1. A GYÓGYSZER NEVE
Clarithromycin hameln 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
500 mg klaritromicint tartalmaz (klaritromicin-laktobionát formájában) injekciós üvegenként.
Az utasítások szerint elvégzett feloldás és hígítás után a végső hígított oldat milliliterenként 2 mg klaritromicint tartalmaz klaritromicin-laktobionát formájában.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.
Fehér vagy törtfehér pogácsa vagy por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Clarithromycin hameln felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott, amennyiben parenterális terápia szükséges klaritromicinre érzékeny mikroorganizmusok által okozott alábbi fertőzések kezelésekor (lásd 4.4 és 5.1 pont):
Krónikus brochitis akut exacerbatiója
Területen szerzett pneumonia
Akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált esetei)
Streptococcus okozta pharyngitis és tonsillitis
Bőr- és lágyrészfertőzések
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az intravénás kezelés 2-5 napig alkalmazható, nagyon súlyos állapotú betegeknél, és amint a kezelőorvos megítélése szerint lehetséges, a terápiát per os klaritromicinnel kell folytatni. A klaritromicin-kezelés teljes időtartama nem haladhatja meg a 14 napot.
Felnőttek
A Clarithromycin hameln 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz javasolt adagja naponta 1,0 gramm klaritromicin, két 500 mg-os adagra osztva, megfelelően hígítva az alább leírtak szerint.
Gyermekek és serdülők
12 év feletti gyermekek és serdülők: Az adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél.
12 év alatti gyermekek: A Clarithromycin hameln 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz nem javallott 12 év alatti gyermekek kezelésére.
A klaritromicin gyermekeknek szánt szuszpenziójával 6 hónapostól 12 éves korig terjedő életkorú gyermekek körében végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 évnél fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin gyermekeknek szánt szuszpenzióját (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a klaritromicin intravénás formájának adagolási javaslatához 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél.
Vesekárosodás
Vesekárosodás esetén, ha a kreatinin‑clearance 30 ml/percnél alacsonyabb, a klaritromicin szokásos dózisának felét kell alkalmazni.
Az alkalmazás módja
Kizárólag intravénás alkalmazásra.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A Clarithromycin hameln 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ellenjavallt más makrolid típusú antibiotikumokkal szembeni ismert túlérzékenység esetén.
A klaritromicin és ergot alkaloidok (pl. ergotamin vagy dihidroergotamin) egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert ergot-toxicitáshoz vezethet (lásd 4.5 pont).
A klaritromicin együttadása orális midazolámmal ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
A klaritromicin és az alábbi hatóanyagok egyidejű alkalmazása ellenjavallt: asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid és terfenadin, mivel a QT-idő megnyúlásához és szívritmuszavarokhoz vezethet, beleértve a kamrai tachycardiát, kamrafibrillációt és a torsades de pointes-t is (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A klaritromicint nem szabad adni olyan betegeknek, akiknek anamnézisében QT-megnyúlás (veleszületett vagy bizonyítottan szerzett QT-megnyúlás) vagy kamrai arrhythmia szerepel, beleértve a torsades de pointes-t is (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A klaritromicin és tikagrelor, ivabradin vagy ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
A klaritromicint tilos egyidejűleg adni azokkal a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal (sztatinokkal), amelyek nagymértékben a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak (lovasztatin vagy szimvasztatin), a myopathia fokozott kockázata miatt, beleértve a rhabdomyolysist is (lásd 4.5 pont).
A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
Mint egyéb erős hatású CYP3A4-enziminhibitorok, a klaritromicin és a kolchicin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A klaritromicin nem alkalmazható az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél (hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, mert fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata).
A klaritromicin nem alkalmazható olyan betegeknél, akik vesekárosodással társult súlyos májelégtelenségben szenvednek (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Terhesség:
Az orvos nem rendelhet klaritromicint terhes nőknek az előny-kockázat arány gondos mérlegelése nélkül, különösen a terhesség első és második trimeszterében (lásd 4.6 pont).
Vese- és májkárosodás
A klaritromicin alapvetően a májban metabolizálódik, ezért óvatosság ajánlott a készítmény májkárosodásban szenvedő betegeknek történő adásakor. Szintén óvatossággal kell eljárni, ha a klaritromicint közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adják (lásd 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy normális veseműködés mellett fennálló közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Májműködési zavarokat, köztük emelkedett májenzimszinteket és hepatocellularis és/vagy sárgasággal vagy a nélkül jelentkező cholestaticus hepatitist jelentettek klaritromicin alkalmazásával kapcsolatban. Ez a májműködési rendellenesség lehet súlyos, de általában reverzibilis. Halálos kimenetelű májelégtelenség eseteit is jelentették (lásd 4.8 pont). Néhány betegnél ez eleve fennálló májbetegség és/vagy egyidejű egyéb hepatotoxikus gyógyszerrel történő kezelés mellett léphetett fel. A klaritromicin-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha hepatitis jelei és tünetei fordulnak elő, mint pl. sárgaság, sötét vizelet, pruritus vagy hasi érzékenység.
Antiobiotikummal összefüggő hasmenés és colitis
Pseudomembranosus colitist csaknem minden antibakteriális szerrel, köztük makrolidokkal is jelentettek, és súlyossága az enyhétől az életveszélyesig változhat. Clostridioides difficile-vel összefüggő hasmenést (Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD) csaknem minden antibakteriális szer, köztük makrolidok alkalmazása esetén is jelentettek, és súlyossága az enyhe hasmenéstől a fatális kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibakteriális szerekkel történő kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, ami a C. difficile elszaporodásához vezethet. Figyelembe kell venni a CDAD lehetőségét minden olyan betegnél, aki antibiotikum alkalmazását követően hasmenéssel fordul orvoshoz. Az anamnézis gondos elemzése szükséges, mert CDAD előfordulást az antibakteriális gyógyszer adását követő két hónapon túl is jelentettek. Ezért ilyen esetben a javallatra való tekintet nélkül mérlegelni kell a klaritromicin-terápia felfüggesztését. Mikrobiológiai vizsgálatot kell végezni, és megfelelő kezelést kell megkezdeni. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazását kerülni kell.
Interakció gyógyszerekkel
Posztmarketing jelentések kolchicin-toxicitásról számoltak be klaritromicin és kolchicin egyidejű alkalmazása során, különösen időseknél, amely esetek némelyike vesekárosodásban szenvedő betegnél fordult elő. Néhány ilyen beteg esetében fatális kimenetelt jelentettek (lásd 4.5 pont). A klaritromicin és a kolchicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Óvatosság ajánlott a klaritromicin és a triazolobenzodiazepinek (pl. triazolám, intravénás vagy oromucosalis midazolám) egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).
