1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Ciclosporin IDL 25 mg lágy kapszula
Ciclosporin IDL 50 mg lágy kapszula
Ciclosporin IDL 100 mg lágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A kapszulák 25, 50 vagy 100 mg ciklosporint tartalmaznak.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. ontban.
1 Ciclosporin IDL 25 mg lágy kapszula 149,85 mg makrogolglicerol-ricinoleátot és 6,7 mg szorbitolt tartalmaz.
1 kapszula Ciclosporin IDL 50 mg lágy kapszula 299,7 mg makrogolglicerol-ricinoleátot és 14,1 mg szorbitolt tartalmaz.
1 Ciclosporin IDL 100 mg lágy kapszula 599,4 mg makrogolglicerol-ricinoleátot és 21,6 mg szorbitolt tartalmaz.
2. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszulák.
A 25 mg lágy kapszulák: ovális, vörösbarna színű lágy kapszulák, fehér CSH25 felirattal.
Az 50 mg lágy kapszulák: hosszúkás alakú, szürke színű lágy kapszulák, fehér CSH50 felirattal.
Az 100 mg lágy kapszulák: hosszúkás alakú, fehér színű lágy kapszulák, fekete CSH100 felirattal.
3. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Transzplantációs javallatok
Szervátültetés
Szilárd átültetett szervek kilökődésének a megelőzésére. A Ciclosporin IDL kapszulák monoterápiában vagy alacsony adagú kortikoszteroidokkal vagy egyéb immunszuppresszánsokkal kombinálva használhatók allogén vese-, máj-, szív-, szív-tüdő-, tüdő-, hasnyálmirigy-, illetve vese-hasnyálmirigy-transzplantációk esetében. Olyan betegek esetében, akiket előzőleg a veseátültetés kilökődés megelőzésére egyéb immunszuppresszánsokkal kezeltek.
Csontvelőátültetés
Csontvelőátültetést követő graft kilökődés megelőzésére.
Graft-versus-host betegség (GVHD) megelőzésére és kezelésére.
Nem transzplantációs javallatok
Psoriasis
A kezelés szokásos terápiával nem kezelhető vagy arra nem reagáló súlyos psoriasis-szal rendelkező betegek esetén javallt.
Atopiás dermatitis
Súlyos, kezelésre-ellenálló atopiás dermatitis esetében felnőtteknél.
Nefrózis szindróma
Szteroid-rezisztens nefrózis szindróma kezelésére, amely minimal change glomerulonefritisz, fokális szegmentális glomeruloszklerózis esetében lép fel felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt.
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák remisszió indukciójára vagy fenntartására használhatóak.
Rheumatoid arthritis
Súlyos, aktív rheumatoid arthritis esetében felnőtteknél, akiknél a szokásos prosztaglandin-szintetáz gátlók javasolt adagja nem bizonyult elég hatásosnak, és akiknél a lassú hatású antireumatikus anyagok, mint a metotrexát és az arany, amelyek nem bizonyultak elég hatékonynak, ellenjavallottak vagy nem toleráltak.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az alábbiakban megadott adagolási javaslatokat csupán irányadónak kell tekinteni.
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák napi adagját mindig két részre elosztva kell bevenni.
Transzplantációs javallatok
A vér ciklosporin szintjének rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen, különösen egyik ciklosporin adagolási módból egy másikba való váltáskor.. A kapott eredmények csak irányadóul szolgálnak a kívánt koncentráció eléréséhez szükséges adagok megállapításában (lásd a „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” részt).
Szervátültetés
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák kezdő dózisa 10-15 mg/ttkg kétszeri adagban 12 órával a szervátültetés előtt.
Általános szabály, hogy a kezelést további 10-15 mg/ttkg napi adaggal kell folytatni két részre osztva, a szervátültetést követő 1-2 hétben. Az adagot fokozatosan csökkenteni kell, amíg a megfelelő fenntartó adag eléréséig, amely általában 2-6 mg/ttkg/nap.
Amennyiben a ciklosporint egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt (pl. kortikoszteroiddal, ill. hármas vagy négyes kombinációban) adják, kisebb kezdő adagok (pl. 3-6 mg/ttkg per os két részre elosztva) adhatók.
Csontvelőátültetés
A kezdőadagot a transzplantációt megelőző napon kell adni. Legtöbb esetben kezdőadagként a ciklosporin-koncentrátum intravénás infúzióban történő adását kell előnyben részesíteni. Ha a kezelés per os alkalmazással kezdődött, a Ciclosporin IDL lágy kapszulák javasolt adagja napi 12,5-15 mg/kg, két részre osztva.
A fenntartó kezelést Ciclosporin IDL lágy kapszulával napi 12,5 mg/ttkg adagban, két részre osztva legalább 3, de lehetőleg 6 hónapon át folytatni, ezután a dózist fokozatosan kell csökkenteni a teljes megvonásig. Egyes esetekben a ciklosporin megvonása nem lehetséges csak egy évvel a csontvelőátültetés után. Gastrointestinalis problémák esetén, mivel a gyógyszer felszívódás csökkenhet, nagyobb ciklosporin adagokra lehet szükség.
Néhány betegben graft-versus-host betegség (GVHD) jelentkezik, ha a Ciclosporin IDL lágy kapszulák szedését megszakítják. Ez az állapot általában javul, ha a kezelést újrakezdik Ciclosporin IDL lágy kapszulákkal. A javallt adagolás a csontvelőátültetésnél javasoltakkal megegyező.
Ha a ciklosporin adagolás megszüntetése után GVHD alakul ki, annak a kezelés visszaállításával javulnia kell. Az enyhe, krónikus GVHD kisadagú ciklosporinnal kezelhető.
Nem transzplantációs javallatok
Psoriasis
A betegség változatos formái miatt az adagolást egyénre kell szabni. Remisszió indukciójára a ciklosporin ajánlott kezdőadagja 2,5 mg/ttkg/nap per os, két részre osztva. Amennyiben egy hónapos kezelés után nincs eredmény, a napi adag fokozatosan emelhető, de nem haladhatja meg az 5 mg/ttkg-ot. A kezelést abba kell hagyni, ha a 6 hetes 5 mg/ttkg/nap dózis alkalmazása mellett nincs megfelelő eredmény, vagy a hatékony kezelési adag nem felel meg az alábbiakban bemutatott biztonsági irányelveknek (lásd a “Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” részt).
