A GYÓGYSZER NEVE
Closderive 15 mg filmtabletta
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
15 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
15.50 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Piros színű, kerek, 6,1 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „15” jelöléssel.
KLINIKAI JELLEMZŐK
Terápiás javallatok
Felnőttek
Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack.
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.
Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Stroke és systemás embolisatio megelőzése felnőtteknél
Az ajánlott adag naponta 20 mg, amely egyben az ajánlott maximális adag is.
A Closderive-val végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, feltéve ha a stroke és a systemas embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).
Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Closderive-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására.
MVT kezelése, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél
Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg,
amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidiváló MVT és PE megelőzése céljából.
Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ben vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidiváló MVT vagy PE szerepel.
Amennyiben a recidiváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidiváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Closderive alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Closderive alkalmazását kell mérlegelni.
A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
A 15 mg-os adagról a 21. napot követően a 20 mg-os adagra való áttérés megkönnyítése érdekében a Closderive az MVT/PE kezelésére szolgáló Closderive az első 4 hét kezelését elindító kezdőcsomagban is elérhető.
Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1-21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Closderive-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Closderive/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően.
Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Closderive-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
A Closderive-kezelést gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők adagját a testtömeg alapján kell kiszámolni.
30 és 50 kg közötti testtömeg esetén:
15 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.
50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:
20 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.
30 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el a Closderive granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását.
A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen! Ezzel biztosítható a
terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömegváltozás alapján szabad módosítani.
A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb
12 hónapig meghosszabbítható, amennyiben az klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis hat havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben.
Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására!
Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Closderive-ra
A stroke és a systemás embolisatio megelőzése:
a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Closderive-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.
Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, és a VTE
kezelése és az ismétlődés megelőzése gyermekeknél:
a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Closderive-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5.
A KVA-ról Closderive-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Closderive bevétele után. Az INR nem alkalmas a Closderive antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Átállás Closderive-ról K-vitamin-antagonistára (KVA)
A Closderive-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Closderive hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.
A Closderive-ról KVA-ra átálló betegeknél a Closderive-t és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Closderive-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Closderive bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Closderive bevétele előtt kell
megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Closderive szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők:
A Closderive-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Closderive alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Closderive következő esedékes dózisa előtt. A Closderive és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Closderive szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont).
Átállás parenterális antikoagulánsról Closderive-ra
Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Closderive-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
Átállás Closderive-ról parenterális antikoagulánsra
Abba kell hagyni a Closderive alkalmazását és a parenterális antikoaguláns első adagját a Closderive
következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Felnőttek:
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Closderive-t az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Közepes (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:
nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).
MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszetérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszer 20 mg-ról napi egyszer 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidiváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges.
Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta
50–≤ 80 ml/perc/1,73 m2): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekek és serdülőktől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).
Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2): a Closderive alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A Closderive ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől.
Időskorú betegek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Testsúly
Nem szükséges az adag módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont) Gyermekeknél és serdülőknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg.
Nemi különbségek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Kardioverzió előtt álló betegek
A Closderive kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is.
A Closderive terápiát a transesophagealis echocardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pontok). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Closderive filmtablettát a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni.
Stent beültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg Closderive napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg Closderive a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearence 30–49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak, és stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
A Closderive biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott.
Az alkalmazás módja
Felnőttek
A Closderive szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Porrá tört tabletta
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Closderive tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható.
A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).
30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők
A Closderive szájon át történő alkalmazásra való.
A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye azt be (lásd
5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni.
Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni.
Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét
alkalmazzák.
Porrá tört tabletta
Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, a Closderive granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kell alkalmazni.
Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható.
A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).
Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin derivátumok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixaban, stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont).
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.
Vérzés kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Closderive-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Closderive alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).
A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.
Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont).
A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni.
Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán kezelés megkezdése és folytatása alatt.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Closderive-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin- clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A Closderive elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont).
A Closderive alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A Closderive alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir)
kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6- szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotonin- noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bél rendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont).
Egyéb vérzéses kockázati faktorok
Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
egyéb, olyan aktív ulceratiomentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis refluxbetegség)
vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés
Daganatos betegek
A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.
Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).
Műbillentyűvel élő betegek
A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Closderive-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid-szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus-antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin-anatagonista kezeléshez képest.
Stent beültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem- valvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pontok). Nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel.
Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges
A Closderive nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.
Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció
Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a haemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg használatával kapcsolatban.
A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében.
Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.
Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a rivaroxabán-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását meg kell fontolni.
Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után
Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Closderive 15 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.
Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.
A Closderive szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).
Időskorú betegek
Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!
A segédanyagokkal kapcsolatos információk
A Closderive laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-
hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni.
CYP3A4 és P-gp inhibitorok
A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Closderive alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol-típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz inhibítor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd
4.4 pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4- et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a
Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).
A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6- szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett
elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).
A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.)
Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.
Antikoagulánsok
Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.
A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).
NSAID-k / thrombocytaaggregáció-gátlók
A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.
A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.
A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P- szelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel.
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).
SSRI-k/SNRI-k
Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.
Warfarin
A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek.
Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.
Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Cmin–értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban.
A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.
CYP3A4 induktorok
A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal
(pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraval történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.
Laboratóriumi paraméterek
Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).
Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Closderive alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.
Szoptatás
A Closderive biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Closderive alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől.
Termékenység
Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Jelentettek mellékhatásként ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd
1. táblázat).
Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és egy
fázisú vizsgálatban 412 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.
táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama
a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban
*Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek
**A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat
Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.
táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Closderive-val kapcsolatosan felnőtteknél és gyermekeknél és serdülőknél jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.
A gyakoriságok meghatározása:
nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori: (≥ 1/100– < 1/10)
nem gyakori: (≥ 1/1000– < 1/100) ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000)
nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
3 táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során jelentett, és két II. fázisú és egy III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat során jelentett összes mellékhatás*
Kiválasztott mellékhatások leírása
Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszereket egyidejűleg szedő betegeknél (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.
A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget jelentették a rivaroxabán-val kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.
Gyermekek és serdülők
A gyógyszerbiztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekeken és serdülőkön végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekeknél és a serdülőknél elsősorban enyhe–közepes súlyosságúak voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás
Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). Gyermekeknél és serdülőknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok.
Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet-alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél és serdülőknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás).
A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer
felszívódásának csökkentésére.
Vérzés kezelése
Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél és serdülőknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocytatranszfúzió.
Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, Xa-faktor-inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet-alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns-helyreállító szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).
A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabánt kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum, dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01
Hatásmechanizmus
A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint
(aktivált-II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.
Farmakodinámiás hatások
Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.
A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 - 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 mp között változott. A minimális szintnél (8 - 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18-30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 mp között változott.
A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer
15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16-36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott.
Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplex- koncentrátum (PPC).[egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak
(50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin-reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél és serdülőknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél
A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabánnak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát.
A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30–49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0–3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt.
A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is.
A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66 - 0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74–1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók.
A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0–3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43–71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49 - 1,12).
A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).
táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei
táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei
A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6785, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 és HAS-BLED pontszámok a XANTUS során mind 2,0-nek adódtak, szemben a ROCKET-AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per
100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100 betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatiót 0,8 per 100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban
megállapított biztonságossági profillal.
Kardioverzió előtt álló betegek
A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, tanulmányozó vizsgálatot vak végpont meghatározással (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1 - 5 napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI 15- 1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI 0,21–2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében.
Stent beültetésessel járó percután coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Két rivaroxabán és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis miatt stent beültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek.
Az 1. csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49 ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2. csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer, és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés, például klopidogrel 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor], alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1,6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer 15 mg rivaroxabánt (vagy 10 mg azoknak a betegeknek az esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3. csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t.
Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben
109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3.
csoportban (HR 0,59; 95%-os CI 0,47 - 0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI 0,50 - 0,80; p < 0,001,
sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési rend esetében a klinikailag jelentős vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA kezeléshez képest a stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásosságra vonatkozó adatok (beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak.
MVT, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése
A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.
Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ben szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ben szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6
vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg
rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.
Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.
Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0–3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket.
Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze.
Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidiváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidiváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-n és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6-12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint
a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [non- inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.
táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (non- inferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 - 1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633 - 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő;
2,0-3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).
táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).
táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei
Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%- os CI: 0,614 - 0,967), névleges p-érték p = 0,0244).
Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.
táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.
táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidiváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidiváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és vesekárosodásban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidiváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI 0,24 – 1,07) adódtak.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
Gyermekek és serdülők
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermeknél és serdülőknél
6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket és serdülőt vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülötteknél és 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont).
Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermek és serdülő részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 - 18 év közötti, 101 volt 6 - 12 év közötti, 69 volt 2 - 6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú.
Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC- VTE; 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST; 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE; 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 84/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája a 2 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); a 6 és <12 év közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; a 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban).
A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők
együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%).
A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél).
Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidiváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be.
A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidiváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban
335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.
táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén
táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén
A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermek és serdülő VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermek és serdülő VTE- populációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban.
Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid-szindrómában szenvedő betegek
Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2. pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak.
A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2-4 órával a tabletta bevétele után éri el.
A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett.
A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont).
A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel.
A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%- tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.
A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bél rendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.
A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták egy szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél és serdülőknél is gyorsan felszívódik tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási sebesség, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között.
Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél és serdülőknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél és serdülőknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt.
A rivaroxabán 15 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92-95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxabán plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél és serdülőknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0–< 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter.
Biotranszformáció és elimináció
Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén.
A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (P- glikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.
A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11-13 óra.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél és serdülőknél (életkortartomány: 0–< 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5–< 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek közötti különbségek
A férfi és női felnőtt betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.
Időskorú betegek
Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC- értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása.
Különböző testsúly-kategóriák
Szélsőséges testsúlyértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) felnőtteknél csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása.
Gyermekeknél és serdülőknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testsúly vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél.
Etnikai különbségek
Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között.
Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél és serdülőknél, a figyelembe vehető általános gyermek és serdülő populációval összehasonlítva.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child-Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg.
Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.
Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.
A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében.
Vesekárosodás
Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesekárosodás mértékének a növekedésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc.
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15–29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében.
Betegektől származó farmakokinetikai adatok
Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2-4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22 - 535), illetve 32 (6 - 239) mcg/l volt.
A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekeknél és serdülőknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.
táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l)
adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))
A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés
Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5-30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a
Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig 3-4 mp/(100 mcg/l). A fázis II és III vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot - a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában - nem igazolták gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél.
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában.
Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást
(az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.
A rivaroxabánt vizsgálták fiatal patkányoknál a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.
GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
Segédanyagok felsorolása
Mag:
hipromellóz,
mikrokristályos cellulóz,
nátrium-lauril-szulfát,
laktóz-monohidrát,
kroszkarmellóz-nátrium,
magnézium-sztearát;
Bevonat:
hipromellóz (E 464)
titán-dioxid (E 171)
makrogol (E 1521)
vörös vas-oxid (E 172)
Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
Felhasználhatósági időtartam
3 év
Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Csomagolás típusa és kiszerelése
14, 28, 42, 98 vagy 100 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Porrá tört tabletta
A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os vagy 20 mg-os porrá tört tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Swyssi AG
14 Lyoner Strasse,
60528 Frankfurt am Main,
Németország
Tel. +49 69 66554 162
Email: info@swyssi.com
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-24136/05 14x PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24136/06 28x PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24136/07 42x PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24136/08 98x PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24136/09 100x PVC//Al buborékcsomagolásban
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 7.
A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. október 7.