Cardiovascularis események
Arrhythmia vagy torsades de pointes kialakulásának kockázatát jelentő, repolarizációra utaló, megnyúlt QT-intervallumot figyeltek meg makrolidokkal, így a klaritromicinnel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlásának és a kamrai arrhythmiák (beleértve a torsades de pointes-t is) kialakulásának fokozott kockázata miatt asztemizolt, ciszapridet, domperidont, pimozidot vagy terfenadint szedő; elektrolit-rendellenességekben, például hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában szenvedő; az anamnézisben QT-intervallum megnyúlásával vagy kamrai arrhythmiával érintett betegeknél a klaritromicin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Az alábbi betegeknél a klaritromicin csak kellő óvatossággal alkalmazható:
koszorúér-betegségben, súlyos szívelégtelenségben, ingerületvezetési zavarok esetén vagy klinikailag jelentős bradycardiában;
olyan betegeknél, akik egyidejűleg más, az ellenjavallatokban nem szereplő, QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek (lásd 4.5 pont).
A makrolidokkal összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidok, köztük a klaritromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizominfarktus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Klaritromicin rendelésekor mérlegelendők ezek a kockázatok a kezelés előnyeihez viszonyítva.
Pneumonia
A Streptococcus pneumoniae makrolidokkal szembeni fokozódó rezisztenciája miatt fontos, hogy a klaritromicin területen szerzett pneumoniában történő rendelése előtt érzékenységi tesztet végezzenek. Nosocomialis pneumoniában a klaritromicint további megfelelő antibiotikumokkal kombinációban kell alkalmazni.
Óvatosan kell eljárni, ha a klaritromicint más ototoxikus gyógyszerekkel – különösen, ha aminoglikozidokkal – együtt adják. A vestibularis és a hallásfunkció monitorozása szükséges a kezelés alatt és után.
Enyhe, illetve középesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések:
Ezeket a fertőzéseket leggyakrabban a Staphylococcus aureus és a Streptococcus pyogenes okozza, amelyek rezisztensek lehetnek makrolidokkal szemben. Ezért fontos az érzékenységi tesztek elvégzése. Olyan esetekben, amikor béta-laktám antibiotikumok nem használhatók (pl. allergia miatt), más antibiotikumok, pl. klindamicin lehet a választandó gyógyszer. Jelenleg a makrolidoknak csak bizonyos bőr- és lágyrészfertőzések kezelésében tulajdonítanak szerepet, pl. Corynebacterium minutissimum okozta acne vulgarisban és erysipelasban, továbbá olyan helyzetekben, amikor penicillin-kezelés nem alkalmazható.
Súlyos, akut túlérzékenységi reakciók, például anaphylaxia, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) (pl. akut generalizált exantematózus pusztulózis, AGEP), Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) esetén a klaritromicin adását azonnal abba kell hagyni, és sürgősen meg kell kezdeni a megfelelő kezelést.
A klaritromicint kellő óvatossággal kell alkalmazni, ha citokróm CYP3A4 enzimet indukáló gyógyszerekkel egyidejűleg adják (lásd 4.5 pont). A klaritromicin a CYP3A4 inhibitora, és más, ezen enzim által nagymértékben metabolizálódó gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazását az egyértelműen indokolt helyzetekre kell korlátozni (lásd 4.5 pont).
HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok)
A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fokozott óvatosság szükséges, ha a klaritromicint egyéb sztatinnal egyidejűleg alkalmazzák. Rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint és sztatint szedtek. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a myopathia jelei és tünetei tekintetében. Amennyiben a klaritromicin és a sztatinok egyidejű adását nem lehet elkerülni, törekedni kell a sztatinok legalacsonyabb dózisának alkalmazására. Mérlegelni lehet olyan sztatin alkalmazását, amely nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin) (lásd 4.5 pont).
Orális antidiabetikumok/inzulin
A klaritromicin és az orális antidiabetikumok (mint pl. szulfonilureák) és/vagy inzulin egyidejű alkalmazása jelentős hypoglykaemiát okozhat. A vércukorszint gondos, rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.5 pont).
Orális antikoagulánsok
A klaritromicin és a warfarin egyidejű alkalmazása esetén fennáll a súlyos haemorrhagia, a nemzetközi normalizált arány (INR) és a prothrombinidő jelentős emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Az INR-t és a prothrombinidőt gyakran ellenőrizni kell, amíg a beteg egyidejűleg klaritromicint és orális antikoagulánst szed.
A klaritromicin direkt hatású orális antikoagulánsokkal, például dabigatránnal, rivaroxabánnal, apixabánnal vagy edoxabánnal történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).
Bármilyen antimikrobiális terápia – például a klaritromicin – H. pylori fertőzés kezelésére történő alkalmazása gyógyszerrezisztens mikroorganizmusok szelekciójához vezethet.
A hosszú időtartamú alkalmazás – mint egyéb antibiotikumok esetében is – a nem érzékeny baktériumok és gombák számának növekedéséhez és kolonizációjához vezet. Ha felülfertőződés következik be, megfelelő kezelést kell elkezdeni.
Figyelmet kell fordítani a klaritromicin és az egyéb makrolid antibiotikumok (pl. linkomicin és klindamicin) közötti keresztrezisztencia lehetőségére is.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz 500 mg klaritromicinre számítva, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az alábbi gyógyszerek alkalmazása szigorúan ellenjavallt a súlyos gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt
Asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid és terfenadin
Emelkedett ciszaprid-szintet jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint és ciszapridot szedtek. Ez QT-megnyúlást és szívritmuszavarokat, köztük kamrai tachycardiát, kamrafibrillatiót és torsades de pointes-t okozhat. Hasonló hatásokat figyeltek meg egyidejűleg klaritromicint és pimozidot szedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
A makrolidokról jelentették, hogy módosítják a terfenadin metabolizmusát, ami emelkedett terfenadin-szintet eredményez. Ezt esetenként szívritmuszavarokkal, pl. QT-megnyúlással, kamrai tachycardiával, kamrafibrillatióval és torsades de pointes-szel hozták összefüggésbe. Együttes alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntes közreműködésével végzett vizsgálatban a klaritromicin és a terfenadin egyidejű alkalmazása a terfenadin savmetabolitja szérumszintjének 2-3-szoros emelkedését és a QT-idő megnyúlását idézte elő, de ez nem vezetett semmilyen klinikailag észlelhető hatáshoz. Hasonló hatásokat figyeltek meg az asztemizol és egyéb makrolidok egyidejű alkalmazásával.
Ergot alkaloidok
Posztmarketing jelentések alapján a klaritromicin ergotaminnal, illetve dihidroergotaminnal való egyidejű alkalmazása akut ergot-toxicitással társult, amelyet vasospasmus és a végtagok, valamint más szövetek, köztük a központi idegrendszer ischaemiája jellemzett. A klaritromicin és ezen ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Orális midazolám
Orális midazolám klaritromicinnel (naponta 2×500 mg) történő együttadása esetén a midazolám görbe alatti területe (AUC) hétszeresére nőtt orális midazolám adását követően. Orális midazolám és klaritromicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok)
A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel ezeket a gyógyszereket a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, és a klaritromicin egyidejű alkalmazása megemeli a plazmaszintjüket, ami fokozza a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázatát is. Rhabdomyolysisről számoltak be azoknál a betegeknél, akik ezeket a sztatinokat szedték klaritromicinnel egyidejűleg. Ha a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovasztatin és szimvasztatin terápiát fel kell függeszteni a kezelés alatt.
