Cisplatin Venus 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cisplatin Venus 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg ciszplatint tartalmaz 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

50 mg ciszplatint tartalmaz 50 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

100 mg ciszplatint tartalmaz 100 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Ismert hatású segédanyag: Az oldat 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Átlátszó, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 3,5-6,5

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cisplatin Venus az alábbi betegségek kezelésére javallott:

előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó here-carcinoma;

előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó petefészek-carcinoma;

előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó húgyhólyag-carcinoma;

előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó fej-nyaki laphámsejtes carcinoma;

előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó nem kissejtes tüdő-carcinoma;

előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó kissejtes tüdő-carcinoma;

a ciszplatin a cervix-carcinoma kezelésére javallott egyéb kemoterápiás szerekkel vagy sugárkezeléssel kombinálva;

a ciszplatin monoterápiaként és kombinációs kezelésként egyaránt alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek, gyermekek és serdülők:

A ciszplatin adagolása az alapbetegségtől, a várt reakciótól és attól függ, hogy a ciszplatint monoterápiaként, vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazzák. Az adagolási előírások felnőttekre, gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak.

Monoterápia esetén az alábbi két adagolási séma javasolt:

50‑120 mg/testfelszín-m² egyszeri adagban, három‑négyhetente;

öt napon át naponta 15–20 mg/testfelszín-m², három‑négyhetente.

Amennyiben a ciszplatint kombinációs kezelésben alkalmazzák, a ciszplatin adagját csökkenteni kell. A szokásos adag három–négyhetente legalább 20 mg/testfelszín-m².

A cervix-carcinoma kezelésére a ciszplatint sugárkezeléssel vagy egyéb kemoterápiás szerekkel együtt alkalmazzák. A szokásos adag hetente 40 mg/testfelszín-m2 hat héten keresztül.

A következő kezelési ciklus elkezdése előtt figyelembe veendő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban.

Vesekárosodásban vagy csontvelő-depresszióban szenvedő betegeknél a dózist megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

Az előírás szerint (lásd 6.6 pont) elkészített ciszplatin oldatos infúziót intravénás infúzióként, 6‑8 óra alatt kell beadni.

Hidrálás

A beteg megfelelő hidráltságát biztosítani kell a ciszplatin alkalmazását megelőző 2‑12 órától kezdve az alkalmazást követően legalább még 6 órán keresztül. A beteg hidrálására azért van szükség, hogy a ciszplatinnal végzett kezelés alatt és után a diuresis megfelelő legyen. Ez az alábbi intravénás infúziós oldatok egyikével biztosítható:

0,9%‑os nátrium-klorid-oldat,

0,9%‑os nátrium-klorid-oldat és 5%-os glükóz-oldat (1:1 arányú) keveréke.

Ciszplatinnal végzett kezelés előtti hidrálás:

Intravénás infúzió 100‑200 ml/óra sebességgel 6‑12 órán keresztül, a teljes mennyiség legalább 1 liter legyen.

Ciszplatinnal végzett kezelés befejezése utáni hidrálás:

További 2 liter beadása intravénás infúzióban, 6‑12 órán keresztül 100‑200 ml/óra sebességgel.

Ha a hidrálás után az óránként kiválasztott vizeletmennyiség 100‑200 ml‑nél kevesebb, akkor forszírozott diuresisre lehet szükség. A forszírozott diuresis 37,5 g mannit 10%‑os oldat formájában (azaz 375 ml 10%‑os mannit-oldat) történő intravénás beadásával, vagy normál vesefunkció esetén diuretikum adásával érhető el.

Mannit vagy diuretikum adására abban az esetben is szükség lehet, ha az alkalmazott ciszplatin dózis meghaladja a 60 mg/testfelszín-m2 értéket.

A ciszplatin infúzió után a betegnek 24 órán keresztül nagy mennyiségű folyadékot kell fogyasztania a megfelelő vizeletkiválasztás biztosítása érdekében.

A Cispleatin Venust alkalmazás előtt hígítani kell. A készítmény beadás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 4.4 és 6.6 pontban.

Bár a ciszplatint általában intravénásan adják be, a gyógyszer beadását intraperitoneális rosszindulatú daganatban (például petefészek-daganatban) szenvedő betegek esetén már intraperitoneális instilláció formájában is végezték.

