1. A GYÓGYSZER NEVE
Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg filmtabletta
Co-Arbartan 100 mg/25 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 50 mg lozartán-káliumot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.
Co-Arbartan 100 mg/25 mg filmtabletta: 100 mg lozartán-káliumot és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag(ok):
Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 135 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Co-Arbartan 100 mg/25 mg filmtabletta: 270 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg filmtabletta:
Sárga, mindkét oldalán domború, hosszúkás, az egyik oldalán „5” és „0” jelöléssel, és mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
Co-Arbartan 100 mg/25 mg filmtabletta:
Sárga, mindkét oldalán domború, hosszúkás, az egyik oldalán mélynyomású „1” és „00” jelöléssel és mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Co-Arbartan olyan betegek esszenciális hypertoniájának kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Hypertonia
A lozartán/hidroklorotiazid kombináció nem használható kezdő terápiaként, hanem olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.
Ajánlott a dózistitrálás a különálló összetevőkkel (lozartán és hidroklorotiazid).
Ha klinikailag indokolt, a monoterápiáról közvetlenül a fix kombinációra történő átállítás is megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kielégítően kontrollált.
A Co-Arbartan szokásos fenntartó adagja egy Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg (50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid) filmtabletta naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg filmtablettára, az adag megemelhető napi egy Co-Arbartan 100 mg/25 mg (100 mg lozartán/25 mg hidroklorotiazid) filmtablettára. A maximális adag napi egy Co-Arbartan 100 mg/25 mg filmtabletta. Az antihipertenzív hatás általában a kezelés megkezdését követő három-négy héten belül alakul ki.
Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél
Nem szükséges kezdeti dózismódosítás a közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél (azaz kreatinin-clearance 30-50 ml/perc). A lozartán és hidroklorotiazid tabletta nem ajánlott hemodializált betegek részére. A lozartán/HCT tablettákat tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (azaz kreatinin-clearance <30 ml/perc) alkalmazni (lásd 4.3 pont).
Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél
A térfogat- és/vagy nátriumhiányt helyre kell állítani a lozartán/HCT tabletták adása előtt.
Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél
A lozartán/HCT ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Alkalmazása időseknél
Időseknél általában nem szükséges a dózismódosítás.
Gyermekek (18 évesnél fiatalabb)
Gyermekeknél és serdülőknél nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ennek megfelelően a lozartán/hidroklorotiazid nem adható gyermekeknek és serdülőknek.
Az alkalmazás módja
A Co-Arbartan bevehető egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
A Co-Arbartan tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni.
A Co-Arbartan bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
Lozartánnal, szulfonamid-származékokkal (mint a hidroklorotiazid) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
Terápia-rezisztens hypokalaemia vagy hypercalcaemia.
Súlyos májkárosodás; cholestasis és epével kapcsolatos obstruktív megbetegedés.
Refrakter hyponatraemia.
Szimptómás hyperuricaemia/köszvény.
Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
Súlyos vesekárosodás (azaz kreatinin-clearance <30 ml/perc).
Anuria.
A Co-Arbartan egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Lozartán
Angiooedema
Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a lozartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a lozartán/hidroklorotiazid-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Hypotonia és intravascularis volumenhiány
Egyes betegeknél, akik erőteljes vízhajtó terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt volumenhiányban és/vagy nátriumhiányban szenvednek, tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első adag bevétele után. Ezeket az állapotokat helyre kell állítani a Co-Arbartan filmtabletta adása előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Az elektrolit-egyensúly zavara
Az elektrolit-egyensúly zavara gyakori cukorbetegséggel társult vagy anélkül fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és ez az állapot kezelésre szorul. Így a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance értékeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani; különösen azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek, és akik kreatinin-clearance értéke 30-50 ml/perc közé esik.
Kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása lozartán/hidroklorotiaziddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján, amelyek szignifikánsan megnövekedett lozartán plazmakoncentrációt jeleztek májcirrhosisban szenvedő betegeknél, a Co-Arbartan óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében enyhe-közepes májkárosodás szerepel. Nincs lozartánra vonatkozó terápiás tapasztalat olyan betegekkel, akik súlyos májkárosodásban szenvednek. Ennek megfelelően a Co-Arbartan ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegeknél).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid és szérum kreatinin-szintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó kétoldali veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén.