Fenntartó kezelésként az egyénileg megállapított minimális hatékony adagot kell adni, ez nem haladhatja meg az 5 mg/ttkg napi adagot, per os szedve és két részre osztva.
Ha a kezelésre megfelelő válasz mutatkozik, a Ciclosporin IDL lágy kapszulák szedését fokozatosan el lehet hagyni 0,5-1 mg/ttkg-os csökkentéssel. Ha a klinikai javulás folytatódik, a Ciclosporin IDL lágy kapszulával történő kezelést abba kell hagyni.
Rosszabbodás esetén a Ciclosporin IDL lágy kapszulák szedését az előzőleg alkalmazott hatásos adagolásban kell szedni. Egyes betegek esetében folyamatos fenntartó kezelésre van szükség.
Fenntartó kezelésként az egyénileg megállapított minimális hatékony adagot kell adni, ez nem haladhatja meg az 5 mg/ttkg napi adagot, per os szedve és két részre osztva.
Atopiás dermatitis
A betegség változatos klinikai formái miatt a kezelést egyénileg kell megállapítani.
Az ajánlott per os adag 2,5-5 mg/ttkg/nap között változhat, két részre osztva. Ha 2,5 mg/ttkg napi kezdő adag 2 hét alatt nem hoz kielégítő eredményt, az adag gyorsan emelhető maximum 5 mg/ttkg napi adagig. Nagyon súlyos esetekben az 5 mg/ttkg per os napi kezdő adag két részre osztva gyorsabb és biztosabb eredményt ad.
A megfelelő válasz elérése után az adagot fokozatosan csökkenteni kell, s ha lehet a Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelést teljesen abba kell hagyni. Bármilyen esetleges rosszabbodás esetén újabb ciklosporin kúra adható.
Habár a 8 hetes kezelés elegendő lehet a tünetmentességhez, a legfeljebb egy éven át adott kezelés hatékonynak látszik és jól tolerálható, feltéve, hogy az előírt biztonsági monitorozást betartják.
Nefrózis szindróma
Remisszió indukciójára az ajánlott napi per os adag 5 mg/ttkg felnőtteknek, ill. 6 mg/ttkg gyermekeknek két részre elosztva, ha a vesefunkciók jók (kivéve a proteinuriát). Károsodott vesefunkciót mutató betegeknél a kezdeti adag nem haladhatja meg a napi 2,5 mg/ttkg per os adagot.
Fokális szegmentális glomeruloszklerózisban a ciklosporin és alacsony dózisú kortikoszteroidok kombinációja jótékony hatású lehet.
Ha 3 hónapos kezelés után hatás nem mutatkozik minimal change glomerulonefritiszben és a fokális-szegmentális glomerulo-szklerózisban, a Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelést fel kell függeszteni.
Fenntartó kezelésként a maximális ajánlott napi adag felnőtteknél 5 mg/ttkg per os vagy 6 mg/ttkg per os gyermekeknél. Az adagokat az eredményességnek (proteinuria) és a biztonságosságnak (elsősorban szérum kreatinin) megfelelően egyénileg és lassan kell csökkenteni a legkisebb hatékony adagig.
Fenntartó kezeléskor az adagokat lassan kell csökkenteni a legkisebb, de még hatékony adagig
Rheumatoid arthritis
A kezelés első 6 hetében az ajánlott adag 2,5 mg/ttkg/nap per os, két részre
osztva.
Ha ezidő alatt nem jelentkezik kellő hatás , a napi adag fokozatosan emelhető, ahogyan a tolerálhatóság megengedi.
Fenntartó kezelésként az egyénileg megállapított, lehető legkisebb hatékony adagot kell adni. Általában a fenntartó kezelést napi 3-4 mg/ttkg adagban kell megállapítani.
A maximálisan alkalmazható adag napi 5 mg/ttkg, azonban a napi 4 mg/ttkg-ot meghaladó adagokkal a tapasztalatok korlátozottak. A Ciclosporin IDL lágy kapszulákat kisadagú kortikoszteroidokkal és/vagy nem szteroid gyulladásgátlókkal lehet kombinálni (lásd „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” részt). Ha a maximálisan megengedett vagy tolerált adagolásban folytatott kezelést követő három hónap után nem tapasztalható megfelelő javulás, a kezelést le kell állítani.
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák teljes napi adagját mindig naponta két részre elosztva kell bevenni.
A P450 rendszerrel való lehetséges interferenciának köszönhetően a kapszulákat nem szabad grapefruitlével bevenni.
A kapszulákat egészben kell lenyelni.
Gyermekek
Gyermekek ciklosporinnal való kezelésével kapcsolatban csak kevés tapasztalat áll rendelkezésre.
Idősek
Jelenleg kevés tapasztalat áll a rendelkezésre a ciklosporin idős embereknél történő alkalmazása terén is; azonban az ajánlott dózisban történő alkalmazása esetén nem számoltak be problémákról.
Áttérés egyéb, per os alkalmazott ciklosporin készítményekről a Ciclosporin IDL készítményre:
Egyéb per os szedhető ciklosporin készítményekről Ciclosporin IDL készítményre való áttérés esetében ezt megelőzően (azaz még az egyéb per os szedhető ciklosporin készítmények szedése során) vizsgálni kell a vér ciklosporin szintjét, a szérum kreatinin szintjét valamint a vérnyomást (. A beteg kezelését azonos Ciclosporin IDL napi adagra kell változtatni, mint amilyen adagban az előző ciklosporin készítményt kapta (mg/mg áttérésben). Ajánlott az általános ciklosporin szint, szérum kreatinin szint és vérnyomás 4-7 nap után való ellenőrzése. Adott esetben, ha szükséges, a Ciclosporin IDL adagját megfelelőképpen módosítani kell. Az átállást követő két hónapban további ellenőrzések szükségesek (pl. a 2., 4. és 8. héten) és ennek megfelelően kell az adagolást szabályozni.
4.3 Ellenjavallatok
Általános:
A készítmény aktív hatóanyagával (ciklosporin) vagy az összetevők bármelyikével szembeni túlérzékenység.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható, lásd a 4.4 „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” részt.
A takrolimusz együttadása különösképpen ellenjavallott.
Úgyszintén psoriasisban, rheumatoid arthritisben és atopiás dermatitiszben:
(Először olvassa el az általános ellenjavallatokat).
Vesefunkció zavarok, bizonyított magas vérnyomás és bizonyított fertőzések vagy malignitás esetében.