Óvatosság ajánlott a klaritromicin és sztatinok egyidejű felírása esetén. Amennyiben nem lehet elkerülni klaritromicinnel történő egyidejű alkalmazást, törekedni kell a sztatinok legalacsonyabb dózisának alkalmazására. Mérlegelni lehet olyan sztatin használatát, amelyik nem függ a CYP3A-metabolizmustól (pl. fluvasztatin). A betegeket ellenőrizni kell a myopathia jelei és tünetei tekintetében.
A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt a potenciálisan jelentős transzaminázszint-növelő kölcsönhatás miatt (lásd 4.3 pont).
A klaritromicin együttes alkalmazása ellenjavallt kolchicinnel, tikagrelorral és ranolazinnal (lásd 4.3 pont).
Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása klaritromicinnel nem javasolt
A következő gyógyszerekről ismert vagy feltételezhető, hogy megváltoztatják a klaritromicin plazmakoncentrációját. Szükség lehet a klaritromicin adagjának módosítására vagy más megfelelő kezelések mérlegelésére.
A klaritromicin és antifungális szerek, azolok (ketokonazol) egyidejű alkalmazása növeli a cardiotoxicitás (QT-intervallum megnyúlása, torsades de pointes, szívmegállás) kockázatát, ezért az egyidejű kezelés nem javasolt.
A klaritromicin és a nifedipin egyidejű alkalmazása növeli a cardiotoxicitás (QT-intervallum megnyúlása, torsades de pointes, szívmegállás) kockázatát, ezért az egyidejű kezelés nem javasolt.
Hypotensiót és bradycardiát figyeltek meg egy egyidejűleg klaritromicinnel és verapamillal kezelt betegnél.
Laktátacidózist jelentettek verapamil és egy ketolid antibiotikum, a telitromicin egyidejű alkalmazásakor (1 esetben), a CYP3A-gátlás lehetősége miatt. Mivel a klaritromicin egyben makrolid és CYP3A-inhibitor is, hasonló kölcsönhatás léphet fel a verapamillal.
Más gyógyszerek hatása klaritromicinre
A CYP3A-induktor hatású gyógyszerek (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) fokozhatják a klaritromicin metabolizmusát. Ez a klaritromicin szubterápiás szintjeit okozhatja, amely csökkent hatásossághoz vezethet. Továbbá, szükség lehet a CYP3A induktor plazmaszintjének rendszeres ellenőrzésére is, mivel ez a klaritromicin CYP3A-gátló hatása miatt emelkedhet (lásd a CYP3A4-induktor alkalmazási előírását is). A rifabutin és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a rifabutin-szérumszint emelkedését és a klaritromicin-szérumszint csökkenését okozta, uveitis fokozott kockázatával együtt.
Az alábbi gyógyszerekről ismert vagy gyanított, hogy befolyásolják a keringő klaritromicin koncentrációját; a klaritromicin dózisának módosítására vagy más megfelelő kezelésekre lehet szükség.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin
A citokróm P450 metabolizmus erős induktorai, pl. az efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és a rifapentin fokozhatják a klaritromicin metabolizmusát, és ezáltal csökkenthetik a klaritromicin plazmaszintjét, miközben emelik a 14-hidroxi-klaritromicin, egy mikrobiológiailag szintén aktív metabolit plazmaszintjét. Mivel a klaritromicin és a 14-hidroxi-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása különböző baktériumokra nézve eltérő, a kívánt terápiás hatás klaritromicin és enziminduktorok egyidejű alkalmazása során csökkenhet.
Etravirin
Az etravirin csökkentette a klaritromicin hatását, azonban a 14-hidroxi-klaritromicin aktív metabolit koncentrációja emelkedett. Mivel a 14-hidroxi-klaritromicin csökkent aktivitással rendelkezik a Mycobacterium avium komplex (MAC) ellen, az ezen kórokozóval szembeni teljes aktivitás csökkenhet. Ezért MAC kezelésekor klaritromicin helyett más megfelelő terápia lehetőségét kell mérlegelni.
Flukonazol
Napi 200 mg flukonazol és naponta 2×500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása 21 egészséges önkéntesnél az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális klaritromicin-koncentráció (Cmin) 33%‑os és a görbe alatti terület (AUC) 18%‑os növekedéséhez vezetett. Az aktív metabolit, a 14‑hidroxi‑klaritromicin dinamikus egyensúlyi koncentrációit a klaritromicin és a flukonazol egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen. Nem szükséges a klaritromicin dózisának módosítása.
Ritonavir
Egy farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy 8 óránként adott 200 mg ritonavir és 12 óránként adott 500 mg klaritromicin a klaritromicin metabolizmusának jelentős gátlását eredményezte. A klaritromicin Cmax értéke 31%-kal, a Cmin 182%-kal, míg az AUC 77%-kal emelkedett a ritonavir egyidejű alkalmazása mellett. Lényegében a 14-hidroxi-klaritromicin képződés teljes gátlását észlelték. A klaritromicin nagy terápiás szélessége miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél azonban az alábbi dózismódosításokat kell mérlegelni: 30‑60 ml/perc kreatinin-clearance értékű betegeknél a klaritromicin adagját 50%‑kal kell csökkenteni. Azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance < 30 ml/perc, a klaritromicin dózisát 75%-kal kell csökkenteni. Napi 1 grammnál nagyobb klaritromicin-dózisokat nem szabad ritonavirral együtt adni.
Hasonló dózismódosításokat kell mérlegelni károsodott veseműködésű betegeknél, ha ritonavirt használnak farmakokinetikai hatásfokozóként egyéb HIV-proteáz-gátlókkal, köztük atazanavirral és szakvinavirral együtt (lásd lentebb a kétirányú gyógyszerkölcsönhatásoknál).
A proteázgátlók (ritonavir, nelfinavir) növelik a klaritromicin biohasznosulását, ezért az egyidejű kezelés miatt dózismódosításra lehet szükség. Hasonló dózismódosítást kell mérlegelni vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amikor a ritonavirt farmakokinetikai hatásfokozóként alkalmazzák más HIV-proteáz-gátlókkal, beleértve az atazanavirt és a szakvinavirt (lásd alább, Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások).
A klaritromicin hatása más gyógyszerekre
CYP3A-alapú kölcsönhatások
A klaritromicin (a CYP3A ismert gátlója) és valamely, elsősorban CYP3A által metabolizált gyógyszer egyidejű alkalmazása összefüggésben állhat megnövekedett hatóanyag-koncentrációkkal, amely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja az egyidejűleg adott gyógyszernek mind a terápiás, mind pedig a mellékhatását. A klaritromicin ellenjavallt egyidejűleg CYP3A-szubsztrátokat (asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin) is kapó betegek esetében, mivel az együttes alkalmazás megnöveli a QT‑intervallum megnyúlásának és egyes arrhythmiák (kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes) kockázatát (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A klaritromicin együttes alkalmazása szintén ellenjavallt ergot alkaloidokkal, orális midazolámmal, a CYP3A4 által metabolizált HMG CoA-reduktáz inhibitorokkal (pl. lovasztatin, szimvasztatin), kolchicinnel, tikagrelorral, ivabradinnal és ranolazinnal (lásd 4.3 pont).