Kerülni kell minden olyan, alumíniumot tartalmazó eszköz (intravénás infúzió beadására szolgáló szerelékeket, tűket, katétereket, fecskendőket) alkalmazását, amely a ciszplatinnal érintkezhet.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb platinatartalmú vegyülettel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A ciszplatin nephrotoxicitást indukál, ami kumulatív. Emiatt alkalmazása ellenjavallt már fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A ciszplatinról kimutatták, hogy kumulatívan neurotoxikus (különösen ototoxikus), ezért nem adható már fennálló halláskárosodásban szenvedő betegeknek.

A ciszplatin alkalmazása továbbá ellenjavallt a myelosuppressioban szenvedő és dehidrált betegeknél.

A ciszplatint kapó betegek nem szoptathatnak (lásd 4.6 pont).

Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű beadása ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ezt a gyógyszert csak a megfelelő monitorozást és felügyeletet lehetővé tevő szakellátási egységekben, onkológus szakorvos irányítása mellett szabad alkalmazni. Az anafilaxiás reakciók szupportív kezeléséhez szükséges eszközöknek ugyancsak rendelkezésre kell állniuk.

A ciszplatin reakcióba lép az alumínium fémmel, fekete platinacsapadékot képezve. Ezért a ciszplatin alkalmazásakor szigorúan kerülni kell minden, alumíniumtartalmú infúziós szerelék, injekciós tű, katéter és fecskendő használatát. Az oldat betegnek történő beadása előtt meg kell győződni arról, hogy az oldat tiszta és részecskéktől mentes.

A ciszplatin oldatos infúzió nem keverhető más gyógyszerekkel vagy additívokkal.

A kezelés és a komplikációk megfelelő monitorozása és irányítása csak abban az esetben lehetséges, ha a megfelelő diagnózis és a pontos kezelési körülmények ismertek.

Az alábbi paramétereket és szervek működését kell ellenőrizni a ciszplatin beadása előtt, a kezelés alatt és a beadás után:

veseműködés;

májműködés;

vérképzőrendszer működése (vörösvértestszám, fehérvérsejtszám és vérlemezkeszám);

szérum-elektrolitszintek (kalcium, nátrium, kálium, magnézium).

Ezeket a vizsgálatokat a ciszplatin-kezelés ideje alatt hetente meg kell ismételni.

A ciszplatin ismételt beadását el kell halasztani az alábbi paraméterek normál értékének eléréséig:

szérum-kreatinin ≤ 130 μmol/l (1,5 mg/100 ml);

karbamid < 25 mg/dl;

fehérvérsejtszám > 4000/µl (> 4,0×109/l);

vérlemezkeszám > 100 000/µl (> 100×109/l);

audiogram: a normál tartományba eső értékek.

Nephrotoxicitás

A ciszplatin súlyos kumulatív nephrotoxicitást okoz, amit az aminoglikozid antibiotikumok tovább fokozhatnak. A ciszplatint 3-4 hetenként egy alkalomnál gyakrabban nem szabad alkalmazni.

A vizeletmennyiség fenntartása és a vesetoxicitás csökkentése érdekében a ciszplatint intravénás infúzióban, 6-8 órán keresztül ajánlott beadni (lásd 4.2 pont).

A ciszplatin-kezelési ciklusokat csak abban az esetben szabad megismételni, ha a szérum kreatininszintje 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) vagy a vér karbamidszintje 25 mg/100 ml (9 mmol/l) alatt van, és a keringő vérben elfogadható szintet érnek el. Mivel a ciszplatin vesetoxicitása kumulatív, a karbamidnitrogén-szintet, a szérum kreatinint vagy a glomerulusfiltrációs rátát (GFR)/kreatinin‑clearance rátát (CCr) meg kell mérni a kezelés megkezdése előtt és minden további kezelés előtt.

Megfelelő hidrálást kell biztosítani a kezelés előtt és a kezelés ideje alatt a vesetoxicitás kockázatának mérséklése érdekében.