Ciclosporin IDL kapszula kezelés alatt nem használhatók olyan fitoterápiás anyagok, amelyek orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmaznak, mivel alacsony plazmakoncentrációt idézhetnek elő
és csökkenthetik a Ciclosporin IDL lágy kapszulák hatékonyságát (lásd a 4.5 „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók” részt).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Ciclosporin IDL lágy kapszulát csak immunszuppresszív kezelésben járatos orvos írhatja fel, aki el tudja végezni a megfelelő kezelés utáni felügyeletet, amely magában foglalja a rendszeres fizikális vizsgálatot, a vérnyomásmérést és a vonatkozó laboratóriumi eredmények kiértékelését. A transzplantáción átesett betegeknek a Ciclosporin IDL lágy kapszulákat csak olyan intézményben szabad adni, ahol a megfelelő orvosi és laboratóriumi háttér rendelkezésre áll. A kezelés folytatásáért felelős orvos rendelkezésére kell bocsátani a beteg minden dokumentációját a kezelés utáni felügyelet céljából. Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin növeli a limfoproliferatív rendellenességek és más, elsősorban a bőr, malignus daganatainak kockázatát. Úgy tűnik, hogy a kockázat növekedése inkább az immunszuppresszió mértékétől és időtartamától függ, mint specifikus gyógyszer alkalmazásától. Ezért a kombinált immunszuppresszív kezelés kellő óvatossággal alkalmazandó, mivel limfoproliferatív és szolid daganatok kialakulásához vezethet, gyakran fatális kimenetellel.
Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan, a ciklosporin is fokozza a betegek fogékonyságát a gyakran opportunista patogén kórokozók által okozott baktériumos, gombás, parazitás és vírusos fertőzésekre. Mivel fatális következményei lehetnek, elsősorban a hosszas, kombinált immunszuppresszív kezelésben részesülők esetén megfelelő megelőző és terápiás stratégiára van szükség.
A ciklosporin károsíthatja a vesefunkciót. A szérum kreatinin és karbamid szoros ellenőrzése szükséges ami dózis módosítást tehet szükségessé. A ciklosporin kezelés első heteiben megnőhet a szérum kreatinin és a karbamid szintje, ám ez általában dózisfüggő és reverzibilis, és az adag csökkentésére általában rendeződik. Hosszú idejű kezelés során a vese strukturális átalakulása (pl. interstitialis fibrosis) alakulhat ki néhány betegben; amelyet vesetranszplantáltakban el kell különíteni a krónikus rejekciótól.
A ciklosporin károsíthatja a májfunkciót is, ezért a szérum bilirubin és a májenzimek ellenőrzése alapján dózis módosítás válhat szükségessé. Ezért a vese- és májfunkció paramétereinek szoros és ismételt ellenőrzése elengedhetetlen. A kóros értékek a dózis csökkentését tehetik szükségessé. A ciklosporin kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen kell ellenőrizni, és ha magas vérnyomás alakul ki, azt megfelelően kell kezelni.
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák szedése megnöveli a hiperkalémia kialakulásának kockázatát, főként csökkent veseműködésű betegekben. Óvatosság ajánlott a ciklosporin és a kálium-visszatartó diuretikumok, angiotenzin konvertálóenzim-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták, valamint káliumot tartalmazó gyógyszerek együttadása, valamint káliumban gazdag étrend esetén. Ilyen esetekben a káliumszint ellenőrzése javasolt.
A ciklosporin fokozza a magnézium ürülését. Ez tünetekkel járó hipomagnezémiához vezethet, főként a transzplantáció körüli időszakban. Ebben az időszakban ezért a szérum magnéziumszintjének ellenőrzése javasolt, különösen neurológiai tünetek/jelek esetén. Ha szükségesnek látszik, magnéziumpótlás végzendő.
Hiperurikémiában szenvedő betegek kezelésekor óvatosság ajánlott.
Ciklosporin IDL lágy kapszulákkal való kezelés idején a védőoltások hatékonysága csökkenhet, ezért élő, gyengített kórokozót tartalmazó oltóanyagok alkalmazását kerülni kell.
Nem kardiális eredetű tüdő ödéma előfordulhat, amit valószínűleg a kapilláris szivárgás szindróma okoz.
A ciklosporin növelheti a jóindulatú intrakraniális nyomásfokozódás veszélyét.
Abban az esetben, ha jóindulatú intrakraniális nyomásfokozódás tapasztalható, a ciklosporin adagolását abba kell hagyni a maradandó látásvesztés veszélye miatt.
Feljegyezték, hogy ritka esetben a plazmalipidek szintjének enyhe és reverzibilis emelkedése volt tapasztalható. Ezért ajánlott a plazmalipidek szintjének mérése a kezelés megkezdése előtt, valamint egy hónappal később. Ha a plazmalipidek szintje magas, megfontolandó az adag csökkentése, vagy a ételek zsírtartalmának korlátozása.
A ciklosporinszint mérésére számos módszer létezik. A szakirodalom által említett értékeket és a beteg értékeit (nagy valószínűséggel korszerűbb módszerrel meghatározva) csak abban az esetben szabad összehasonlítani, ha a módszerekre vonatkozóan nagyon pontos adatok állnak a rendelkezésre. Vannak specifikus módszerek, melyekkel a változatlan ciklosporint (HPLC, monoklonális specifikus RIA), és vannak nem specifikusak, melyekkel a különféle metabolitokat mérik. A különböző meghatározási módszerek eredményei nem cserélhetőek fel egymással.
A módszert a megfelelő útbaigazítás alapján kell elvégezni.
Plazma használatakor, a szintek a teljes vérből való szeparálás alatti hőmérséklettől függenek. A plazma szintek a teljes vérszint egyötöde vagy a fele között is változhatnak.
Tudomásul kell venni azt a tényt, hogy a vér, szérum vagy plazma ciklosporin szintje csak egyike azoknak a tényezőknek, amelyek lehetővé teszik a beteg klinikai állapotának a felmérését. A vér ciklosporin szintje csupán csak tájékoztatást nyújthat a kezeléshez az egyéb klinikai, valamint laboratóriumi paraméterekkel együtt.
Abban az esetben, ha veseátültetett betegeknél magas a vér ciklosporin szintje és ezzel együtt folyamatosan súlyosbodó vesefunkció értékek észlelhetőek, valamint ha az utóbbi nem válaszol megfelelő adagcsökkentésre, szélesebb körű diagnosztikai teszteket kell elvégezni, pl. a vesebiopsziát.