Vese-transzplantáció
Nincs tapasztalat a közelmúltban vese-transzplantáción átesett betegekkel kapcsolatban.
Primer hyperaldosteronismus
A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a lozartán-kálium/hidroklorotiazid tabletta alkalmazása nem ajánlott.
Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség
Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomás-csökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet.
Szívelégtelenség
A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata.
Aorta és mitralis billentyű szűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia
Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta vagy mitralis billentyű szűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.
Etnikai különbségek
Amint azt az angiotenzin konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik a lozartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomás csökkenését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem fekete bőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a fekete bőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony renin-szint.
Terhesség
ATII receptor antagonistával (ATIIRA-val) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATIIRA történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Hidroklorotiazid
Hypotonia és az elektrolit-/folyadékháztartás egyensúlyzavara
Az egyéb antihipertenzív terápiákhoz hasonlóan egyes betegeknél tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a folyadék- vagy elektrolit-háztartás egyensúlyzavar klinikai jeleinek (pl. volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) észlelése érdekében, melyek egyidejű hasmenés vagy hányás esetén alakulhat ki. Az ilyen betegeknél a szérum elektrolit-szinteket megfelelő időközönként meg kell határozni. Dilúciós hyponatraemia fordulhat elő oedemás betegeknél meleg időjárás esetén.
Metabolikus és endokrin hatások
A tiazid-kezelés ronthatja a glükóz-toleranciát. Az antidiabetikus szerek, köztük az inzulin, dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). A tiazid-terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat.
A tiazidok csökkenthetik a vese kalcium-exkrécióját, valamint a szérum kalcium átmeneti és enyhe emelkedését okozhatják. A jelentős hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni.
A koleszterin- és trigliceridszint emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával.
A tiazid-kezelés hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél. Mivel a lozartán csökkenti a húgysav mennyiségét, a hidroklorotiaziddal kombinált lozartán mérsékli a diuretikum-indukálta hyperuricaemia kialakulását.
Szembetegségek
Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma
A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség‑csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek jellemzően a gyógyszerszedés elkezdése után, akár órákon vagy esetleg csak heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Elsődleges teendőként a lehető leggyorsabban le kell állítani a gyógyszer szedését. Sürgős orvosi vagy sebészeti beavatkozás is szükségessé válhat, ha az intraocularis nyomás továbbra sem normalizálható. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia.
Akut légzőszervi toxicitás
Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a lozartán/hidroklorotiazid adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.
Májkárosodás
A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel intrahepatikus cholestasist okozhatnak, és a folyadék-/elektrolit-háztartás egyensúlyában történő kisebb változások hepatikus kómát idézhetnek elő.
A Co-Arbartan ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Nem melanóma típusú bőrrák
A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása.
A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Egyéb
Tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a kórtörténetben szereplő allergia vagy asthma bronchiale esetén, illetve akkor is, ha korábban nem szenvedtek ezekben a betegségekben. Tiazidok alkalmazásakor beszámoltak szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.
Segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Lozartán
Beszámoltak arról, hogy a rifampicin és a flukonazol csökkenti az aktív metabolit-szintet. E kölcsönhatások klinikai konzekvenciáit nem értékelték.
Az angiotenzin II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a kálium-spóroló diuretikumok (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlók, kálium-tartalmú sópótlók vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) egyidejű alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt.
A nátrium kiválasztódását befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a lítium kiválasztódása csökkenhet. Ennélfogva, lítiumsók angiotenzin II-receptor antagonistával történő együttes alkalmazásakor a szérum lítium-szintek gondos monitorozására van szükség.
Angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok, azaz szelektív COX-2-gátlók, gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav) vagy nem szelektív NSAID-ok együttes alkalmazásakor, az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum kálium-szint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időseknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük, és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására.