A 100 ml/óra vagy ennél gyorsabb vizeletkiválasztási sebesség jellemzően minimálisra csökkenti a ciszplatin nephrotoxicitását. Ezt két liter, megfelelő intravénás oldat beadásával történő prehidrálással lehet elérni, valamint a ciszplatin-kezelés utáni, azonos módon végzett hidrálással (2500 ml/testfelszín‑m2/24 óra ajánlott). Abban az esetben, ha a bőséges hidrálás nem elégséges a megfelelő mennyiségű vizelet kiválasztásához, ozmotikus diuretikumot (például 10%-os mannit-oldatot) lehet alkalmazni.

Különös elővigyázatossággal kell eljárni, ha a ciszplatinnal kezelt betegeknek egyidejűleg más, potenciálisan nephrotoxikus gyógyszereket is adnak (lásd 4.5 pont).

Csontvelőműködés

A ciszplatinnal kezelt betegek perifériás vérképét gyakran ellenőrizni kell. Bár a hematológiai toxicitás általában közepesen súlyos és reverzibilis, súlyos thrombocytopenia és leukopenia előfordulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki, különleges óvintézkedések javasoltak: kellő körültekintés az invazív beavatkozások végzése során; vérzésre vagy véraláfutásra utaló jelek keresése; vizelet, széklet és hányás vizsgálata okkult vérzés kimutatására; acetilszalicilsav és más NSAID-ok alkalmazásának kerülése. Azokat a betegeket, akiknél leukopenia alakul ki, gondos megfigyelés alatt kell tartani, figyelve a fertőzésre utaló jelekre, továbbá ezeknél a betegeknél szükségessé válhat antibiotikumos kezelés és vérkészítmény transzfúziója is (lásd 4.8 pont).

Központi idegrendszeri működés

A ciszplatinról kimutatták, hogy neurotoxikus, ezért ciszplatin-tartalmú kezelésben részesülő betegnél rendszeres időközönként neurológiai vizsgálatot kell végezni.

Súlyos neuropathiákkal járó eseteket jelentettek. Ezek a neuropathiák lehetnek irreverzibilisek és paraesthesiában, areflexiában, a proprioceptív érzékelés elvesztésében és bizsergésérzésben nyilvánulhatnak meg. A motoros funkciók elvesztéséről szintén beszámoltak.

Ototoxicitás

A ciszplatin kumulatív ototoxicitást válthat ki, ami nagyobb valószínűséggel fordul elő nagy dózisokat alkalmazó kezelési protokolloknál. A terápia megkezdése előtt audiometriát kell végezni, és amennyiben hallással kapcsolatos tünetek jelentkeznek, vagy a hallásban bekövetkezett klinikai változások nyilvánvalóvá válnak, az audiogram készítését meg kell ismételni. A hallásfunkció klinikailag jelentős romlása az adagolás módosítását vagy a kezelés leállítását teheti szükségessé. Vestibuláris toxicitást is jelentettek (lásd 4.8 pont).

A ciszplatin egyszeri, 50 mg/m2 dózisával kezelt betegek 31%-ánál alakult ki ototoxicitás, mely tinnitus vagy magas (4000–8000 Hz) frekvenciatartományban mutatkozó halláscsökkenés formájában jelentkezett. A normál beszédhangok érzékelésének csökkenése esetenként előfordul. Az ototoxikus hatás kifejezettebben jelentkezhet a ciszplatin-kezelésben részesülő gyermekek esetében.

A halláskárosodás egy- vagy mindkét-oldali lehet, és az újabb ciszplatin adagok alkalmazása után jellemzően gyakoribbá, illetve súlyosabbá válik, bár a jelentések szerint süketség ritkán az első ciszplatin-dózis után is előfordult. A korábbi, a ciszplatin-kezeléssel egyidejűleg végzett koponyaűri besugárzás súlyosbíthatja a halláskárosodást, aminek a súlyossága a ciszplatin maximális plazmaszintjével összefüggő lehet. A ciszplatin okozta ototoxicitás reverzibilitása nem tisztázott.

Az ototoxicitás, a myelosuppressio és az anafilaxiás reakciók miatt is szigorú felügyelet szükséges (lásd 4.8 pont).