Ez különösen fontos lehet vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló, szívátültetett betegeknél.
Csontvelőátültetett betegek esetében állandó felügyelet szükséges a Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelés alatt a graft-versus-host betegség megelőzése érdekében. Ha a betegség súlyos jelei mutatkoznak, egyéb immunszuppresszáns szerek adagolását kell időben megfontolni.
Szervátültetések utáni kilökődési reakciókban pl. bólusnyi adag kortikoszteroidot kell használni.
További óvintézkedések nem transzplantációs javallatokban:
Csökkent vesefunkcióval rendelkező betegek (kivéve a nefrotikus szindrómát elfogadható veseelégtelenséggel); magas vérnyomás vagy kezelhetetlen fertőzések esetében, és azon a betegek, akiknél bármilyen malignitás mutatható ki, nem szedhetnek ciklosporint.
További óvintézkedések psoriasis esetében:
(Először olvassa el az általános részt a 4.4 pontban).
A jelentett és a lehetséges mellékhatások súlyosságára való tekintettel, a Ciclosporin IDL lágy kapszulák hosszú távú alkalmazása psoriasisban szenvedő betegek esetében kerülendő.
Mivel a Ciclosporin IDL lágy kapszulák károsíthatják a vesefunkciókat, a kezelés megkezdése előtt legalább két alkalommal megbízható bazális szérumkreatinin-szint mérésre van szükség.
A kezelés első 3 hónapjában kéthetente kell a szérumkreatinin szintet ellenőrizni. Ha a kreatininszint stabil marad, ezután havonta kell ellenőrizni. Az adagot 25-50%-kal kell csökkenteni, ha a szérumkreatinin szintje emelkedik és több mint egy alkalommal >30%-kal magasabb a kiindulási értéknél, valamint ezt az értéket még több meghatározás alatt is megtartja, még akkor is ha az értékek a normál tartományon belül vannak, . Ha a dóziscsökkentés egy hónapon belül nem éri el a kívánt hatást, a Ciclosporin IDL kapszula kezelést abba kell hagyni.
A Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelést akkor is abba kell hagyni, ha vele egyidejűleg hipertenzió alakul ki, mely a megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelésre sem rendeződik.
Idős betegeket csak nagyon súlyos psoriasis esetén szabad Ciclosporin IDL lágy kapszulával kezelni, és a vesefunkciók különös gonddal ellenőrizendők.
Ciklosporinnal és a szokásos immunszuppresszív szerekkel kezelt psoriasisos betegekben malignus betegségek kialakulásáról számoltak be (elsősorban a bőrön).
A bőr rendszeres ellenőrzése, valamint a gyanús léziók szövettani vizsgálata feltétlenül ajánlott. A nem psoriasisra, hanem malignus, vagy premalignus betegségre jellemző, gyanús bőrelváltozásokból a Ciclosporin IDL lágy kapszulákkal való kezelés elkezdése előtt szövettani mintát kell venni és szövettani vizsgálatot végezni.
Néhány, ciklosporinnal kezelt psoriasisos betegnél limfoproliferatív betegség alakult ki. Ezek jól reagáltak a kezelés azonnali megszakítására.
Az immunszuppresszorok alkalmazásával körültekintően kell bánni azoknál a betegeknél, akik a közelmúltban hosszú ideig PUVA vagy UVB terápiát kaptak, mivel ezek még jobban megnövelhetik a malignus bőrelváltozások gyakoriságát. Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelés mellett a betegek nem kaphatnak PUVA UVB kezelést. A Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelést követően egy 2-3 napos szünet szükséges a PUVA vagy UVB kezelés előtt.
A psoriasis kezelése alatt nincs szoros összefüggés a ciklosporin szint és a kezelés eredményessége között. Ezért a Ciclosporin IDL lágy kapszulák adagolását a klinikai és a laboratóriumi paraméterek alapján kell végezni a hatékonyság és a biztonság érdekében.
Megmagyarázhatatlan hatástalanság esetében a ciklosporin szint meghatározása javasolt a kezelés hatástalanságának jelzésére, csakúgy, mint a váratlan mellékhatások esetében.
További óvintézkedések atopiás dermatitis esetében
(Először olvassa el az általános részt a 4.4 pontban).
Mivel a Ciclosporin IDL lágy kapszulák károsíthatják a vesefunkciókat, a kezelés megkezdése előtt legalább két alkalommal megbízható bazális szérumkreatinin-szint mérésre van szükség.
A kezelés első 3 hónapjában kéthetente kell a szérumkreatinin szintet ellenőrizni. Ha a kreatininszint stabil marad, havonta kell ellenőrizni. Ha a szérumkreatinin-szint emelkedik és >30%-kal magasabb a kiindulási értéknél, és ez az érték több meghatározás alatt is fennmarad, az adag 25-50%-kal csökkentendő, akkor is, ha az értékek még a normál tartományon belül vannak. Ha dóziscsökkentés nem éri el a kívánt hatást egy hónapon belül, a Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelést abba kell hagyni.
A Ciclosporin IDL kapszula kezelést akkor is abba kell hagyni, ha vele egyidejűleg hipertenzió alakul ki, mely a megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelésre sem rendeződik.
Idős betegeket csak súlyos atopiás psoriasis esetén szabad Ciclosporin IDL lágy kapszulával kezelni, és vesefunkcióik különös gonddal ellenőrizendők.
Az atopiás dermatitis fellobbanásai idején gyakori, hogy benignus limfadenopátia jelentkezik, amely mindig spontán módon, vagy a betegség tüneteinek javulásával elmúlik.
A ciklosporin kezelés alatt jelentkező limfadenopátiát rendszeresen kell ellenőrizni. A tünetek javulása ellenére megmaradó limfadenopátiát biopsziával meg kell vizsgálni, a limfóma lehetőségének kizárására.
Az aktív herpes simplex infekciókat meg kell gyógyítani a Ciclosporin IDL lágy kapszulákkal való kezelés megkezdése előtt. Ha a Ciclosporin IDL lágy kapszulákkal való kezelés alatt jelentkezik a fertőzés, a kezelést nem kell feltétlenül megszakítani, kivéve, ha a fertőzés súlyos.
A bőr Staphylococcus aureus fertőzései nem képezik a Ciklosporin kezelés abszolút ellenjavallatát, de ezeket megfelelő antibakteriális készítményekkel kezelni kell. Az orális eritromicin kerülendő, mivel fokozhatja a vér ciklosporin koncentrációját (lásd 4.5 „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók” részt), de ha más lehetőség nincs, szedése közben a ciklosporin vérszintet, vesefunkciókat és a ciklosporin mellékhatásokat gondosan monitorozni kell.