| Időtartam | Adagolási rend | Napi összdózis | |
| Recidiváló MVT és PE megelőzése és kezelése | 1-21. nap | Naponta kétszer 15 mg | 30 mg |
| A 22. naptól kezdődően | Naponta egyszer 20 mg | 20 mg | |
| Recidiváló MVT és PE megelőzése | A DVT-re, illetve PE-re alkalmazott legalább6 hónapos terápia befejeződését követően | Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg | 10 mgvagy 20 mg |
| Javallat | Betegek száma* | Napi összdózis | A kezelés maximális időtartama |
| Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőttbetegeknél | 6 097 | 10 mg | 39 nap |
| VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | 3 997 | 10 mg | 39 nap |
| MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése | 6 790 | 1 - 21. nap: 30 mgA 22. naptól:20 mgLegalább 6 hónapelteltével: 10 mgvagy 20 mg | 21 hónap |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | 329 | A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknélmegfigyelthez | 12 hónap |
| Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedőbetegeknél | 7 750 | 20 mg | 41 hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően | 10 225 | 5 mg, illetve10 mg ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnelegyütt adva | 31 hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél | 18 244 | 5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagábanalkalmazva | 47 hónap |
| 3256** | 5 mg ASA-val együtt alkalmazva | 42 hónap |
| Javallat | Bármilyen vérzés | Anaemia |
| VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél | A betegek 6,8%-a | A betegek 5,9%-a |
| VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | A betegek 12,6%-a | A betegek 2,1%-a |
| MVT, PE kezelése, és a recidívamegelőzése | A betegek 23%-a | A betegek 1,6%-a |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, és serdülőknél hagyományos véralvadásgátlókezelés megkezdését követően | A betegek 39,5%-a | A betegek 4,6%-a |
| Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedőbetegeknél | 100 betegévenként28 | 100 betegévenként2,5 |
| Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően | 100 betegévenként22 | 100 betegévenként1,4 |
| Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél | 100 betegévenként6,7 | 100 betegévenként0,15** |
| 100 betegévenként8,38# | 100 betegévenként 0,74*** # | |
| * A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítéstalkalmaztak# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat |
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Anaemia (a megfelelő laboratóriumiparaméterekkel) | Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését is)A,thrombocytopenia | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema | Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiássokkot is | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Szédülés, fejfájás | Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||||
| Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is) | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||||
| Tachycardia | ||||
| Érbetegségek és tünetek | ||||
| Hypotonia,haematoma | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||||
| Orrvérzés,haemoptoe | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Fogínyvérzés, gastrointestinali s vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinali s és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés,hányásA | Szájszárazság |
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||||
| Emelkedett transzamináz- szint | Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz-szintA, emelkedett GGT-szintA | Sárgaság, konjugált bilirubinszint-emelkedés (az ALT egyidejű emelkedésév el vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellulá ris károsodástis) | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||||
| Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés éssubcutan vérzés | Urticaria | Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis DRESSszindróma | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||||
| VégtagfájdalomA | Haemarthrosis | Izomvérzés | A vérzés következtében kialakuló kompartmentszindróma | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||||
| Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát is)B, vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjénekemelkedését) | Veseelégtelen-ség/ akut veseelégtelen-ség, amely hypoperfusio előidézésére is képes vérzés miatt alakul ki |
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||
| LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot,astheniát is) | Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is) | Lokalizált oedema A | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||||
| Emelkedett LDH-szintA,emelkedett lipázszintA , emelkedett amilázszintA | ) | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||||
| Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozásA | Vascularis pseudo-aneurysmaC | |||