Allergiás jelenségek

Egyéb platinaalapú készítményekhez hasonlóan túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, legtöbbször a perfúzió során, melyek a perfúzió leállítását és megfelelő tüneti kezelést tesznek szükségessé. Valamennyi platinavegyülettel összefüggésben beszámoltak keresztreakciókról is, néha halálos kimenetellel (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Májfunkció és vérkép

A vérképet és a májfunkciót rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

Karcinogén potenciál

Humán betegeknél ritkán előfordult akut leukaemia a ciszplatin alkalmazásával egyidőben, de ezt általában egyéb leukogén anyagokkal hozták összefüggésbe.

A ciszplatin egereknél és patkányoknál karcinogén (lásd 5.3 pont).

Az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók

Helyi reakciók fordulhatnak elő a ciszplatin beadása során. Az extravazáció lehetősége miatt ajánlott az infúzió beadási helyének szigorú monitorozása az alkalmazás során a lehetséges infiltráció elkerülése céljából. Az extravazációs reakcióknak jelenleg nincs ismert specifikus terápiája.

Gastrointestinalis hatások

A hányinger és a hányás súlyos fokú lehet, ami megfelelő antiemetikus kezelést igényelhet.

Immunszupresszív hatások/fertőzésekkel szembeni fokozott érzékenység

Élő vagy élő attenuált vakcinák beadása a kemoterápiás szerek, köztük a ciszplatin által legyengült immunrendszerű betegeknél súlyos vagy végzetes fertőzésekhez vezethet. A ciszplatinnal kezelt betegeknél kerülni kell az élő vakcinával történő oltást. Elölt vagy inaktivált vakcinák beadhatók; az ilyen vakcinákra adott válasz azonban csökkent mértékű lehet.

A sárgaláz elleni vakcina szigorúan ellenjavallt a halálos szisztémás vakcinabetegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

Segédanyagra vonatkozó figyelmeztetések

A ciszplatin 50 mg/50 ml (1 mg/ml) koncentrátum oldatos infúzióhoz 175 mg nátriumot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 8,8%-ának felnőtteknél.

A ciszplatin 100 mg/100 ml (1 mg/ml) koncentrátum oldatos infúzióhoz 350 mg nátriumot tartalmaz 100 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17,5%-ának felnőtteknél.

A ciszplatin beadás előtt tovább hígítható nátriumtartalmú oldatokkal (lásd 6.6 pont), amit bele kell számítani a betegnek beadott összes forrásból származó teljes nátriummennyiségbe.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ciszplatin más, hasonló hatásmechanizmusú citosztatikumokkal kombinálva is alkalmazható. Ilyen esetekben additív toxicitás léphet fel.

A ciszplatin által kiváltott myelosuppressio hozzáadódik a már meglévő károsodáshoz és az egyidejűleg alkalmazott hasonló toxicitású egyéb gyógyszerek, például cefaloridin, furoszemid, aminoglikozidok, stb. hatásához.

Nephrotoxikus anyagok:

A nephrotoxikus gyógyszerek (például cefalosporinok, aminoglikozidok, amfotericin B vagy kontrasztanyagok) együttes alkalmazása fokozza a ciszplatin vesére gyakorolt toxikus hatását. A nephrotoxicitást súlyosbíthatják az egyidejűleg vagy 1‑2 héttel a ciszplatin-kezelés után beadott aminoglikozid antibiotikumok. Más, potenciálisan nephrotoxikus gyógyszerek (pl. amfotericin B) egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciszplatin-kezelés alatt.

Vesén keresztül ürülő gyógyszerek:

A ciszplatinnal végzett kezelés alatt vagy után óvatosság javasolt a döntően vesén keresztül eliminálódó vegyületek, például olyan citosztatikus szerek, mint a bleomicin és a metotrexát alkalmazása esetén, mivel csökkenhet a vesén keresztüli elimináció.

Az ifoszfamid renális toxicitása fokozódhat a ciszplatinnal történő együttes alkalmazás során, vagy olyan betegeknél, akik már korábban is részesültek ciszplatin-kezelésben.

Ciszplatin bleomicinnel és etopoziddal történő együttes alkalmazását követően néhány esetben a vér lítiumszintjének a csökkenését figyelték meg. Ezért a lítiumszint rendszeres monitorozása ajánlott.