Egyes csökkent vesefunkciójú betegeknél, akiket nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, köztük szelektív ciklooxigenáz-2 gátlókkal kezelnek, az angiotenzin II-receptor antagonisták egyidejű alkalmazása tovább ronthatja a vesefunkciót. Ez a hatás általában reverzibilis.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Egyéb, hypotoniát előidéző hatóanyagok, mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin: ezekkel a – fő- vagy mellékhatásként a vérnyomás csökkentését kifejtő – gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát.
A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán/hidroklorotiazid tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását.
Hidroklorotiazid
Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid diuretikumok és a következő gyógyszerek között gyógyszerkölcsönhatás léphet fel:
Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok
Potencírozhatják az orthostaticus hypotoniát.
Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin)
A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóz-toleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikum dózismódosítása. A metformin a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott tejsavas acidózis kockázata miatt óvatosan alkalmazandó.
Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek
Additív hatás.
Kolesztiramin és kolesztipol gyanták
Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol gyanták egyszeri adagja is megköti a hidroklorotiazidot, és legfeljebb 85, illetve 43%-kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából.
Kortikoszteroidok, ACTH
Fokozódik az elektrolit-, különösen a kálium-vesztés.
Presszoraminok (pl. adrenalin)
A presszoraminok hatása valószínűleg csökken, a csökkenés mértéke azonban nem olyan jelentős, hogy kizárná alkalmazásukat.
Nem-depolarizáló vázizom-relaxánsok (pl. tubokurarin)
Az izomrelaxáns hatása fokozódhat.
Lítium
A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance-ét, és jelentősen növelik a lítium-toxicitás veszélyét. Egyidejű adásuk nem javasolt.
Köszvény kezelésére adott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)
Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysav-szintet. Szükségessé válhat a probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése.
Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási arányát.
Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén)
A gasztrointesztinális motilitás és a gyomor-kiürülés mértékének csökkenése által a tiazid típusú diuretikumok biohasznosíthatósága növekszik.
Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát)
A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek renális kiválasztódását, és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait.
Szalicilátok
Magas dózisú szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását.
Metildopa
Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemoliticus anaemiát jelentettek.
Ciklosporin
Ciklosporinnal történő együttes alkalmazás növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kockázatát.
Digitálisz glikozidok
A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnaesemia elősegítheti a digitálisz kiváltotta cardialis arrhythmiák felléptét.
A szérum kálium-zavarok által befolyásolt gyógyszerek
A szérum-kálium időnkénti monitorozása és EKG-vizsgálat javasolt, ha a lozartán/hidroklorotiazid kombinációját együttesen alkalmazzák a szérum kálium-zavarok által befolyásolt gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok és antiarrhythmiás szerek) és a következő torsades de pointes-t (kamrai tachycardia) előidéző gyógyszerekkel (ide értve néhány antiarrhythmiás szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointes-ra (kamrai tachycardia) hajlamosító tényező.
Ia osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).
III. osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid).
Egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
Egyéb készítmények (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin).
Kalcium-sók
A tiazid-diuretikumok a csökkent kiválasztódás miatt növelhetik a szérum kalcium-szintet. Ha kalcium-kiegészítők felírására van szükség, a szérum kalcium-szintet monitorozni kell, és a kalcium dózisát ennek megfelelően kell beállítani.
A gyógyszerek és a laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai
A kalcium-metabolizmusra kifejtett hatásuk miatt a tiazidok megzavarhatják a mellékpajzsmirigy-funkciós vizsgálatok eredményeit (lásd 4.4 pont).
Karbamazepin
A tüneti hyponatraemia kockázata. Klinikai és biológiai monitorozás szükséges.
Jódtartalmú kontrasztanyag
Diuretikum-indukálta dehidráció esetén megnő az akut veseelégtelenség kockázata, főként a jódkészítmény magas dózisai mellett.
A betegeket a jód alkalmazása előtt rehidrálni kell.
Amfotericin B (parenterális), kortikoszteroidok, ACTH, bélfalizgató hatású hashajtók vagy glicirrizin (az édesgyökérben található)
A hidroklorotiazid felerősítheti az elektrolit-egyensúly megbomlását, főként a hypokalaemiát.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
AT II-receptor antagonisták (ATIIRA-k)
|
Az ATIIRA alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). |
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek; a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az AT II-receptor antagonisták (ATIIRA-k) teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATIIRA kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.