Ciclosporin IDL kapszulákkal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni, hogy kerüljék a fényvédő nélküli túlzott napozást.
A bőr carcinoma lehetőségének veszélye miatt a Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelésben részesülő betegek nem kaphatnak egyidejű UVB vagy PUVA kezelést. A Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelést követően 2-3 nap szünetet kell tartani, mielőtt a PUVA vagy UVB fototerápiát elkezdenék.
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák szedése előtt bármilyen az alapbetegségre nem jellemző olyan bőrelváltozás esetén, ahol malignus esetleg pre-malignus elváltozások gyanúja merül fel, szövettani vizsgálatot kell végezni. Premalignus vagy malignus bőrelváltozásban szenvedő betegeket csak abban az esetben szabad Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelésben részesíteni, ha előzőleg az elváltozás megfelelő kezelése megtörtént, és csak akkor, ha nincs más hatékony terápiás lehetőség.
További óvintézkedések nefrózis szindrómában
(Először olvassa el az általános részt a 4.4 pontban).
Mivel a ciklosporin károsíthatja a vesefunkciókat, ezért a vesefunkciók gyakori ellenőrzésére van szükség, és ha a szérumkreatinin a kiindulási értéket több mint egy alkalommal >30%-kal meghaladja, a ciklosporin dózisát 25-50%-kal kell csökkenteni. Ha dóziscsökkentés ellenére egy hónapon belül nem észlelhető a várt eredmény, a Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelést abba kell hagyni. Rendellenes vesefunkcióval rendelkező betegek magasabb veszélyeknek vannak kitéve. Ebben az esetben a kezdő ciklosporin adag 2,5 mg/ttkg/nap per os, és nagyon gondos ellenőrzésre van szükség.
Néhány betegben nehézségekbe ütközhet a ciklosporin okozta vesekárosodás kimutatása, mivel a vesefunkció változásait maga a vesebetegség is okozhatja.
Ez magyarázza, hogy ritkán ciklosporin okozta strukturális veseelváltozásokat találtak kreatininszint emelkedés nélkül. Ezért, az olyan nefrózis szindróma esetében, amelyben a Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelés több mint egy évig tart, a betegek vesebiopsziáját fontolóra kell venni. Ha vasculo-interstitialis léziókat találtak, akkor a Ciclosporin IDL lágy kapszulák további alkalmazása csak akkor ajánlott, ha a klinikai előnyök számottevőek, és ezek más kezeléssel nem érhetőek el.
Immunszuppresszív (így a ciklosporin is) kezelésben részesülő nefrózis szindrómás betegekben a malignus daganatok (beleértve a Hodgkin lymphomát) előfordulásáról néhány alkalommal beszámoltak.
További óvintézkedések rheumatoid arthritis esetén
(Először olvassa el az általános részt a 4.4 pontban).
Mivel a ciklosporin károsíthatja a vesefunkciókat, a kezelés megkezdése előtt legalább két alkalommal megbízható bazális szérumkreatinin-szint mérésre van szükség, és a szérumkreatinin szintjét a kezelés első három hónapjában kéthetente kell monitorozni. Mivel a Ciclosporin IDL kapszulák károsíthatják a vesefunkciókat, a kezelés megkezdése előtt legalább két alkalommal megbízható bazális szérumkreatinin-szint mérésre van szükség.
Ha a szérumkreatinin-szint elfogadható értéken van és stabil marad, a vizsgálatokat ritkábban lehet végezni, de legalább egyszer minden 4-8 hétben, a betegség stabilitásától, a kísérő kezelésektől és betegségektől függően. Gyakoribb ellenőrzésre van szükség, ha a Ciclosporin IDL lágy kapszula dózisát emelik, vagy nem szteroid gyulladásgátló adását kezdik el a ciklosporin kezeléssel egyidejűleg, vagy annak adagját emelik.
Ha az ismételt mérések során a szérumkreatinin-szint >30%-kal magasabb lett a kiindulási értéknél, a Ciclosporin IDL lágy kapszula adagot 25-50 %-kal csökkenteni kell. Ha a kreatininszint több mint 50%-kal nő, a Ciclosporin IDL lágy kapszulák adagját legalább felére kell csökkenteni. Ezt akkor is be kell tartani, ha az értékek még a normál tartományon belül maradnak. Ha dóziscsökkentés ellenére a kreatininszint egy hónapon belül nem csökken, a ciklosporin kezelést abba kell hagyni.
A ciklosporin kezelést abban az esetben is szükséges abbahagyni, ha vele egyidejűleg hipertenzió alakul ki, mely a megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelésre sem rendeződik.
Mint minden egyéb immunszuppresszív kezelés esetén, figyelembe kell venni a limfoproliferatív betegség fokozott kockázatának lehetőségét. Különös óvatosságra van szükség, ha a Ciklosporin IDL lágy kapszulát metotrexáttal együtt szedi a beteg.
A ritka örökletes betegségben, a fruktóz intoleranciában, szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Táplálék kölcsönhatások
Beszámoltak arról, hogy grapefruitlé egyidejű fogyasztása növeli a ciklosporin biohasznosulását.
Gyógyszerkölcsönhatások
A ciklosporinnal interakcióba lépő számos készítmény közül az alábbiak kellően alátámasztottak, illetve klinikai jelentőségűek.
A teljes vér vagy plazma ciklosporin szintjét számos anyag növeli vagy csökkenti, többnyire a ciklosporin metabolizmusában résztvevő enzimek, különösen a citokróm P450 indukcióján vagy gátlásán keresztül.
A ciklosporin szintet csökkentő gyógyszerek
Barbiturátok, karbamazepin, fenitoin; rifampicin; oktreotid; orlisztat; Hypericum perforatum (orbáncfű); tiklopidin; nafcillin, szulfamidin (intravénás infúzió), probukol, troglitazon, terbinafin.
A ciklosporin szintet növelő gyógyszerek
Makrolid antibiotikumok (főleg az eritromicin és klaritromicin); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol diltiazem, nikardipin, verapamil; metoklopramid; orális fogamzásgátlók; danazol; metilprednizolon (nagy adagban); allopurinol; amiodaron; epesav és származékai.