A klaritromicint óvatosan kell alkalmazni a CYP3A enzim szubsztrátjait tartalmazó egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, különösen, ha a CYP3A-szubsztrátnak szűk a biztonságossági tartománya (pl. karbamazepin), illetve, ha a szubsztrátot főként ez az enzim metabolizálja.
Dózismódosítást kell mérlegelni, és ha lehetséges, az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentráicióit szorosan ellenőrizni kell az egyidejűleg klaritromicint is kapó betegeknél. Az alábbi gyógyszerek, illetve gyógyszercsoportok esetében ismert vagy gyanítható, hogy az azonos CYP3A izoenzimen metabolizálódnak (a lista nem teljes): alprazolám, karbamezapin, cilosztazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolám (iv.), omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin, rivaroxabán, apixabán), atípusos antipszichotikumok (pl. kvetiapin), kvinidin, rifabutin, szildenafil, szirolimusz, takrolimusz, triazolám és vinblasztin.
A hasonló mechanizmusokkal, egyéb izoenzimek részvételével kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, a teofillin és a valproát.
Kortikoszteroidok
Kellő körültekintéssel kell eljárni a klaritromicin és az – elsősorban a CYP3A enzimek által metabolizált – szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása esetén, mert ez a kortikoszteroidok fokozott szisztémás expozícióját okozhatja. Egyidejű alkalmazás esetén a szisztémás kortikoszteroidok nemkívánatos hatásainak szoros monitorozása szükséges.
Antiarrhythmicumok
Posztmarketing jelentések beszámolnak klaritromicin és a kinidin vagy dizopiramid egyidejű adása mellett előfordult torsades de pointes-ről. Az EKG-t rendszeresen ellenőrizni kell QT‑megnyúlásra a klaritromicin ezen gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása során. A kinidin és a dizopiramid szérumszintjeit a klaritromicin-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell.
Posztmarketing jelentések beszámolnak a klaritromicin és a dizopiramid egyidejű adása mellett előfordult hypoglykaemiáról. Ezért a vércukorszint rendszeres ellenőrzése ajánlott klaritromicin és dizopiramid egyidejű alkalmazása esetén.
Orális antikoagulánsok
A klaritromicin csökkenti a warfarin clearance-ét, ezért monitorozásra és a warfarin adagjának módosítására lehet szükség. A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések arra utalnak, hogy a klaritromicin és az orális antikoagulánsok együttes alkalmazása fokozhatja az antikoagulánsok hatását. A prothrombinidőt szorosan ellenőrizni kell, ha a betegek egyidejűleg klaritromicint és orális antikoagulánsokat kapnak (lásd 4.4 pont).
Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok)
A dabigatrán és az edoxabán nevű DOAC a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A rivaroxabán és az apixabán a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és szintén szubsztrátjai a P-gp transzporternek. A klaritromicin ezekkel a szerekkel történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).
Orális antidiabetikumok/inzulin
Bizonyos antidiabetikumok, mint pl. a nateglinid és repaglinid és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a klaritromicin CYPA3 enzim gátlása miatt hypoglykaemiát okozhat. A vércukorszint gondos, rendszeres ellenőrzése ajánlott.
Omeprazol
Egészséges önkénteseknek kombinációban klaritromicint (8 óránként 500 mg) és omeprazolt (naponta 40 mg) adtak. Az omeprazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációi emelkedtek (a Cmax, AUC0‑24, és t1/2 értékei sorrendben 30, 89, illetve 34%‑kal nőttek), amikor klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazták. A 24 órás, átlagos gyomor pH érték 5,2 volt monoterápiában adott omeprazol esetén, és 5,7 volt az omeprazolt klaritromicinnel együtt alkalmazva.
Szildenafil, tadalafil és vardenafil
E foszfodiészteráz-gátlók mindegyikét legalább részlegesen a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t az egyidejűleg alkalmazott klaritromicin gátolhatja. A klaritromicin egyidejű alkalmazása szildenafillel, tadalafillel, illetve vardenafillel valószínűleg a foszfodiészteráz-gátló expozíció fokozódását okozza. Mérlegelni kell a szildenafil, a tadalafil és a vardenafil adagolásának csökkentését, amennyiben ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazzák.
Teofillin, karbamazepin
Klinikai vizsgálatok eredményei azt jelzik, hogy a keringésben található teofillin, illetve karbamazepin koncentrációja csekély, de statisztikailag szignifikáns mértékben (p 0,05) emelkedik, ha azokat klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazzák. Esetleges dóziscsökkentés mérlegelendő.
Tolterodin
A tolterodin metabolizmusa elsődlegesen a citokróm P450 izoenzim 2D6 izoformáján (CYP2D6) keresztül valósul meg. Azonban a népesség egy CYP2D6-hiányos alcsoportjában a metabolizmus azonosított útja a CYP3A. Ebben az alcsoportban a CYP3A gátlása jelentősen magasabb tolteridon szérum-koncentrációkat eredményez. A CYP3A-gátlók, pl. klaritromicin jelenlétében a gyenge CYP2D6-metabolizáló populációban a tolteridon dózisának csökkentése válhat szükségessé.
Triazolobenzodiazepinek (pl. alprazolám, midazolám, triazolám)
Amikor klaritromicin tablettákkal (2×500 mg naponta) egyidejűleg midazolámot adtak, a midazolám AUC-értéke intravénás alkalmazását követően 2,7-szeresére, míg per os adagolása után 7‑szeresére nőtt. A per os midazolám és a klaritromicin egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha intravénás midazolámot adnak klaritromicinnel egyidejűleg, a beteget szorosan monitorozni kell, hogy lehetőség legyen a dózis módosítására. Ugyanilyen óvintézkedések alkalmazandók az egyéb, CYP3A által metabolizált benzodiazepineknél, beleértve a triazolámot és az alprazolámot is.
A nem CYP3A által metabolizált benzodiazepinek (temazepám, nitrazepám, lorazepám) esetében nem valószínű, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatás jönne létre a klaritromicinnel.
A klaritromicin tehát növeli a benzodiazepinek és benzodiazepin-származékok (midazolám, alprazolám, diazepám, triazolám) biohasznosulását. Az egyidejű kezelés miatt dózismódosításra lehet szükség.
A forgalomba hozatalt követően a klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazásával kapcsolatban gyógyszerkölcsönhatásokról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. somnolentia és zavartság) számoltak be. Javasolt a betegek monitorozása a központi idegrendszeri farmakológiai hatások fokozódása tekintetében.
Egyéb gyógyszerkölcsönhatások
Kolchicin
A kolchicin mind a CYP3A, mind pedig a P-glikoprotein (P-gp) efflux-transzporter szubsztrátja. A klaritromicin és egyéb makrolidok ismert módon gátolják a CYP3A-t és a P-gp-t. Ha a klaritromicint és a kolchicint együtt adják, a klaritromicin P-gp és/vagy CYP3A gátló hatása a kolchicin fokozott expozíciójához vezethet. A klaritromicin és a kolchicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Digoxin
A digoxint a P-gp efflux-transzporter szubsztrátjának tekintik. A klaritromicin ismert módon gátolja a P-gp-t. Amennyiben klaritromicint és digoxint adnak együtt, a klaritromicin P-gp-gátló hatása a digoxin fokozott expozíciójához vezethet. A posztmarketing mellékhatás-figyelés során egyidejűleg klaritromicint és digoxint szedő betegeknél emelkedett digoxin szérumkoncentrációkat jelentettek. Néhány betegnél a digoxin-mérgezésnek megfelelő klinikai tünetek jelentkeztek, beleértve a potenciálisan halálos kimenetelű arrhythmiákat is. A szérum digoxin-koncentrációt gondosan ellenőrizni kell, amíg a beteg egyidejűleg kap digoxint és klaritromicint.