Ototoxikus vegyületek:

Ototoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidok, kacsdiuretikumok) való együttes és/vagy egymás utáni alkalmazás során a ciszplatin hallási funkcióra gyakorolt toxikus hatása felerősödik, különösen fennálló vesekárosodás esetén. A lehetséges vesekárosodás és ototoxicitás miatt nem szabad kacsdiuretikumokkal forszírozott diuresist alkalmazni, kivéve azokat a betegeket, akik több mint 60 mg/testfelszín-m2 dózisban kapják a ciszplatint, és akiknek kevesebb mint 1000 ml/24 óra a vizeletkiválasztása.

Az ifoszfamid súlyosbíthatja a ciszplatin okozta halláskárosodást.

Orális antikoagulánsok:

Orális antikoagulánsokkal történő együttes alkalmazás esetén ajánlott az INR-értéket rendszeresen ellenőrizni.

Antihisztaminok, fenotiazinok és egyéb szerek:

Az antihisztaminok, buklizin, ciklizin, loxapin, meklozon, fenotiazinok, tioxantének vagy a trimetobenzaminok egyidejű alkalmazása elfedheti az ototoxicitásra utaló tüneteket (például a szédülést és a tinnitust).

Antikonvulzív szerek/antiepileptikumok:

Az antikonvulzív gyógyszerek szérumkoncentrációja a ciszplatinnal történő kezelés alatt szubterápiás szinten maradhat. Például ciszplatint és fenitoint kapó betegeknél a fenitoin szérumszintje csökkenhet. Ezt valószínűleg a csökkent felszívódás és/vagy a fokozott metabolizmus okozza. A fenitoin plazmaszintjét monitorozni kell, és ennek megfelelően módosítani az adagot.

Piridoxin + altretamin kombináció:

Egy, előrehaladott petefészekrákban szenvedő betegekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálat során a terápiára adott választ hátrányosan befolyásolta a piridoxin egyidejű alkalmazása altretaminnal (hexametil-melamin) és ciszplatinnal.

Paklitaxel:

A paklitaxel-infúzió előtti ciszplatin-kezelés 33%-kal csökkentheti a paklitaxel-clearance-ét, és ezért súlyosbíthatja a neurotoxicitást.

Köszvényellenes szerek:

A ciszplatin megemelheti a vér húgysavkoncentrációját, ezért olyan betegeknél, akik egyidejűleg köszvényellenes szereket, például allopurinolt, kolhicint, probenecidet vagy szulfinpirazont kapnak, szükségessé válhat ezen gyógyszerek adagolását módosítani a hyperuricaemia és a köszvény megfelelő kezelése érdekében.

A ciszplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal (lásd 4.2 pont).

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a ciszplatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de farmakológiai tulajdonságai alapján feltételezhető, hogy a ciszplatin súlyos veleszületett rendellenességeket okoz. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A ciszplatin nem alkalmazható a terhesség idején, kivéve, ha a klinikus úgy dönt, hogy az adott beteg esetében a kockázatvállalás indokolt.

Fogamzóképes nők/női és férfi fogamzásgátlás

A ciszplatin-kezelés ideje alatt és azt követően legalább 6 hónapig a nő- és férfibetegeknek egyaránt megfelelő intézkedéseket kell tenniük a teherbeesés vagy gyermeknemzés elkerülése érdekében.

Ha a ciszplatin-kezelés után a betegek gyermeket kívánnak vállalni, a fogamzás előtt genetikai konzultáció javasolt.

Szoptatás

A ciszplatin kiválasztódik az anyatejbe. A ciszplatin alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a ciszplatin végleges terméketlenséget okozhat, azon férfi betegek esetében, akik a későbbiekben gyermeket szeretnének, megfontolandó a spermiumok kriokonzerválása a kezelés kezdete előtt.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mindazonáltal a nemkívánatos hatások (mint amilyen a nephrotoxicitás) befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A ciszplatin leggyakrabban jelentett mellékhatásai hematológiai (leukopenia, thrombocytopenia és anaemia), emésztőrendszeri (étvágytalanság, hányinger, hányás és hasmenés), a hallással kapcsolatos (halláscsökkenés) és veseműködési zavarok (veseelégtelenség, nephrotoxicitás, hyperuricaemia), továbbá a láz voltak.