Egyéb lényeges gyógysezrkölcsönrhatások
A ciklosporin óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek nefrotoxikus szinergizmust mutatnak: aminoglikozidok (beleértve a gentamicint, tobramicint), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomicin, trimetoprim (+szulfametoxazol), nem-szteroid gyulladásgátlók (mint diklofenak, naproxen, szulindak) és mefalan.
A ciklosporinnal együtt adott nifedipin mellett gyakoribb lehet a gingiva hiperplázia, mint ami a csak ciklosporin kezelés során figyelhető meg.
Ciklosporin és diklofenak egyidejű alkalmazásakor azt tapasztalták, hogy a diklofenak biohasznosulása szignifikáns mértékben nőtt, ami következményesen a vesefunkciók reverzibilis csökkenését eredményezheti. A diklofenak biohasznosulásának fokozódását leginkább a kifejezett first pass effektus csökkentése okozhatja. Amennyiben a ciklosporint alacsony first pass effektusú nem szteroid gyulladásgátlókkal (pl. acetilszalicilsavval) adják együttesen, a biohasznosulás növekedése nem várható.
A ciklosporin csökkentheti a digoxin, kolhicin, lovasztatin, pravasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin és a prednizolon kiválasztását, és ennek következtében digoxin toxicitást okozhat, vagy pedig izomfájdalom illetve -gyengeség formájában fellépő izom toxicitást,, izomgyulladást és alkalmilag rhabdomyolysist, amely a kolhicin, lovasztatin, pravasztatin, szimvasztatin és atorvasztatin hatásainak tudható be.
Ajánlások
Amennyiben a ciklosporinnal ismerten interakcióba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az alábbi útmutatások irányadók:
Olyan készítmény egyidejű adása esetén, amely a nefrotoxikus szinergizmust fokozhatja, a vesefunkció (elsősorban a szérum kreatinin) szorosan ellenőrizendő. A vesefunkció jelentős gyengülése esetén az együttadott gyógyszer adagját csökkenteni kell, ill. egyéb gyógyszerrel kell helyettesíteni.
A ciklosporin biohasznosulását ismerten csökkentő vagy növelő gyógyszerek:
Transzplantált betegekben a ciklosporin vérszint gyakori ellenőrzése és szükség szerinti ciklosporin dózis módosítás szükséges, különösen az illető gyógyszer együttes szedésének elkezdésekor, illetve felfüggesztésekor. Nem-transzplantált betegekben a ciklosporin szint ellenőrzése kérdéses, mivel ezen betegekben a vérszint és a klinikai hatások közötti kapcsolat kevéssé ismert. Ha egyidejűleg ciklosporin szintet ismerten növelő gyógyszert adunk, a vesefunkciók és a ciklosporin okozta mellékhatások gyakori ellenőrzése hasznosabb, mint a vér szintjének a mérése.
A gyógyszer orbáncfűvel (Hypericum perforatum) való együttadása a plazma vagy a vér ciklosporin szintjének a süllyedéséhez vezethet, amely az orbáncfű (máj) enzimindukciójának tudható be. Ciclosporin IDL lágy kapszula kezelés alatt orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó fitotérápiás készítmények használata tilos. Az induktív hatás az orbáncfű alkalmazását követően legalább két hétig megmaradhat. Azoknál a betegeknél, akik már használják az orbáncfüvet, meg kell határozni a vér ciklosporin szintjét és az orbáncfű alkalmazását fel kell függeszteni. A ciklosporin koncentráció az orbáncfű alkalmazásának megszakítása után tovább nőhet. Ezért a ciklosporin adagolást célszerű módosítani.
Amennyiben ciklosporin mellékhatásaként gingiva hiperplázia alakul ki, ezeknél a betegeknél a nifedipin adása kerülendő.
Ismerten erős first pass metabolizmusú nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. diklofenak) adagját - a ciklosporint nem kapó betegekéhez képest - csökkenteni kell.
Ha a ciklosporinnal együtt digoxint, kolhicint, lovasztatint, pravasztatint, szimvasztatint vagy atorvasztatint adunk, a toxikus mellékhatások korai észlelése érdekében szoros klinikai megfigyelést kell végezni, és dózisukat ennek megfelelően kell csökkenteni vagy a velük való kezelést fel kell függeszteni.
4.6 Terhesség és szoptatás
Terhesség
Patkányokon és nyulakon végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd az 5.3 pontban). A terhes nők ciklosporin kezelésére vonatkozó tapasztalatok korlátozottak. A terhes transzplantált alanyoknál a ciklosporin, egyéb immunszuppresszív szerhez hasonlóan, növelte a terhességgel kapcsolatos komplikációk kockázatát, mint a praeeclampsia és az alacsony születési súllyal való koraszülés.
Korlátozott számban állnak rendelkezésre a méhen belüli ciklosporin expozíciónak kitett gyermekekre vonatkozó megfigyelések, a gyermekek kb. 7 éves koráig. Ezeknél a gyermekeknél a veseműködés és a vérnyomás normális volt.
Mivel a terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan nem végeztek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat, ezért a Ciclosporin IDL kapszula nem alkalmazható terhesség ideje alatt, csak abban az esetben, ha a várható előnyök indokolják az esetleges magzati károsodás kockázatát. Ciclosporin IDL kapszulákkal kezelt terhes nőket rendszeresen kell ellenőrizni.
Szoptatás
A ciklosporin bejut az anyatejbe. Ciklosporin kezelésben részesülő anyák ennélfogva csecsemőiket nem szoptathatják.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A ciklosporin terápiával kapcsolatos mellékhatások nagy része dózisfüggő, és a dóziscsökkentésre reagál.
A mellékhatások a különféle indikációkban lényegében azonosak, azonban
incidenciájuk és súlyosságuk változó. A transzplantációban használatos nagyobb kezdő adagok és a hosszú fenntartó kezelés miatt transzplantált betegekben a mellékhatások gyakoribbak és általában súlyosabbak, mint az egyéb indikációk következtében kezelt betegekben.
A becsült gyakoriság: nagyon gyakori (> 10%), gyakori (> 1% -< 10%),
nem gyakori (> 0,1%-<1%), ritka (> 0,01%-< 0.1%), nagyon ritka (< 0,01%).
Jó, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is):
A malignus és/vagy limfoproliferatív betegségek gyakorisága megnőtt azokkal a betegekkel szemben, akik nem kaptak immunszuppresszív kezelést, jóllehet a gyakoriság megegyezett azokkal a betegekkel, akik egyéb immunszuppresszív terápiát kaptak.