| A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknélB: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknélC: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)* A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. |
| Vizsgálati populáció | ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | ||
| Terápiás adag | Rivaroxabánnaponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg közepes súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100 betegév) | Warfarin2,5-ös INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0 - 3,0)Eseményhányados (100 betegév) | Relatív hazárd(95%-os CI)p-érték, szuperioritás teszt |
| Stroke és nem központi idegrendszeri systemás embolisatio | 269(2,12) | 306(2,42) | 0,88(0,74 - 1,03)0,117 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri systemás embolisatio és vascularis eredetű halál | 572(4,51) | 609(4,81) | 0.94(0,84 - 1,05)0,265 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri systemás embolisatio, vascularis eredetű halál és myocardialis infarctus | 659(5,24) | 709(5,65) | 0,93(0,83 - 1,03)0,158 |
| Stroke | 253(1,99) | 281(2,22) | 0,90(0,76 - 1,07)0,221 |
| Nem központi idegrendszeri systemás embolisatio | 20(0,16) | 27(0,21) | 0,74(0,42 - 1,32)0,308 |
| Myocardialis infarctus | 130(1,02) | 142(1,11) | 0,91(0,72 - 1,16)0,464 |
| Vizsgálati populáció | Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeka) | ||
| Terápiás adag | Rivaroxabánnaponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg közepes súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100 betegév) | Warfarin2,5-ös INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0 – 3,0)Eseményhányados (100 betegév) | Relatív hazárd(95%-os CI)p-érték |
| Súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1 475(14,91) | 1 449(14,52) | 1,03 (0,96 - 1,11)0,442 |
| Súlyos vérzéses események | 395(3,60) | 386(3,45) | 1,04 (0,90 - 1,20)0,576 |
| Vérzés miatt bekövetkező halál* | 27(0,24) | 55(0,48) | 0,50 (0,31 - 0,79)0,003 |
| Kritikus szervbe történő vérzés* | 91(0,82) | 133(1,18) | 0,69 (0,53 - 0,91)0,007 |
| Intracranialis vérzés* | 55(0,49) | 84(0,74) | 0,67 (0,47 - 0,93)0,019 |
| Haemoglobinszint csökkenése* | 305(2,77) | 254(2,26) | 1,22 (1,03 - 1,44)0,019 |
| 2 vagy több egység vörösvértest-koncentrátum vagy teljes vér transzfúziója* | 183(1,65) | 149(1,32) | 1,25 (1,01 - 1,55)0,044 |
| Nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1 185(11,80) | 1 151(11,37) | 1,04 (0,96 - 1,13)0,345 |
| Összhalálozás | 208(1,87) | 250(2,21) | 0,85 (0,70 - 1,02)0,073 |
| biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)* névlegesen szignifikáns |
| Vizsgálati populáció | 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg | |
| Terápiás adag és kezelésiidőtartam | Rivaroxabán a)3, 6 vagy 12 hónapN = 1731 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12 hónapN = 1718 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 36(2,1%) | 51(3,0%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 20(1,2%) | 18(1,0%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 14(0,8%) | 28(1,6%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1(0,1%) | 0 |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 4(0,2%) | 6(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 139(8,1%) | 138(8,1%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 14(0,8%) | 20(1,2%) |
| Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mgLegalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás) |
| Vizsgálati populáció | 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| Terápiás adag és kezelésiidőtartam | Rivaroxabán a)3, 6 vagy 12 hónapN = 2419 | Enoxaparin/VKAb)3, 6 vagy 12 hónapN = 2413 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 50(2,1%) | 44(1,8%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 23(1,0%) | 20(0,8%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 18(0,7%) | 17(0,7%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 0 | 2( < 0,1%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 11(0,5%) | 7(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 249(10,3%) | 274(11,4%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 26(1,1%) | 52(2,2%) |
| Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mgLegalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA* p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749 - 1,684) |
| Vizsgálati populáció | 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagypulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| Terápiás adag és kezelésiidőtartam | Rivaroxabán a)3, 6 vagy 12 hónapN = 4150 | Enoxaparin/VKAb)3, 6 vagy 12 hónapN = 4131 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 86(2,1%) | 95(2,3%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 43(1,0%) | 38(0,9%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 32(0,8%) | 45(1,1%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1( < 0,1%) | 2( < 0,1%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynélnem lehet kizárni a PE-t | 15(0,4%) | 13(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős,nem súlyos vérzés | 388(9,4%) | 412(10,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 40(1,0%) | 72(1,7%) |
| Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mgLegalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661 - 1,186) |
| Vizsgálati populáció | 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénásthromboembolia megelőzésére | |
| Terápiás adag és kezelésiidőtartam | Rivaroxabán a)6 vagy 12 hónapN = 602 | Placebo6 vagy 12 hónapN = 594 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 8 | 42 |
| (1,3%) | (7,1%) | |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 2 | 13 |
| (0,3%) | (2,2%) | |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 5 | 31 |
| (0,8%) | (5,2%) | |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem | 1 | 1 |
| lehet kizárni a PE-t | (0,2%) | (0,2%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 4 | 0 |
| (0,7%) | (0,0%) | |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos | 32 | 7 |
| vérzés | (5,4%) | (1,2%) |
| Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán * p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 - 0,393) |
| Vizsgálati populáció | 3396 beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését | ||
| Terápiás adag | Rivaroxabán 20 mg naponta egyszerN = 1107 | Rivaroxabán 10 mg naponta egyszerN = 1127 | ASA 100 mgnaponta egyszerN = 1131 |
| Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány] | 349 [189 - 362] nap | 353 [190 - 362] nap | 350 [186 - 362] nap |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE | 17 (1,5%)* | 13 (1,2%)** | 50(4,4%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 6(0,5%) | 6(0,5%) | 19(1,7%) |
| Tünetekkel járó,recidiváló MVT | 9(0,8%) | 8(0,7%) | 30(2,7%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 2(0,2%) | 0 | 2(0,2%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeriembólia | 19(1,7%) | 18(1,6%) | 56(5,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 6(0,5%) | 5(0,4%) | 3(0,3%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 30(2,7%) | 22(2,0%) | 20(1,8%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súlyos vérzéses(nettó klinikai előny) | 23(2,1%)+ | 17(1,5%)++ | 53(4,7%) |
| * p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20 - 0,59)** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14 - 0,47)+ rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),p = 0,0009 (névleges érték)++ rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),p < 0,0001 (névleges érték) |
| Esemény | Rivaroxabán N=335* | Összehasonlító készítmény N=165* |
| Recidiváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) | 4(1,2%, 95%-os CI:0,4% – 3,0%) | 5(3,0%, 95%-os CI:1,2% – 6,6%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve tünetmentesállapotromlást mutat | 5(1,5%, 95%-os CI:0,6% – 3,4%) | 6(3,6%, 95%-os CI:1,6% – 7,6%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást | 21(6,3%, 95%-os CI:4,0% – 9,2%) | 19(11,5%, 95%-os CI:7,3% – 17,4%) |
| A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat | 128(38,2%, 95%-os CI:33,0% – 43,5%) | 43(26,1%, 95%-os CI:19,8% – 33,0%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + súlyos vérzés (nettó klinikai előny) | 4(1,2%, 95%-os CI:0,4% – 3,0%) | 7(4,2%, 95%-os CI:2,0% – 8,4%) |
| Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia | 1(0,3%, 95%-os CI:0,0% – 1,6%) | 1(0,6%, 95%-os CI:0,0% – 3,1%) |
| *FAS= teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek |
| Rivaroxabán N=329* | ÖsszehasonlítókészítményN=162* | |
| Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges | 10 | 3 |
| biztonságossági kimenetel) | (3,0%, 95%-os CI: | (1,9%, 95%-os CI: |
| 1,6% – 5,5%) | 0,5% – 5,3%) | |
| Súlyos vérzés | 0 | 2 |
| (0,0%, 95%-os CI: | (1,2%, 95%-os CI: | |
| 0,0% – 1,1%) | 0,2% – 4,3%) | |
| Azonnali kezelést igénylő vérzések | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
| *SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott |
| Időtartományok | ||||||||
| o.d. | N | 12 –<18 év | N | 6 –<12 év | ||||
| 2,5–4 óra után | 171 | 241,5(105–484) | 24 | 229,7(91,5–777) | ||||
| 20–24 óra után | 151 | 20,6(5,69–66,5) | 24 | 15,9(3,42–45,5) | ||||
| b.i.d. | N | 6 –<12 év | N | 2 –<6 év | N | 0,5 –<2 év | ||
| 2,5–4 óra után | 36 | 145,4(46,0–343) | 38 | 171,8(70,7–438) | 2 | n.sz. | ||
| 10–16 óra után | 33 | 26,0(7,99–94,9) | 37 | 22,2(0,25–127) | 3 | 10,7(n.sz.-n.sz.) | ||
| t.i.d. | N | 2 –<6 év | N | Születéstől<2 évig | N | 0,5 –<2 év | N | Születéstől<0,5 évig |
| 0,5–3 óra után | 5 | 164,7(108–283) | 25 | 111,2(22,9–320) | 13 | 114,3(22,9–346) | 12 | 108,0(19,2–320) |
| 7–8 óra után | 3 | 33,2(18,7–99,7) | 23 | 18,7(10,1–36,5) | 12 | 21,4(10,5–65,6) | 11 | 16,1(1,03–33,6) |
| o.d. = napi egyszeri adagolás, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket1/2 LLOQ-val helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l). |