Ismert, hogy az ATIIRA második és harmadik trimeszterben történő szedése humán magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).
Amennyiben az ATIIRA szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.
ATIIRA-t szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek.
A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhességi oedemában, terhességi hypertoniában vagy pre-eclampsiában, mivel fennáll a plazmatérfogat csökkenésének és a placenta-perfúzió csökkenésének kockázata, anélkül, hogy a gyógyszer kedvezően hatna a betegség lefolyására.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható terheseknél esszenciális hypertoniában, kivéve olyan ritka helyzeteket, amikor más kezelés nem alkalmazható.
Szoptatás
AT II-receptor antagonisták (ATIIRA-k)
Mivel nem áll rendelkezésre adat a Co-Arbartan szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Intenzív vizeletürítést okozó nagy adagokban a tiazidok gátolhatják a tejtermelést. A Co-Arbartan alkalmazása szoptatás során nem javasolt. Ha a Co-Arbartan-t szoptatás során alkalmazzák, a lehető legkisebb adagokban kell alkalmazni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezelésekor azonban szem előtt kell tartani, hogy vérnyomáscsökkentő terápia során alkalmanként felléphet szédülés és álmosság, különösen a kezelés kezdeti szakaszában, vagy amikor az adagot emelik.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alábbi nemkívánatos eseményeket – ahol szükséges – szervrendszer és gyakoriság szerint osztályoztuk, az alábbi egyezmény alapján:
Nagyon gyakori: ≥1/10
Gyakori: ≥1/100‑<1/10
Nem gyakori: ≥1/1000‑≤1/100
Ritka: ≥1/10 000‑≤1/1000
Nagyon ritka: <1/10 000
Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg
A lozartán káliumsójával és a hidroklorotiaziddal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek ezen kombinációra specifikus nemkívánatos hatásokat. A nemkívánatos hatások azokra korlátozódtak, amelyeket korábban már megfigyeltek a lozartán káliumsója és/vagy a hidroklorotiazid mellett.
Esszenciális hypertoniában végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban a szédülés volt az egyetlen olyan, a hatóanyaggal összefüggő, közölt nemkívánatos esemény, amely nagyobb gyakorisággal fordult elő a lozartánnal és a hidroklorotiaziddal kezelt betegek 1%-ánál vagy ennél nagyobb hányadánál, mint a placebo alkalmazása során.
Ezen hatások mellett a következő mellékhatásokat jelentették a termék piaci bevezetését követően:
|
Szervrendszeri kategória |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
|---|---|---|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
hepatitis |
ritka |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
hyperkalaemia, emelkedett ALAT-szint |
ritka |
A mellékhatások, melyeket a két hatóanyag egyikének alkalmazása mellett figyeltek meg, és amelyek a lozartán-kálium/hidroklorotiazid alkalmazása mellett potenciálisan felléphetnek, a következőek:
Lozartán
Az alábbi mellékhatásokat jelentették a lozartán klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása során és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás után:
|
Szervrendszeri kategória |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
anaemia, Henoch‑Schönlein purpura, ecchymosis, haemolysis |
nem gyakori |
|
thrombocytopenia |
nem ismert |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
hypotonia, orthostaticus hypotonia, sternalgia, angina pectoris, másodfokú AV‑blokk, cerebrovascularis esemény, myocardialis infarctus, palpitatio, arrhythmiák (pitvarfibrillatio, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrillatio) |
nem gyakori |
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
vertigo, tinnitus |
nem gyakori |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
homályos látás, a szemek égető/viszkető érzése, kötőhártya-gyulladás, látásélesség‑csökkenés |
nem gyakori |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, dyspepsia |
gyakori |
|
székrekedés, fogfájás, szájszárazság, flatulentia, gastritis, hányás, obstipatio |
nem gyakori |
|
|
intestinalis angiooedema |
ritka |
|
|
pancreatitis |
nem ismert |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
gyengeség, fáradtság, mellkasi fájdalom |
gyakori |
|
arcödéma, ödéma, láz |
nem gyakori |
|
|
influenzaszerű tünetek, rossz közérzet |
nem ismert |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
májfunkciós rendellenességek |
nem ismert |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
túlérzékenység: anafilaxiás reakciók, angiooedema, beleértve a gége és a nyelv duzzanatát, melyek légúti obstrukciót okoznak és/vagy arc-, ajak- garat- és/vagy nyelvduzzanat; néhány ilyen betegnél korábban angiooedemát jelentettek más gyógyszerekkel – többek között ACE-gátlókkal – történő együttes szedés esetén. |