Psoriasisban, rheumatoid arthritisben és atopiás dermatitiszben úgyszintén.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Egyes esetekben enyhe vérszegénység és/vagy folyadékvisszatartás fordulhat elő.
Thrombocytopenia, néha microangiopathiás haemolytikus anémiával és veseelégtelenséggel (haemolytikus uraemiás szindróma) együtt szintén előfordult (mely vesefunkció leállásához vezethet).
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Egyes esetekben az arc ödémájáról számoltak be.
Endokrin betegségek és tünetek:
Gynaecomastia.
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: hyperlipidaemia
Gyakori: hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Ritka: hyperglykaemia
A béta sejtek működésében mindmáig nem figyeltek meg lényeges változásokat a klinikai vizsgálatok során. Hasnyálmirigy transzplantált betegeknél, akiket ciklosporinnal és prednizolonnal kezeltek, a glukóz tolerancia dózisfüggő és reverzibilis károsodását figyelték meg. Ez a hatás a ciklosporin által indukált inzulin rezisztenciára vezethető vissza.
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: remegés, fejfájás.
Gyakori: a kezek és lábfejek égő érzése (ez általában a kezelés első hetében jelentkezik).
Ritka: encephalopátiás tünetek, mint konvulzió, zavartság, dezorientáció, csökkent válaszkészség,
agitáció, álmatlanság, látászavarok, agykérgi eredetű vakság, kóma, parézis, kisagyi ataxia, fonákérzés.
Ritka: motoros polyneuropathia.
Nagyon ritka: szemfenék ödéma, beleértve a papillooedemát lehetséges látáskárosodással, amely a benignus intrakranialis hipertenzió következménye.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
Ritka: percepciós süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
Nagyon gyakori: magas vérnyomás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek:
Ritka: akut légzőszervi distress, fulladás és lihegés, amely a kapilláris szivárgás szindróma következménye.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: étvágytalanság, émelygés, hányás, kóros fájdalmak, hasmenés.
Ritka: hasnyálmirigy-gyulladás.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek:
Gyakori: károsodott májfunkció.
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei:
Gyakori: hypertrichosis, gingiva hipertrófia
Nem gyakori: allergiás kiütések
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei:
Gyakori: izomgörcsök, izomfájdalom
Ritka: izomgyengeség, myopathia.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: veseműködési zavarok (lásd 4.4 „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” részt).
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:
Ritka: menstruációs zavarok.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: gyengeség
Nem gyakori: ödéma, súlygyarapodás
4.9 Túladagolás
Tünetek: A következő mellékhatásokról számoltak be túladagolás esetén: veseelégtelenség és (intrakranialis) hipertenzió.
Kezelés: Ha feltétlenül szükséges, általános szupportív terápiát kell alkalmazni. Mivel a ciklosporin eliminációja dialízissel vagy hemoperfúzióval nem hatékonyabb, mint az aktív szén segítségével, ezért az elimináció csak nemspecifikus módszerekkel, például gyomormosással lehetséges. Továbbá hatékony lehet, ha a gyógyszer bevételét követő néhány órában hánytatjuk a beteget.
Minden túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszuppresszív szerek (ATC-kód L04A A01).
A ciklosporin (más néven ciklosporin A) 11 aminosavból álló ciklikus polipeptid.
Hatékony immunszuppresszív szer, amelyet állatkísérletek során is bizonyítottan megnöveli számos allogén transzplantátum életképességének időtartamát.
Preklinikai vizsgálatok szerint a ciklosporin gátolja a sejtközvetített immunválasz kialakulását, beleértve az allogén szervátültetések kilökődését, késői típusú cutan túlérzékenységi reakcióban, experimentális allergiás encephalomyelitisben, Freund adjuváns arthritisben, graft-versus-host reakciókban, továbbá a T sejt-dependens antitesttermelést. Sejtszinten gátolja a limfokinek termelését és felszabadulását, beleértve az interleukin-2-t (T-sejt növekedési faktort, TCGF-t). Úgy tűnik, hogy a ciklosporin gátolja a nyugvó limfocitákat a G0 vagy G1 fázisban, gátolja az antigén-indukálta lymphokin felszabadulását az aktivált T sejtekből.
Minden adat amellett szól, hogy a ciklosporin specifikusan és reverzibilis módon hat a limfocitákra. A citosztatikumokkal ellentétben a vérképzésre nincs klinikai hatással.
Emberekben sikeresen végeztek szervátültetést olyan az esetekben, amikor a ciklosporint használták a kilökődés megelőzésére és a graft-versus-host betegség kezelésére. Sok más betegségben is, ahol immunológiai mechanizmusok játszódnak le, a ciklosporin kezelés sikeresnek bizonyult.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák előkoncentrált ciklosporint tartalmaznak, amely víz jelenlétében mikroemulzifikációs folyamaton megy keresztül, akár ivóoldatban, akár a gastrointestinalis folyadékban.
Összehasonlítva azokkal az anyagokkal, melyeket nem mikroemulzifikációval hoztak létre, a Ciclosporin IDL lágy kapszulák alacsonyabb individuális farmakokinetikai variabilitást, valamint a ciklosporin völgykoncentrációja és a teljes expozíció (AUCb) közötti erősebb korrelációt mutattak. Mindezek mellett a vér ciklosporin szintjének rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen marad a Ciclosporin IDL lágy kapszulák esetében. A Ciclosporin IDL lágy kapszulák bevételének időzítésekor nem szükséges figyelembe venni az étkezések idejét. Klinikailag jelentős dózisok esetén megfigyelték, hogy a Ciclosporin IDL lágy kapszulák adagja lineáris korrelációt mutat a felszívódott ciklosporin (AUCb) mennyiségével. A felszívódott ciklosporin mennyisége a nap folyamán viszonylag kis változást mutatott, ez a fenntartó kezelés alatt, valamint a mindennapos felszívódott mennyiséggel összehasonlítva is érvényes volt.
Különböző tanulmányok eredményei kimutatták, hogy a ciklosporin sáv monitorozása az idő-koncentráció görbe alatt az adagolást (AUC0-4) követő 4 órában sokkal pontosabban jelezte a ciklosporin expozíciót, mint az alap (C0) monitorozás.
További vizsgálatok eredményei szerint 2 órával az adagolás után (C2) egyetlen tesztpont összefüggésbe hozható az AUC0-4-gyel transzplantált betegekben.
