexuális diszfunkció;

depresszió;

interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen tartós terápia mellett (lásd 4.4 pont);

diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint  5,6 mmol/l, BMI30 kg/m2, emelkedett trigliceridek, hypertonia az anamnézisben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a CPK-szinteket.

Ezetimib

Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál a 14 napon át, napi 50 mg dózisban, illetve 18, primer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg dózisban alkalmazott ezetimib általában jól tolerálható volt. Néhány esetben beszámoltak túladagolásról; ezen esetek többsége nem okozott mellékhatásokat. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatok esetében, egereknél és patkányoknál az egyszeri, per os alkalmazott, 5000 mg/ttkg dózisú, és kutyáknál az egyszeri, per os alkalmazott 3000 mg/ttkg dózisú ezetimib mellett nem figyeltek meg toxicitást.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin nagymértékű fehérjekötődése miatt a hemodialízis várhatóan nem segíti elő jelentős mértékben az atorvasztatin clearance‑t.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító szerek, HMG-CoA‑reduktáz‑gátlók egyéb lipidszintcsökkentőkkel kombinációban. ATC kód: C10BA05.

Hatásmechanizmus

A vér magas koleszterinszintje a koleszterin bélből való felszívódására és az endogén koleszterin bioszintézisre vezethető vissza. A Cholezta ezetimibet és atorvasztatint, két lipidszintcsökkentő összetevőt tartalmaz, egymást kiegészítő hatásmechanizmussal.

Ezetimib

Az ezetimib a lipidszintcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, hatásmechanizmusa eltér a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő szerek [gyanták], fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin‑transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenését eredményezi; a sztatinok mérséklik a májban folyó koleszterinszintézist, és ez a két eltérő mechanizmus együttesen koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.

Egy preklinikai vizsgálatsorozatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib úgy gátolta a 14C‑pal jelölt koleszterin abszorpcióját, hogy közben nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol, illetve a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin ezzel ellentétben a koleszterin bioszintézis szelektív, kompetitív inhibitora a májban. Gátolja a HMG‑CoA‑reduktázt, a 3‑hidroxi-3‑metil-glutaril-koenzim A mevalonáttá, a szterinek (szterolok), többek között a koleszterin prekurzorává történő átalakulás sebességmeghatározó enzimét. A trigliceridek és a koleszterin a májban nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekbe (very low-density lipoproteins [VLDL]), úgynevezett transzport proteinekbe beépülve tatálhatók. Ezek a transzportfehérjék felszabadulnak a plazmába, hogy a koleszterint a perifériás szövetekhez szállítsák. Az alacsony sűrűségű lipoproteinek (low-density lipoproteins [LDL]) a VLDL‑ből keletkeznek és elsődlegesen a nagy LDL affinitással rendelkező receptoron keresztül katabolizálódnak.

Az atorvasztatin csökkenti a szérum koleszterin‑ és a lipoproteinszintjét azáltal, hogy gátolja a májban zajló koleszterin bioszintézist, továbbá megnöveli a sejt felszínén található hepaticus LDL receptorok számát és ezzel fokozza az LDL felvételt, illetve katabolizmust.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL‑koleszterinszintet a homozigóta familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél, amely betegcsoport általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis‑hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin, (30‑46%), az LDL‑koleszterin (41‑61%), az apolipoprotein‑B (34‑50%) és a triglicerid (14‑33%) koncentrációkat, miközben változó mértékben emeli a HDL‑koleszterinszintet és az apolipoprotein‑A1‑szintet. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.

A kombinációs készítmény ezért csökkenti az emelkedett összkoleszterin‑ (össz‑C), LDL‑C‑, apolipoprotein B‑ (Apo B), triglicerid‑ (TG), és nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (non‑HDL‑C), továbbá a koleszterin felszívódásának kettős gátlásán és szintézisén keresztül növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (HDL‑C).

Klinikai hatásosság

Primer hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 148, primer hypercholesterinaemiában és szívkoszorúér-betegségben (coronary heart disease [CHD]) szenvedő férfit és nőt randomizáltak 6 hétig tartó kezelésekre, melyek során vagy ezetimib (EZE) 10 mg + atorvasztatin (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) vagy placebo/atorvasztatin 10 mg (ATV; n = 76) kezelést kaptak. Az elsődleges hatásossági változó az alacsony sűrűségű lipoprotein‑koleszterin (LDL‑C) kiindulástól a vizsgálati végpontig mért átlagos, százalékos változása volt. A 6. héten a kiinduláshoz képest az EZE + ATV szignifikánsan nagyobb korrigált, átlagos változást mutatott az LDL‑C értékekben, összehasonlítva az ATV-monoterápiával (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001), ami további 14,1% LDL‑C csökkenésnek felelt meg (95%‑os CI -17,90, -10,19). Az EZE + ATV‑kezelésben részesülő betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el az új Egyesült Brit Társaságok (Joint British Societies [JBS 2]) által ajánlott < 2 mmol/l (62% vs. 12% csak atorvasztatinnal; p < 0,0001) LDL‑C‑szintet és a JBS 2 ajánlás szerinti kezelési minimumszintjét, a < 3 mmol/l‑t (93% vs. 79% csak atorvasztatinnal). Azok a betegek, akik EZE+ATV‑kezelést kaptak 12‑szer nagyobb valószínűséggel érték el az LDL‑C célértékeket (esélyhányados 12,1; 95%-os CI 5,8, 25,1; p < 0,0001) összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik ATV-monoterápiában részesültek.