ritka |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
anorexia, köszvény |
nem gyakori |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
izomgörcs, hátfájás, lábfájdalom, myalgia |
gyakori |
|
karfájdalom, ízületi duzzanat, térdfájdalom, izom- és csontfájdalom, vállfájdalom, ízületi merevség, arthralgia, arthritis, coxalgia, fibromyalgia, izomgyengeség |
nem gyakori |
|
|
rhabdomyolysis |
nem ismert |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás, szédülés |
gyakori |
|
idegesség, paraesthesia, perifériás neuropathia, tremor, migrén, ájulás |
nem gyakori |
|
|
dysgeusia |
nem ismert |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
insomnia |
gyakori |
|
szorongás, szorongásos rendellenesség, pánikzavar, zavarodottság, depresszió, rendellenes álmok, alvászavar, aluszékonyság, memóriazavarok |
nem gyakori |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
vesekárosodás, veseelégtelenség |
gyakori |
|
nocturia, gyakori vizelés, húgyúti fertőzések |
nem gyakori |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
csökkent libidó, erectilis dysfunctio/impotencia |
nem gyakori |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
köhögés, felső légúti fertőzés, orrdugulás, arcüreggyulladás, orrmelléküreg-rendellenesség |
gyakori |
|
pharyngealis discomfort, pharyngitis, laryngitis, dyspnoea, bronchitis, epistaxis, rhinitis, légúti congestio |
nem gyakori |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
alopecia, dermatitis, bőrszárazság, erythema, kipirulás, fényérzékenység, pruritus, kiütés, csalánkiütés, izzadás |
nem gyakori |
|
Érbetegségek és tünetek |
vasculitis |
nem gyakori |
|
dózisfüggő orthostaticus hatások |
nem ismert |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
hyperkalaemia, a hematokrit és hemoglobin enyhe csökkenése, hypoglycaemia |
gyakori |
|
enyhe urea és szérum kreatininszint növekedés |
nem gyakori |
|
|
májenzimek és bilirubinszint növekedése |
nagyon ritka |
|
|
hyponatraemia |
nem ismert |
Hidroklorotiazid
|
Szervrendszeri kategória |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
agranulocytosis, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, leukopenia, purpura, thrombocytopenia |
Nem gyakori |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
anafilaxiás reakció |
ritka |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
anorexia, hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, hyponatraemia |
nem gyakori |
|
Pszichiátriai kórképek |
insomnia |
nem gyakori |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás |
gyakori |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
átmeneti homályos látás, xanthopsia |
nem gyakori |
|
choroidealis effusio, akut myopia, zárt zugú glaucoma |
nem ismert |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
necrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis) |
nem gyakori |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
légzési rendellenességek, beleértve a pneumonitist és tüdőödémát |
nem gyakori |
|
akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) |
nagyon ritka |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
nyálmirigy-gyulladás, görcsök, gyomorirritáció, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés |
nem gyakori |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
sárgaság (intrahepaticus cholestasis), pancreatitis |
nem gyakori |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
fényérzékenység, urticaria, toxicus epidermalis necrolysis |
nem gyakori |
|
cutan lupus erythematosus |
nem ismert |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
izomgörcsök |
nem gyakori |
|
Jó, ‑rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) |
nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) |
nem ismert |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
glycosuria, interstitialis nephritis, renalis dysfunctio, veseelégtelenség |
nem gyakori |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
láz, szédülés |
nem gyakori |
Kiválasztott mellékhatások leírása
Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem állnak rendelkezésre konkrét adatok a lozartán-kálium/hidroklorotiazid kombináció túladagolásának kezeléséről. Tüneti és támogató kezelés szükséges. A lozartán-kálium/hidroklorotiazid kombináció terápiát abba kell hagyni, és a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. Javasolt intézkedések: hánytatás, ha a gyógyszer bevétele nemrég történt, továbbá a dehidráció, az elektrolit-egyensúly zavara, a májkóma és a hypotonia kezelése a szokásos módszerekkel.