Ezért a ciklosporin (C2) szint monitorozása felhasználható az egyes szervátültetett betegek esetében a Ciclosporin IDL lágy kapszula adagjának megállapítására.
A Ciclosporin IDL lágy kapszulák gyorsan felszívódnak: az általános Tmax értéke 1,2 óra. Stabil állapotú veseátültetett betegeknél, akik a megszokott adagot kapják, az átlagos Cmax érték 968 ng/ml és az átlagos AUCb érték 3343 ng.h/ml.
Eloszlás
A ciklosporin túlnyomórészt a keringő vérmennyiségen kívül oszlik meg, egy látszólagos
3,5 l/kg megoszlási térfogattal.
A vérben a megoszlás: 33-47%-a plazmában, 4-9%-a limfocitákban, 5-12%-a a granulocitákban, 41-58% az eritrocitákban.
Nagyobb koncentrációban a leukociták és eritrociták felszívódási szaturációjára kerül sor.
A plazmában kb. 90%-a fehérjékhez, jórészt lipoproteinekhez kötődik.
A ciklosporin vérben való eloszlása függ a beteg hematokrit és lipoprotein profiljától.
Biotranszformáció és elimináció
A ciklosporin nagymértékben megközelítően 15 metabolittá metabolizálódik.
A biotranszformáció főleg a citokróm P450 dependens mono-oxigenáz rendszer segítségével történik a májban, a legfontosabb biotranszformáció viszont a mono- és dihidroxiláció segítségével jön létre valamint a molekula különböző részeinek az N-demetilációjával. Azok a gyógyszerek, melyek közismerten gátolják vagy indukálják a citokróm P450 függő rendszert, növelik vagy csökkentik a ciklosporin szintet. A legutóbb azonosított metabolitokban érintetlenül megtalálták az eredeti összetevő peptid struktúráját, melyek közül egyesek gyenge immunszuppresszív aktivitást mutattak (a változatlan anyag tized részéig terjedően). A kiválasztás főképpen az epével történik, az orális adagnak csak 6%-a ürül a vizelettel;, de az eredeti vegyületnek csak 0,1 %-a ürül a vizelettel változatlan formában.
A ciklosporin kiválasztásának kinetikája általában változó képet mutat és függ a betegség lefolyásától, valamint a szervátültetés típusától és egyéb együttadott gyógyszerektől. Ezért a vérben levő szintjének vizsgálata javasolt.
A ciklosporin terminális felezési idejére vonatkozó adatok széles határok között mozognak és nagy változatosságot mutatnak, a meghatározás módszerétől és a vizsgált populációtól függően.
A terminális felezési idő az egészséges önkéntesek 6,3 órájától a súlyos májbetegek 20,4 órájáig változott.
5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei
A megfelelő tesztrendszerekben a ciklosporin nem mutatott mutagén vagy teratogén hatást. Maternális toxikus adagokban (patkányokban 30 mg/ttkg, nyulakban 100 mg/ttkg naponta per os) a ciklosporin embrio- és foetotoxikus volt, ezt a fokozott prenatalis és posztnatalis mortalitás, ill. a csökkent születési súly, valamint a skeletalis retardatio mutatta.
Két publikált vizsgálatban a méhen belüli ciklosporin expozíciónak kitett nyulakban (10 mg/ttkg/nap subcutan) csökkent számú nefront, renális hipertrófiát, szisztémás hipertóniát és progresszív veseelégtelenséget mutattak ki 35 hetes életkorig terjedően.
Ha vemhes patkányoknak intravénásan 12 mg/ttkg/nap adagban ciklosporint adtak (az ajánlott humán intravénás adag kétszerese), a magzatokban megnőtt a kamrai septumdefektus előfordulása.
Ezen eredményeket más állatfajokban nem mutatták ki, illetve azok humán vonatkozású jelentősége nem ismert. Hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatok a fertilitás csökkenését nem mutatták ki.
A karcinogenitási vizsgálatokat hím és nőstény patkányokban és egerekben végezték. Az egereken végzett 78 hetes vizsgálatban 1, 4 és 16 mg/ttkg/nap adagokat alkalmaztak, és statisztikailag szignifikáns trend volt megfigyelhető a nőstény egerekben a limfocitás limfómák kialakulásának tekintetében, ill. a középdózis mellett a hím egerekben a kontrollokhoz képest szignifikánsan gyakoribb volt a hepatocelluláris karcinomák előfordulása. A 24 hónapos patkánykísérletben, amelyben 0,5, 2 és 8 mg/ttkg/nap adagokat alkalmaztak, a hasnyálmirigy szigetsejt adenomák szignifikánsan gyakoribbak voltak, mint a kontrollokban. A hepatocelluláris karcinomák és a szigetsejt adenomák előfordulása nem volt dózisfüggő.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZÕK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet
Glyceril-monokaprilát
Makrogolglicerol-ricinoleát
Kapril-kaprin-makrogolglicerid
Közepes szénláncú trigliceridek,
α-tokoferol (E306)
Kapszulahéj
Zselatin (E485)
Glicerol (E422)
Szorbitol (E420)
Víz (tisztított)
Vörös vasoxid (25 mg kapszulák) (E172)
Fekete vasoxid (50 mg kapszulák) (E172)
Titán-dioxid (50 és 100 mg kapszulák) (E171)
A kapszula festékanyaga
Fehér (25 mg - 50 mg)
Etil-alkohol
Polipropilén-glikol
Sellak
2-metil-1-propanol
Fekete (100 mg)
Fekete trivas-tetraoxid
Vörös divas-trioxid
Etil-alkohol
Sárga vasoxid
Izopropil-alkohol
Sellak
6.2 Inkompatibilitások
Nem ismertek.
6.3 Felhasznál hatósági időtartam
30 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
Fénytől védve, az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30, 50, 60, 100, 250 kapszulák OPA-Alu-PVC/Alu bliszterben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
IDL
36 avenue Hoche 75008 Paris
Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Ciclosporin IDL 25 mg lágy kapszula
20894/01 (30x)
20894//02 (50x)
20894//03 (60x)
20894//04 (100x)
20894//05 (250x)
Ciclosporin IDL 50 mg lágy kapszula
20894/06 (30x)
20894//07 (50x)
20894//08 (60x)
20894//09 (100x)
20894//10 (250x)
Ciclosporin IDL 100 mg lágy kapszula
20894/11 (30x)
20894//12 (50x)
20894//13 (60x)
20894//14 (100x)
20894//15 (250x)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
2009-05-22
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2009-05-22