A ciszplatin egyszeri adagját kapó betegek legfeljebb harmadánál számoltak be a vesére, csontvelőre és fülre gyakorolt súlyos toxikus hatásokról; ezek a hatások általában dózisfüggőek és kumulatívak voltak. Az ototoxicitás gyermekeknél súlyosabb lehet.

A gyakoriságok a következő megállapodás szerint kerülnek meghatározásra:

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (≤ 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A klinikai vizsgálatokból jelentett és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján megállapított mellékhatások táblázata

a: A fertőzések szövődményei néhány betegnél halálos kimenetelűek voltak.

b: A tünetek közé tartozik az arc duzzanata, a kipirulás, a sípoló légzés, a bronchospasmus, a tachycardia és a hypotensio, melyek az anaphylactoid reakcióra vonatkozóan zárójelben szerepelnek a mellékhatások gyakoriságának táblázatában.

c: A veseelégtelenség magában foglalja az emelkedett BUN- és kreatinin-, szérumhúgysav-, és/vagy csökkent kreatinin-clearance-értékeket.

d: A lokális lágyszöveti toxicitás, mint a cellulitis, a fibrosis, és a necrosis (gyakori), a fájdalom (gyakori), az ödéma (gyakori) és az erythema (gyakori), az extravasatio eredményeként jelenik meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

AZ ALKALMAZÁS SORÁN KELLŐ KÖRÜLTEKINTÉS SZÜKSÉGES, A VÉLETLEN TÚLADAGOLÁS MEGELŐZÉSE ÉRDEKÉBEN.

A ciszplatin akut túladagolása a várható toxikus hatások súlyosbodásához vezethet, úgymint vese-, májelégtelenség, súlyos neuroszenzoros toxicitás (süketség), szemkárosodás (beleértve a retinaleválást is), jelentős myelosuppressio, kezelhetetlen hányinger és hányás és/vagy neuritis. Halálos kimenetel is előfordulhat. A vesefunkciót, a cardiovascularis funkciót és a vérképet naponta ellenőrizni kell, hogy felmérjék az ezen szervrendszerekre gyakorolt lehetséges toxicitást. A szérum magnézium- és kalciumszintjét, valamint az akaratlagos izomingerlékenység tüneteit és jeleit gondosan ellenőrizni kell. Ha tünetekkel járó tetánia alakul ki, elektrolitpótlást kell adni. A szérum májenzimeket és a húgysavat is naponta ellenőrizni kell akut túladagolás után.

A ciszplatinnak nincsen specifikus antidótuma túladagolás esetén. A hemodialízis csak a beadást követő 3 órán belül hatékony, akkor is csak részlegesen. Ha a hemodialízist 4 órával a túladagolás után kezdik el, akkor csak kismértékben befolyásolja a ciszplatin szervezetből történő eliminációját, mivel a platina gyorsan és nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

Túladagolás esetén a kezelés általános támogató intézkedésekből áll.

Ha a hosszan tartó myelosuppressio során láz lép fel, a tenyészet átvétele után a feltételezett fertőzésnek megfelelő lefedettséget biztosító antibiotikumot kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb antineoplasztikus szerek, platinavegyületek, ATC kód: L01XA01

A ciszplatin platinát tartalmazó daganatellenes szer. A ciszplatin a kétszeresen szubsztituált alkilálószerekhez hasonló biokémiai tulajdonságokkal rendelkezik. A gyógyszer a DNS-szintézist a DNS-láncon belüli és -láncok közötti keresztkötések képzése révén gátolja. A fehérje‑ és az RNS-szintézist kisebb mértékben ugyancsak gátolja.

Bár a ciszplatin elsődleges hatásmechanizmusának a DNS-szintézis gátlása tűnik, egyéb mechanizmusok, így a tumorimmunogenitás növelése is szerepet játszhatnak a ciszplatin antineoplasztikus hatásában. A ciszplatin immunszupresszív, radioszenzitizáló és antimikrobiális tulajdonságokkal is rendelkezik.