Zidovudin
A klaritromicin tabletták és a zidovudin egyidejű per os alkalmazása HIV-fertőzött felnőtt betegeknél a zidovudin dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak csökkenéséhez vezethet. Mivel a klaritromicin valószínűleg gátolja az egyidejűleg orálisan alkalmazott zidovudin felszívódását, ez a kölcsönhatás nagyrészt elkerülhető, ha a klaritromicin- és a zidovudin-adagokat nem egyszerre veszik be, hanem 4 órás különbség van a két gyógyszer bevétele között. Ez a kölcsönhatás nem fordul elő olyan HIV-fertőzött gyermekeknél, akik klaritromicin szuszpenziót szednek zidovudinnal vagy dideoxi-inozinnal. Ez a kölcsönhatás valószínűtlen, ha a klaritromicin alkalmazása intravénás infúzióban történik.
Fenitoin és valproát
Spontán, illetve publikált jelentések beszámolnak a CYP3A‑gátlók (beleértve a klaritromicint is) és a CYP3A által feltehetően nem metabolizált gyógyszerek (pl. fenitoin és valproát) közötti kölcsönhatásokról. A szérumszintek meghatározása javasolt, amikor ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel együtt alkalmazzák. Beszámoltak emelkedett szérumkoncentráció értékekről.
Hidroxiklorokin, klorokin
Ezen – ismerten QT-szakasz-megnyúlást okozó – hatóanyagok bármelyikével kezelt betegeknél a klaritromicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni, mert fennáll a szívritmuszavar és a súlyos cardiovascularis mellékhatások kialakulásának lehetősége.
Fluoxetin
A klaritromicin és a fluoxetin együttes alkalmazása növeli a pszichiátriai mellékhatások kockázatát.
Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások
Atazanavir
Mind a klaritromicin, mind pedig az atazanavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatások fennállására. A klaritromicin (naponta 2×500 mg) atazanavirral (naponta 1×400 mg) való egyidejű alkalmazása a klaritromicin expozíció kétszeresére történő emelkedését, és a 14-hidroxi-klaritromicin expozíció 70%-os csökkenését eredményezte, az atazanavir AUC értékének 28%-os növekedésével. A klaritromicin széles terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre. Közepesen súlyos vesefunkció csökkenés (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) esetén a klaritromicin dózisát 50%-kal kell csökkenteni. A < 30 ml/perc kreatinin-clearence értékkel rendelkező betegeknél a klaritromicin dózisát megfelelő klaritromicin gyógyszerforma alkalmazásával 75%-kal kell csökkenteni. A klaritromicin napi 1000 mg feletti adagjai nem adhatók egyidejűleg proteázgátlókkal.
Kalciumcsatorna-blokkolók
Hypotonia kockázata miatt óvatosság ajánlott a klaritromicin és a CYP3A4 enzim által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) egyidejű alkalmazásakor. Mind a klaritromicin, mind a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja emelkedhet a kölcsönhatások révén. Hypotensiót, bradyarrhythmiát és laktátacidózist észleltek klaritromicint és verapamilt egyidejűleg szedő betegeknél.
Klaritromicin és verapamil egyidejű alkalmazása növeli a cardiotoxicitás (megnyúlt QT-intervallum, torsades de pointes, szívmegállás) kockázatát.
Itrakonazol
Mind a klaritromicin, mind pedig az itrakonazol a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, amely kétirányú gyógyszerkölcsönhatáshoz vezet. A klaritromicin emelheti az itrakonazol plazmaszintjeit, míg az itrakonazol a klaritromicin plazmaszintjeit növelheti. Az egyidejűleg itrakonazolt és klaritromicint kapó betegeket szorosan monitorozni kell a fokozott vagy elhúzódó farmakológiai hatás jeleire, illetve tüneteire nézve.
Szakvinavir
Mind a klaritromicin, mind pedig a szakvinavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatások fennállására. A klaritromicin (naponta 2×500 mg) szakvinavirral (lágyzselatin kapszulák, naponta 3×1200 mg) való egyidejű alkalmazása 12 egészséges önkéntesnél a szakvinavir dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC-jének 177%-os és Cmax értékének 187%-os emelkedéséhez vezetett, azon értékekhez képest, amelyeket az önmagában adott szakvinavirra mértek. A klaritromicin AUC és Cmax értékei kb. 40%-kal voltak magasabbak, mint azok, amelyeket az önmagában adott klaritromicinnel észleltek. Dózismódosítás nem szükséges, amennyiben a két gyógyszer egyidejű alkalmazására korlátozott időtartamban, a vizsgált dózisokban és/vagy gyógyszer-formákban kerül sor. A lágy zselatin kapszula gyógyszerformával végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentálják a szakvinavir kemény zselatin kapszula alkalmazása során tapasztalt hatásokat. Elképzelhető, hogy a csak szakvinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem reprezentálják a szakvinavir‑/ ritonavir‑kezelés esetén megfigyelt hatásokat. Amennyiben a szakvinavirt ritonavirral alkalmazzák egyidejűleg, figyelembe kell venni a ritonavir klaritromicinre gyakorolt potenciális hatásait (lásd 4.5 pont: ritonavir).
Orális fogamzásgátlókat szedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha hasmenés, hányás vagy áttöréses vérzés jelentkezik, a fogamzásgátló hatás elégtelenné válhat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A klaritromicin terhesség alatt történő alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták. A különböző állatkísérletekből nyert vizsgálati eredmények és humán vizsgálatok tapasztalatai alapján az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatások lehetősége nem zárható ki. Néhány megfigyeléses vizsgálatban, ahol az első és második trimeszterben klaritromicint alkalmaztak, magasabb volt a vetélés kockázata ahhoz képest, amikor egyáltalán nem alkalmaztak antibiotikumot, vagy valamilyen más antibiotikumot alkalmaztak ugyanabban az időszakban. A makrolidok, köztük a klaritromicin terhesség alatti alkalmazásával összefüggésben bekövetkező súlyos veleszületett rendellenességek kockázatáról rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltatnak.
Ezért a készítmény terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott az előnyök kockázatokkal szemben történő gondos mérlegelése nélkül.
Szoptatás
A klaritromicin kis mértékben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Becslések szerint egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő szervezetébe az anya testtömegének megfelelő dózisban alkalmazott klaritromicinnek körülbelül 1,7%-a jut át. Emiatt a szoptatott csecsemőnél hasmenés és a nyálkahártyák gombás fertőzése fordulhat elő, ezért a szoptatást le kell állítani. Figyelembe kell venni a szenzitizáció lehetőségét. Mérlegelni kell az anya kezelésének terápiás előnyét a csecsemőre jelentett lehetséges kockázattal szemben.