Egy ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápiát, valamint atorvasztatin-monoterápiát értékelő meta‑analízisben 17, 5206 résztvevő bevonásával lefolytatott, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatot (11 publikáció) elemeztek. Minden vizsgálat randomizált, parallelcsoportos vizsgálat volt, 9 vizsgálat pedig kettős vak vizsgálat. A > 70 mg/dl LDL‑C szinttel rendelkező (a CHD magas kockázatának kitett) vagy hypercholesterinaemiában szenvedő betegeket bevonták a vizsgálatba. Tizenhét vizsgálatban értékelték az LDL-C, HDL-C és TC változásait, míg 15 vizsgálatból a TG változásokat jelentették. Négy komparátor dózist is bevontak: ezetimib (10 mg) és atorvasztatin (10 mg) (E10 + A10) kombinációs terápia versus atorvasztatin (20 mg) monoterápia (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Az atorvasztatin-monoterápiával összevetve az ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápia összesített hatásossága szignifikánsnak bizonyult az LDL‑C (MD = -15,38, 95%‑os CI: -16,17 és -14,60 között; I2 = 26,2%, n = 17 vizsgálat), TC (MD = -9,51, 95%‑os CI: -10,28 ‑ -8,74; I2 = 33,7%, n = 17 vizsgálat) és TG (MD = -6,42, 95%‑os CI: -7,78 ‑ -5,06; I2 = 0%, n = 15 vizsgálat) csökkentésében és a HDL-C (MD = 0,95, 95%‑os CI: 0,34 – 1,57; I2 = 0%, n = 17 vizsgálat) növelésében. A komparátor HDL‑C‑re gyakorolt hatásossága nagymértékben szignifikáns volt a különböző dózisok esetében. Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs terápia LDL‑C‑, TC‑ és TG‑csökkentő összesített hatásossága és az alcsoportoknál mért hatásosság szignifikánsan jobb volt, mint az atorvasztatin-monoterápia hatásossága. A kombinációs terápia HDL‑C növelésére gyakorolt összesített és az E10 + A10/A20 csoportban tapasztalt hatásossága szignifikáns mértékű volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Cholezta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kombinációs készítmény igazoltan bioekvivalens az egyidejűleg adott ezetimib és az atorvasztatin megfelelő dózisaival.

Felszívódás

Ezetimib

Per os bevételt követően az ezetimib gyorsan felszívódik, és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2 óra, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan minden injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg‑os tablettában adott ezetimib orális biohasznosulását.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin per os bevételt követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózissal arányosan növekszik. Per os beadást követően az atorvasztatin tabletta biohasznosulása 95‑99%‑a a belsőleges oldaténak. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance‑nek és/vagy a májban lezajló first‑pass metabolizmusnak tulajdonítható.

Eloszlás

Ezetimib

Az ezetimib 99,7%‑ban, az ezetimib‑glükuronid 88 ‑ 92%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%‑ban kötődik plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Ezetimib

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (II. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (I‑es fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület sorrendben 10–20%-át, illetve 80‑90%‑át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazma eliminációt és jelentős enterohepaticus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Atorvasztatin

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utak mellett ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG‑CoA‑reduktázt az atorvasztatinnal azonos mértékben gátolják az orto‑ és a parahidroxilált származékok. A HMG‑CoA‑reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%‑a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Ezetimib

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C‑pal jelölt ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%‑át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%‑a volt visszanyerhető a székletben, 11%‑a pedig a vizeletben, 10 napos mintagyűjtés alatt. 48 óra eltelte után a radioaktivitás szintje a plazmában a detektálási határ alá csökkent.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló transzporter polipeptid szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint az efflux transzporter P-glikoprotein (P-gp), és a mellrák‑rezisztencia‑fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance‑ét. Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából, embernél, kb. 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra, mivel a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Gyermekek és serdülők

Ezetimib

Az ezetimib farmakokinetikája hasonló a 6 éves, illetve idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportjára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

Atorvasztatin

Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1‑es stádiumú (n = 15) és Tanner 2‑es stádiumú (n = 24), heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (6–17 éves), ≥ 4 mmol/l kiindulási LDL‑koleszterinszintű gyermekekkel végzett vizsgálatban, a résztvevőket naponta egyszer 5 vagy 10 mg atorvasztatin rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatin tablettával kezelték. Az atorvasztatin‑populáció farmakokinetikai modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns.