Úgy tűnik, hogy a ciszplatin nem sejtciklus- vagy fázisspecifikus. A daganatsejteken kívül a célszövetek főként a gyors sejtproliferációval jellemezhető szövetek, például a csontvelő, a gastrointestinalis mucosa és a gonádok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ciszplatint általában intravénásan, lehetőség szerint 6‑8 órás intravénás infúzióban adják be. Hagyományos intravénás infúzió esetén a teljes platinamennyiség plazmaszintje fokozatosan növekszik és csúcsát az infúzió beadásának végén éri el.

Intraperitoneális beadással meredek koncentrációgradiens érhető el az intraperitoneális és a plazma gyógyszerszintek között.

Eloszlás

A ciszplatin jól penetrál a vesék, a máj, a prosztata és a belek szöveteibe. A vérben maradó platinatartalmú vegyületek több mint 90%-a plazmafehérjékhez kötődik (feltehetően irreverzibilisen). A liquorba való penetráció gyenge, jóllehet a ciszplatin jelentős mennyiségben kimutatható az intracerebralis tumorokban.

A platinatartalmú vegyületek plazmából való eltávolítása az intravénás alkalmazást követő első négy órában gyors, de a szérumfehérjékhez való kovalens kötődés miatt ezt követően lassabban zajlik. A szabad platinavegyületek szintje a gyógyszerinfúzió sebességétől függően 20 perc és 1 óra közötti felezési idővel csökken.

Úgy tűnik, hogy ismételt kezelések után a platina felhalmozódik a test szöveteiben, és egyes szövetekben a gyógyszer utolsó adagját követően akár 6 hónapig is kimutatható.

Biotranszformáció

A ciszplatin metabolikus útja nem teljesen tisztázott. A biotranszformáció során gyorsan, nem enzimatikus átalakulással inaktív metabolitokká alakul, amelyeket nem azonosítottak egyértelműen.

Elimináció

A változatlan gyógyszer és a különböző, platinatartalmú biotranszformációs termékek eliminációja a vizelettel történik. A beadott platina kb. 15–25%-a a ciszplatin alkalmazását követő 2‑4 óra alatt gyorsan kiválasztódik. Ezen korai exkréció során a ciszplatin zömmel változatlan formában távozik. Az alkalmazást követő első 24 órában 20‑80% kiválasztódik, a gyógyszer fennmaradó része a szövetekhez vagy a plazmafehérjékhez kötődik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai, ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokban a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél vesekárosodást, csontvelő-depressziót, gastrointestinalis betegségeket, ototoxicitást, neurotoxicitást és immunszupressziót figyeltek meg.

A nem klinikai adatok szerint a ciszplatin mutagén, genotoxikus és karcinogén. Egereken végzett, legfeljebb 19 hétig tartó, ismételt adagolású vizsgálatok során thymus-lymphomáról, emlő adenokarcinómáról, fibro-liposzarkómáról és tüdőadenómáról számoltak be. Patkányokon végzett, legfeljebb 3 hétig tartó, ismételt adagolású vizsgálatokból leukémiáról és vese-fibroszarkómáról számoltak be.

Egereken végzett nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a ciszplatin közvetlen károsodást okozott a primordiális tüszősejtekben, ami apoptózishoz és petefészek-károsodáshoz vezetett. A ciszplatin egerekben herekárosodást és csökkent spermiumszámot okoz, elsősorban a differenciált spermatogóniákra gyakorolt hatások révén. Ezek az eredmények a férfi és női termékenységre gyakorolt lehetséges, klinikailag releváns hatásokra utalnak, amelyek visszafordíthatatlanok lehetnek.

A fejlődéstoxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy a ciszplatin egerekben és patkányokban embriotoxikus, és mindkét fajban teratogén a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteken.

Rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a vemhesség alatti expozíció tumorokat okozhat a felnőtt utódokban.

Környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy a ciszplatin potenciálisan mérgező lehet a környezetre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium‑klorid,

injekcióhoz való víz.

sósav

6.2 Inkompatibilitások

A ciszplatin nem érintkezhet alumíniummal! A ciszplatin reakcióba lép a fémalumíniummal, és fekete platinacsapadékot képez. Kerülni kell minden alumíniumtartalmú intravénás infúziós szerelék, tű, katéter és fecskendő használatát. A ciszplatin alacsony kloridtartalmú közegben lebomlik, ezért a kloridkoncentrációnak legalább a 0,45%‑os nátrium‑klorid-oldaténak kell megfelelnie.