Termékenység
Nincsenek adatok a klaritromicin emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. A patkányokkal végzett kísérletek korlátozott mennyiségű adatai nem utalnak termékenységet befolyásoló hatásra.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A klaritromicin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A gyógyszer alkalmazása során esetleg előforduló szédülést, vertigót, zavartságot és dezorientáltságot figyelembe kell venni, mielőtt a beteg gépjárművet vezet vagy gépeket kezel.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása
A klaritromicin-kezeléssel kapcsolatban mind felnőtt, mind gyermekpopulációban előforduló leggyakoribb mellékhatások a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás és az ízérzés zavara. Ezek a mellékhatások rendszerint enyhék és megfelelnek a makrolid antibiotikumok ismert biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont „b” bekezdése).
Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség ezen gastrointestinalis mellékhatások incidenciájában a Mycobacterium-fertőzésekben szenvedő, illetve az ilyen fertőzéstől mentes betegcsoportok között.
b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek, amelyeket a klaritromicin azonnali hatóanyag‑leadású tabletta, granulátum belsőleges szuszpenzióhoz, por oldatos infúzióhoz, retard és módosított hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformáinál jelentettek a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok alapján.
A klaritromicinnel legalább lehetséges kapcsolatban álló reakciók szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban szerepelnek az alábbi megállapodásnak megfelelően:
nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (posztmarketing tapasztalatokból származó mellékhatás; gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerültek megadásra, amennyiben a súlyosság mértéke meghatározható volt.
|
Szervrendszer |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert* |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések |
Szájüregi candidiasis |
Cellulitis1, candidiasis, gastro-enteritis2, fertőzés3, hüvelyi fertőzés |
Pseudo-membrano-sus colitis, erysipelas |
|||
|
Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek |
Leukopenia, neutropenia4, thrombo-cythemia3, eosinophilia4 |
Agranulo-cytosis, thrombo-cytopenia |
||||
|
Immun-rendszeri betegségek és tünetek5 |
Ana-phylactoid reakció1, túlérzékeny-ség |
Anaphylaxi-ás reakció, angiooedema |
||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia, étvágy-csökkenés | |||||
|
Pszichiátriai kórképek |
Insomnia |
Szorongás, idegesség3 |
Pszichotikus rendellenes-ség, zavarodott állapot, deperszonali-záció, depresszió, dezorientált-ság, hallucináció, szokatlan álmok, mánia |
|||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Dysgeusia, fejfájás, megváltozott szagérzékelés |
Eszmélet-vesztés1, dyskinesia1, szédülés, aluszékony-ság6, tremor |
Ködös tudatállapot |
Convulsiók, ageusia, parosmia, anosmia, paraesthesia |
||
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Vertigo, hallás-károsodás, tinnitus |
Reverzibilis hallásvesztés |
Süketség |
|||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Szívmegállás1, pitvar-fibrillatio1, QT-megnyúlás az elektro-kardiogramon7extrasystole1, palpitatio |
Torsades de pointes7, kamrai tachycardia7 kamra-fibrillatio |
||||
|
Érbetegségek és tünetek |
Vaso-dilatatio1 |
Haemorrha-gia8 |
||||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Asthma1, epistaxis2, tüdőembólia1 | |||||
|
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek |
Hasmenés9, hányás, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom |
Oesophagitis1, gastrooesopha-gealis reflux betegség2, gastritis, proctalgia2, stomatitis, glossitis, abdominalis distensio4, székrekedés, szájszárazság, eructatio, flatulencia |
Akut pancreatitis, a nyelv és a fogak elszíneződése, |
|||
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Kóros máj-funkciós vizsgálati eredmények |
Májműködési zavar (általában átmeneti és reverzibilis), sárgaság, cholestasis4, hepatitis4, emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT/ALAT) ‑szint, emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT/ASAT) ‑szint, emelkedett gamma-glutamiltransz-feráz (GGT) -szint4 |
Máj-elégtelenség, hepatocellularis icterus |
|||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Bőrkiütés, hyper-hidrosis |
Dermatitis bullosa1, pruritus, urticaria, maculo-papulosus bőrkiütés3, exanthema |
Súlyos bőrmellékhatá-sok (SCAR) (pl. akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), Stevens–Johnson-szindróma5, toxicus epidermalis necrolysis5, eosinophi-liával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS), acne |
|||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izomgörcsök3, vázizom-rendszer merevsége1, myalgia2, arthralgia |
Rhabdo-myolysis2,11, myopathia |
||||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Emelkedett szérum-kreatinin-szint1, emelkedett szérum-karbamid-szint1 |
Vesekároso-dás |
Veseelégte-lenség, interstitialis nephritis |
|||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Phlebitis a tű beszúrásának helyén1 |
Fájdalom a tű beszúrásának helyén1, gyulladás a tű beszúrásának helyén1 |
Rossz közérzet4, láz3, asthenia, mellkasi fájdalom4, hidegrázás4, fáradtság érzet4 | |||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Emelkedett plazma-karbamid-szint |
Emelkedett plazma-kreatinin-szint, emelkedett máj-transzamináz- szintek, kóros albumin/ globulin arány1, emelkedett szérum alkalikus-foszfatáz-szint4, emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint4 |
Emelkedett nemzetközi normalizált arány (INR)8, megnyúlt prothrombin-idő8, a szokásostól eltérő vizeletszín |
1 Csak a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások
2 Csak az elnyújtott hatású tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások
3 Csak a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások
4 Csak az azonnali hatóanyagleadású tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások
5, 7, 9, 10 Lásd a) fejezet
6,8,11 Lásd c) fejezet
*Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy bizonytalan méretű népességből, nem mindig lehet megbízhatóan becsülni azok gyakoriságát, vagy megállapítani az ok-okozati összefüggést a gyógyszerexpozícióval. A betegek expozíciója becslések szerint meghaladja a klaritromicin 1 milliárd betegkezelési napját.
c. Válogatott mellékhatások ismertetése
A tű beszúrásának helyén kialakuló phlebitis, fájdalom és gyulladás csak a klaritromicin intravénás gyógyszerformájával kapcsolatban jelentett mellékhatások.
A rhabdomyolisisről szóló jelentések némelyikében a klaritromicint egyidejűleg sztatinokkal, fibrátokkal, kolchicinnel vagy allopurinollal alkalmazták (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Posztmarketing jelentések történtek a klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. álmosság és zavartság). Javasolt a betegek fokozott központi idegrendszeri farmakológiai hatásokra történő monitorozása (lásd 4.5 pont).
Ritkán beszámoltak klaritromicin retard tabletta megjelenéséről a székletben, amelyek közül sok eset lerövidült gastrointestinalis tranzitidővel társult anatómiai (köztük ileostomia vagy colostomia) vagy funkcionális gastrointestinalis betegségekben szenvedő betegeknél fordult elő. Számos jelentésben a tablettamaradványokat hasmenéssel összefüggésben figyelték meg. Ajánlott, hogy azok a betegek, akik tablettamaradványokat észlelnek a székletben és állapotuk nem javul, váltsanak át más klaritromicin-gyógyszerformára (pl. szuszpenzióra) vagy egyéb antibiotikumra.