Az atorvasztatin látszólagos orális clearance‑e a gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi‑atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL‑koleszterin‑, valamint a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.

Idősek

Ezetimib

Idős (≥ 65 év) betegeknél az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiataloknál (18‑45 év) mérhető szintnek. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt idős és fiatal betegek esetén.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőtteknél, ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyéneknél tapasztaltakkal.

Májkárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlagértéke mintegy 1,7‑szeresre növekedett az enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 5‑6) szenvedőknél, az egészséges egyénekkel összehasonlítva. Egy, 14 napos, ismételt dózisokat (napi 10 mg) alkalmazó, közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szeresére nőtt az egészséges egyéneknél mért értékekhez képest. Enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) szenvedő betegek esetében nem ismertek a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai, az ezetimib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Atorvasztatin

Krónikus alkoholos májbetegségben (Child-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (a Cmax kb. 16‑szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére nő).

Vesekárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlaga kb. 1,5‑szörösére növekedett a súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél (n = 8; átlagos kreatinin‑clearance < 30 ml/perc), az egészséges egyénekkel (n = 9) összehasonlítva.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt.

Atorvasztatin

A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját vagy lipidekre gyakorolt hatását.

Nem

Ezetimib

Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt férfiak és nők esetén.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak koncentrációi eltérőek a nőknél és a férfiaknál (a nők esetében körülbelül 20%‑kal magasabb a Cmax és megközelítőleg 10%‑kal alacsonyabb az AUC). Ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük, nem eredményeznek klinikailag szignifikáns eltérést a lipidekre gyakorolt hatás tekintetében a férfiaknál, illetve nőknél.

SLOC1B1 polimorfizmus

Atorvasztatin

Minden HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter közvetítésével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin‑expozíció kockázata, ami a rhabdomyolysis megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1‑et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4‑szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó lehetséges következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ezetimib

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kezelt kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterinkoncentrációja 2,5‑3,5‑szeresre nőtt. Ugyanakkor a kutyákkal végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban nem figyelték meg a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakoriságának növekedését. Ezen adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés kockázata nem zárható ki. Az ezetimibbel végzett, hosszú távú karcinogenitási tesztek negatívak voltak. Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkánynál és nyúlnál, és nem befolyásolta a pre‑, illetve postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán.

Atorvasztatin

Az atorvasztatin 4, in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák, a nőstényeknél pedig hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Rendelkezésre állnak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok befolyásolhatják az embriók vagy a magzatok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin‑expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és csökkent a postnatalis túlélés. Patkányoknál bizonyíték van a placentális transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe.

Ezetimib és együttadott sztatin

Az ezetimib és sztatinok (többek között atorvasztatin) együttadásának hatásait értékelő vizsgálatok során megfigyelt toxikus hatások lényegében jellemzően a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint amit a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztaltak. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás interakcióknak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciókat a klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC‑szint az atorvasztatinra és 500‑2000‑szer nagyobb AUC‑szint az aktív metabolitokra nézve) dózisnak kitett patkányoknál jelentkezett. Az ezetimib sztatinnal együtt adva több in vivo és in vitro próbában sem mutatott genotoxikus potenciált. Ezetimib és sztatinok együttadása patkányoknál nem volt teratogén. Vemhes nyulaknál kis számban csontvázdeformitásokat (fúzionált thoracalis és caudalis csigolyák és caudalis csigolyák csökkent száma) figyeltek meg. Ezetimib és lovasztatin egyidejű alkalmazása embryolethalis hatásokkal járt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz 101 (E460);

mannit (E421);

kalcium‑karbonát (E170);

kroszkarmellóz-nátrium (E468);

hidroxipropilcellulóz (E463);

poliszorbát 80 (E433);

sárga vas-oxid (E172);

magnézium-sztearát;

povidon K29/32 (E1201);

nátrium-laurilszulfát (E487).

Tablettabevonat

Cholezta 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmtabletta

laktóz-monohidrát;

hipromellóz 2910 (E464);

titán-dioxid (E171);

makrogol 4000 (E1521).

Cholezta 10 mg/80 mg filmtabletta

hipromellóz 2910 (E464);

titán-dioxid (E171);

talkum (E553b);

makrogol 400 (E1521);

sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a készítmény nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás kiszerelésben és 30 ×1 db tabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Cholezta 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23972/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Cholezta 10 mg/20 mg filmtabletta

OGYI-T-23972/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Cholezta 10 mg/40 mg filmtabletta

OGYI-T-23972/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Cholezta 10 mg/80 mg filmtabletta

OGYI-T-23972/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. március 14.