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.

Az antioxidánsok (például a nátrium‑metabiszulfit), a hidrogén-karbonátok (nátrium‑hidrogén-karbonát), a szulfátok, a fluorouracil és a paklitaxel az infúziós rendszerekben inaktiválhatják a ciszplatint.

A ciszplatin kizárólag a 6.6 pontban felsorolt oldószerekkel használható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Hígítás után:

Az alkalmazási előírás 6.6 pontjában leírt infúziós oldatokkal való hígítás után a Cisplatin Venus kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) tárolva 24 órán át igazolt. A hígított oldat fénytől védve tárolandó. A hígított oldat hűtőszekrényben nem tárolható, illetve nem fagyasztható.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. A hígításnak ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között kell történnie.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A hígított gyógyszer tárolási körülményeinek leírását lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 ml-es és 100 ml-es, I-es típusú, borostyánszínű injekciós üveg, amely 50 ml, illetve 100 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmaz. Az injekciós üvegek brómbutil gumidugóval és lepattintható, rollnizott alumíniumkupakkal vannak lezárva.

Kiszerelés: 1 db injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény elkészítése és kezelése

Minden más daganatellenes gyógyszerhez hasonlóan kellő körültekintés szükséges a ciszplatinnal végzett munka során. A készítmény használat előtt hígítandó. A hígítást aszeptikus körülmények között, gyakorlott személyzetnek kell végeznie egy külön erre kijelölt területen. Ehhez védőkesztyűt kell viselni. A bőrrel és a nyálkahártyákkal való érintkezés elkerülése érdekében óvintézkedéseket kell tenni. Amennyiben a szer mégis bőrre kerül, a bőrt szappannal és vízzel azonnal le kell mosni. Bőrrel való érintkezés esetén bizsergő, égő érzést és kivörösödést figyeltek meg. Nyálkahártyával való érintkezés esetén a nyálkahártyát bő vízzel le kell öblíteni. Belélegzést követően légszomjról, mellkasi fájdalomról, torokirritációról és hányingerről számoltak be.

Terhes nőknek tilos citosztatikus szerekkel érintkezniük.

A testnedveket, ürüléket, vizeletet, valamint a hányadékot körültekintéssel kell kezelni.

Ha az oldat nem tiszta, vagy fel nem oldódó üledék észlelhető benne, készítményt meg kell semmisíteni.

A sérült injekciós üveget ugyanúgy kell tekinteni, és ugyanolyan óvintézkedések betartásával kell kezelni, mint a szennyezett hulladékot. A szennyezett hulladékot külön erre a célra kijelölt hulladéktárolóban kell elhelyezni. Lásd “Megsemmisítés” pont.

Előkészületek az intravénás beadáshoz

Szívja fel az injekciós üvegből a szükséges mennyiségű oldatot, és hígítsa fel az alábbi oldatok egyikének 1 liternyi mennyiségével:

0,9%‑os nátrium‑klorid-oldat

0,9%‑os nátrium‑klorid- és 5%‑os glükóz-oldat (1:1 arányú) keveréke (a végső koncentráció: 0,45% nátrium‑klorid, 2,5% glükóz)

0,9%‑os nátrium‑klorid és 1,875%‑os mannit oldatos injekció

0,45%‑os nátrium‑klorid, 2,5%‑os glükóz és 1,875%‑os mannit oldatos injekció.

A felhasználás előtt mindig vizsgálja meg az infúziót. Ha az oldat nem tiszta vagy oldhatatlan csapadék képződött benne, az oldatot tilos felhasználni. Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes oldat adható be.

A készítmény NEM érintkezhet alumíniumot tartalmazó szerelékekkel.

TILOS hígítatlanul beadni.

A hígítatlan oldatok felhasználásával kapcsolatos mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitásra vonatkozó információkat lásd a 6.3 pontban.

Megsemmisítés

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Venus Pharma GmbH

Am Bahnhof 1-3

59368 Werne

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-24667/01 1×50ml brómbutil gumidugóval lezárt, I-es típusú, borostyánszínű injekciós

üvegben

OGYI-T-24667/02 1×100ml brómbutil gumidugóval lezárt, I-es típusú, borostyánszínű injekciós

üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. december 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 8.