Különleges betegcsoportok: Immunhiányos betegeknél észlelt mellékhatások (lásd az e. pontnál).
d. Gyermekek és serdülők
A klaritromicin gyermekeknek szánt szuszpenziójával 6 hónap és 12 év közötti életkorú gyermekek körében végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 éves és annál fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin pediátriai szuszpenziót (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni. Nem állnak rendelkezésre elégséges adatok adagolási séma ajánlására a klaritromicin intravénás gyógyszerformával 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan azonos a felnőtteknél megfigyeltekkel.
e. Egyéb különleges betegcsoportok
Immunkompromittált betegek
AIDS‑ben szenvedő és egyéb károsodott immunrendszerű, Mycobacterium-fertőzés ellen tartósan a legmagasabb klaritromicin-dózisokkal kezelt betegeknél gyakran nehéz volt elkülöníteni azokat a mellékhatásokat, amelyek esetleg a klaritromicin alkalmazása miatt léptek fel, azoktól, amelyek a HIV-fertőzés vagy az ezzel társuló betegség okozott.
Felnőtt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások 1000 mg – 2000 mg napi összdózissal kezelt betegeknél: hányinger, hányás, az ízérzés zavara, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, flatulencia, fejfájás, székrekedés, hallászavarok, a szérum glutamát‑ oxálacetát‑transzamináz- (GOT/ASAT) ‑szint, valamint a szérum glutamát-piruvát transzamináz- (GPT/ALAT) szintek emelkedése. A további, nem gyakran előforduló mellékhatások közé tartozik a dyspnoe, az insomnia és a szájszárazság. Ezek az események hasonló incidenciával fordultak elő az 1000 mg-mal és a 2000 mg‑mal kezelt betegeknél, de ennél általában 3‑4‑szer gyakrabban voltak megfigyelhetők a napi 4000 mg klaritromicinnel kezelt betegeknél.
Ezeknél az immunhiányos betegeknél a laboratóriumi eredmények értékelése az adott laboratóriumi vizsgálatok vonatkozásában súlyosan kóros szinten kívüli értékek (pl. rendkívül magas vagy alacsony határérték) elemzése útján történt. Ezen kritériumok alapján az 1000 mg, ill. 2000 mg klaritromicin napi dózissal kezelt betegek 2-3%-a esetében állt fenn súlyosan kóros mértékben emelkedett a szérum-GOT- vagy -GPT-szint, valamint kórosan alacsony fehérvérsejt- és vérlemezkeszám. A két dóziscsoportban a betegek alacsonyabb százalékos arányánál emelkedett vér karbamid nitrogénszint is előfordult. A 4000 mg napi adaggal kezelt betegeknél, a fehérvérsejtszám kivételével, minden paraméternél a kóros értékek enyhén nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Nagy mennyiségű klaritromicin bevétele várhatóan gastrointestinalis tüneteket okoz a mellékhatás-bejelentések alapján. Egy betegnél, akinek anamnézisében bipoláris zavar szerepelt, 8 gramm klaritromicin bevételét követően a mentális státusz megváltozása, paranoid viselkedés, hypokalaemia és hypoxaemia jelentkezett.
Kezelés
A túladagolást kísérő mellékhatásokat a fel nem szívódott gyógyszer azonnali eltávolításával és támogató intézkedésekkel kell kezelni. A többi makrolidhoz hasonlóan a klaritromicin szérumszintjeit várhatóan nem befolyásolja jelentősen a hemodialízis vagy a peritonealis dialízis.
Túladagolás esetén az intravénás klaritromicin adását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a minden egyéb megfelelő támogató intézkedést.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazásra szánt antibakteriális szerek, makrolidok
ATC kód: J01FA09
Hatásmechanizmus
A klaritromicin a makrolid antibiotikumok csoportjába tartozik. Antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy szelektíven kötődik az érzékeny baktériumok 50S riboszomális alegységéhez, megakadályozva az aktivált aminosavak transzlokációját. Ezáltal gátolja az intracelluláris fehérjeszintézist az érzékeny baktériumokban.
A klaritromicin 14-hidroxi metabolitja, az anyavegyület metabolikus terméke szintén antibakteriális hatású. A metabolit kevésbé aktív, mint az anyavegyület a legtöbb mikroorganizmussal szemben, beleértve a Mycobacterium spp.-t is. Kivételt képez a Haemophilus influenzae, amellyel szemben a 14-hidroxi-metabolit kétszer aktívabb, mint az anyavegyület.
Rezisztencia
A szerzett rezisztencia mechanizmusai a makrolidokban a következők: a hatóanyag kiáramlása aktívpumpa-mechanizmus révén, a riboszomális célpontot módosító metiláz enzim indukálható vagy konstitutív termelése, a makrolidok hidrolízise észterázok révén, kromoszómamutációk, amelyek megváltoztatják az 50S riboszomális fehérjét. A klaritromicin és más makrolidok, valamint a klindamicin és a linkomicin között ezért keresztrezisztencia léphet fel. A meticillin-rezisztens és oxacillin-rezisztens staphylococcusok (MRSA) és a penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae rezisztensek az összes jelenleg elérhető béta-laktám antibiotikummal és makroliddal, például klaritromicinnel szemben is.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a klaritromicin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Érzékenység
A szerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajok esetében földrajzilag és időben változhat, és kívánatos a helyi információ a rezisztenciára vonatkozóan, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség esetén szakértői tanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan mértékű, hogy – legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén – a gyógyszer hasznossága megkérdőjelezhető.
A klaritromicin kifejezett hatással bír aerob, anaerob, Gram-pozitív, Gram-negatív és saválló baktériumok széles körére nézve.
A 14(R)-hidroxi-klaritromicin Haemophilus influenzae elleni aktivitása nagyobb, mint a klaritromiciné. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a 14(R)-hidroxi-klaritromicin és az alapmolekula additív hatást fejt ki a H. influenzae ellen.
|
Általában érzékeny speciesek |
|
Aerob, Gram-pozitív mikroorganizmusok |
|
Streptococcus agalactiae |
|
Streptococcus pyogenes (beta-hemolyticus streptococcus A csoport) |
|
Streptococcus viridans |
|
Streptococcus pneumoniae |
|
Staphylococcus aureus (methicillin-érzékeny) |
|
Listeria monocytogenes |
|
Aerob, Gram-negatív mikroorganizmusok |
|
Bordetella pertussis |
|
Haemophilus influenzae |
|
Haemophilus parainfluenzae |
|
Helicobacter pylori |
|
Campylobacter jejuni |
|
Moraxella catarrhalis |
|
Neisseria gonorrhoeae |
|
Legionella spp. |
|
Anaerob mikroorganizmusok |
|
Clostridium perfrigens |
|
Bacterioides fragilis |
|
Peptococcus/Peptostreptococcus spp. |
|
Propionibacterium acnes |
|
Egyéb mikroorganizmusok |
|
Mycoplasma pneumoniae |
|
Chlamydia trachomatis |
|
Chlamydia pneumoniae |
|
Ureaplasma urealyticum |
|
Mycobacterium spp. |
Egyéb információk
A Streptococcus pneumoniae és Streptococcus spp. klaritromicin-érzékenysége és -rezisztenciája eritromicin-teszttel megjósolható.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás
Intravénás adagolás után a klaritromicin vérszintje jóval magasabb a szokásos kórokozók MIC90 értékénél, és a 14-hidroxi-klaritromicin szintje meghaladja a fontos kórokozókkal, pl. H. influenzae-vel szemben szükséges koncentrációkat. A mikrobiológiailag aktív 14-hidroxi-klaritromicin metabolit first pass metabolizmus révén képződik, amint ezt a metabolit intravénás alkalmazás utáni alacsonyabb biológiai hozzáférhetősége jelzi.
A klaritromicin jól eloszlik a szervezet különböző kompartmentjeiben. A klaritromicin olyan szöveti koncentrációt eredményez, amely többszörösen meghaladja a keringő hatóanyag szintjét. Megnövekedett szintet találtak mind a tonsillák, mind a tüdő szövetében. A klaritromicin átjut a gyomornyálkahártyán is.
A klaritromicin 80%-a kötődik plazmafehérjékhez terápiás szintek mellett.
Felezési idő a szérumban
Az aktív 14-(R)-hidroxi-metabolit felezési ideje a szérumban 5-6 óra.
Biotranszformáció és elimináció
A klaritromicin gyorsan és kiterjedten metabolizálódik a májban. A metabolizáció főként N-dealkilációt, oxidációt és sztereospecifikus hidroxilációt foglal magában a C14-es helyzetben.
Linearitás
A klaritromicin és a 14-hidroxi-metabolit farmakokinetikája nem lineáris; az egyensúlyi állapotot a intravénás adagolás 3. napján érik el. Egyszeri 500 mg intravénás adag 60 perc alatt történő beadása után 24 óra elteltével körülbelül 33% klaritromicin és 11% 14-hidroxi-klaritromicin ürül a vizelettel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Négyhetes állatkísérletekben a klaritromicin toxicitása összefüggést mutatott az alkalmazott dózissal és a kezelés időtartamával. Valamennyi állatfajnál a májban észlelték a toxicitás első jeleit, így 14 napon belül észleltek elváltozásokat kutyáknál és majmoknál. Az ezzel a toxicitással kapcsolatos szisztémás expozíciós szintek nem ismertek pontosabban, de a toxikus dózisok (300 mg/kg/nap) egyértelműen magasabbak voltak, mint az embereknek ajánlott terápiás dózisok. Egyéb érintett szövetek közé tartoztak a gyomor-, a thymus- és más lymphoid szövetek, valamint a vese. Közel terápiás dózisok mellett csak kutyáknál fordult elő kötőhártya belövelltség és könnyezés. Napi 400 mg/kg dózis alkalmazásakor egyes kutyáknál és majmoknál szaruhártya-homály és/vagy ödéma alakult ki.
In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a klaritromicin nem rendelkezik genotoxikus potenciállal.
Klaritromicinnel végzett in vitro és in vivo vizsgálatok nem bizonyítottak mutagén hatást.
A reprodukciós toxicitással kapcsolatos vizsgálatok azt mutatták, hogy a klaritromicin a spontán abortuszok gyakoribb előfordulását eredményezte nyulaknál (iv.) a klinikai dózis kétszerese, míg majmoknál (per os) a klinikai dózis tízszerese mellett. Ezek az adagok az anyai toxicitással függtek össze. Patkányvizsgálatokban általában nem figyeltek meg embryotoxicitást vagy teratogenitást. Két szív- és érrendszeri rendellenességet figyeltek meg azonban napi 150 mg/kg dózissal kezelt patkányokban.
Egereknél a klinikai dózis 70-szeresének megfelelő adagok mellett a szájpadhasadék változó gyakorisággal fordult elő (3-30%).
A klaritromicint kimutatták a szoptató állatok tejéből.
Háromnapos egerekben és patkányokban az LD50-érték körülbelül a fele volt a felnőtt állatokénak. A fiatal állatok hasonló toxicitási profilokat mutatnak, mint a felnőtt állatok, bár egyes vizsgálatokban újszülött patkányok fokozott nefrotoxicitásáról számoltak be. Fiatal állatokban az erythrocyták, a thrombocyták és a leukocyták számának kisfokú csökkenését is észlelték.
A klaritromicin karcinogenitását nem vizsgálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)
6.2 Inkompatibilitások
Nem ismertek.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Eredeti csomagolásban: 4 év
Feloldás után:
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át, 2–8 °C-on 48 órán át igazolt.
Hígítás után:
A végső infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 6 órán át, 2–8 °C-on 48 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az oldatkészítés és hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Az elkészített és hígított gyógyszerre vonatkozóan lásd a 6.3 pontban foglaltakat.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Színtelen, I. típusú injekciós üveg (15 ml), brómbutil dugóval és műanyag lepattintható koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárva.
Clarithromycin hameln 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz az alábbi kiszerelésekben kerül forgalomba:
1 db vagy 5 db vagy 10 db 500 mg klaritromicint tartalmazó injekciós üveg, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A Clarithromycin hameln oldatos infúziót az egyik nagyobb proximális vénába kell beadni, intravénás infúzió formájában, 60 perc alatt, kb. 2 mg/ml koncentrációjú oldatot alkalmazva. A klaritromicint nem szabad bolusban vagy intramuszkuláris injekció formájában beadni.
Az oldatos infúzió elkészítése
Minden oldatot aszeptikus technikával készítsen.
Feloldás (1. lépés)
Adjon 10 ml steril, injekcióhoz való vizet a Clarithromycin hameln injekciós üvegéhez, az így elkészített oldat minden ml-e 50 mg klaritromicint tartalmaz. Addig rázza, amíg az injekciós üveg tartalma feloldódik. A feloldási idő ne haladja meg a 7 percet, és az oldat tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárga legyen. Csak steril, injekcióhoz való vizet szabad használni, mert egyéb oldószerek kicsapódást okozhatnak. Ne használjon tartósítószert vagy szervetlen sókat tartalmazó oldószert.
Az oldat elkészítése utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
Hígítás (2. lépés)
Az elkészített oldatot az infúzió beadása előtt hozzá kell adni az alábbi megfelelő intravénás oldószerek valamelyikének 250 ml-éhez: 0,9% nátrium-klorid, 5% glükóz (dextróz), 5% glükóz 0,3% nátrium-kloridban, 5% glükóz 0,45% nátrium-kloridban, Ringer-laktát + 5% glükóz és Ringer-laktát oldat. Az oldat hígítás után tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárga.
Az elkészített infúziós oldatban a klaritromicin koncentrációja 2 mg/ml.
A gyógyszer hígítása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
FONTOS: A FELHASZNÁLÁS ELŐTT MINDKÉT ELKÉSZÍTÉSI LÉPÉST (1. ÉS 2.) EL KELL VÉGEZNI.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
hameln pharma gmbh,
Inselstraße 1,
31787 Hameln,
Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-23788/01 1× I. típusú injekciós üveg (15 ml)
OGYI-T-23788/02 5× I. típusú injekciós üveg (15 ml)
OGYI-T-23788/03 10× I. típusú injekciós üveg (15 ml)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 3.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. január 27.