Lozartán
Embernél történő túladagolásról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia és a tachycardia; a bradycardiát paraszimpatikus (vagus) stimuláció okozhatja.
Ha tünetekkel járó hypotonia lép fel, támogató kezelést kell kezdeni.
Sem a lozartán, sem az aktív metabolit nem távolítható el hemodialízissel.
Hidroklorotiazid
A leggyakrabban megfigyelt jelek és tünetek az elektrolit-depletio okozta tünetek (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a túlzott vízhajtásból eredő dehidráció. Ha digitáliszt is alkalmaztak, akkor a hypokalaemia fokozhatja a szívritmuszavarokat.
Még nem állapították meg, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II receptor-antagonisták és diuretikumok, ATC kód: C09DA01
Lozartán-hidroklorotiazid
Kimutatták, hogy a lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció komponensei additív hatást fejtenek ki a vérnyomáscsökkenésre, és együtt nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint bármelyik komponens önmagában. Úgy vélik, hogy ez a hatás a két komponens egymást kiegészítő hatásának eredménye. Továbbá vízhajtó hatásának eredményeként a hidroklorotiazid fokozza a plazma-renin aktivitását, fokozza az aldoszteron termelését, csökkenti a szérum káliumszintjét, és emeli az angiotenzin-II szintet. A lozartán alkalmazása az angiotenzin-II összes élettanilag releváns hatását blokkolja, és az aldoszteron gátlása révén csökkentheti a vízhajtó okozta káliumveszteséget.
Kimutatták, hogy a lozartánnak enyhe és átmeneti húgysavürítő hatása van. Kimutatták, hogy a hidroklorotiazid mérsékelten emeli a húgysavszintet; a lozartán és a hidroklorotiazid kombinációja általában csökkenti a vízhajtó okozta hyperurikaemiát.
A lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennmarad. Legalább egy éves időtartamú klinikai vizsgálatokban a vérnyomáscsökkentő hatás a folyamatos terápiával fenntartható volt. A jelentős vérnyomáscsökkenés ellenére a lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció alkalmazása nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban 50 mg/12,5 mg lozartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett 12 hetes kezelés után az ülő testhelyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan legfeljebb 13,2 Hgmm-rel csökkent.
A lozartán-kálium / hidroklorotiazid kombináció hatékonyan csökkenti a vérnyomást férfiaknál és nőknél, feketéknél és nem feketéknél, fiatalabb (<65 éves) és idősebb (>65 éves) betegeknél, és bármilyen mértékű hypertoniában hatékony.
Lozartán
A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin-II-receptor (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin-II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben, és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin-II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin-II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.
A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében nem emelkednek a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások.
A lozartán adagolása során az angiotenzin-II renin-szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin-II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin-II receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin-II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza.
Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10‑40-szer aktívabb a lozartánnál.
Egy vizsgálatban specifikusan a köhögés előfordulási gyakoriságát értékelték lozartánnal kezelt betegeknél, ACE-gátlókkal kezelt betegekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban a lozartánt vagy hidroklorotiazidot kapó betegek hasonló gyakorisággal és szignifikánsan ritkábban számoltak be köhögésről, mint az ACE-gátlókkal kezelt betegek. Ezen kívül 4131 betegnél végzett 16 kettős vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése alapján a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán közölt köhögés gyakorisága hasonló (3,1%) volt a placebóval (2,6%) vagy a hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél megfigyelthez képest, míg az ACE-gátlók alkalmazásával összefüggő gyakoriság 8,8% volt.
Nem diabéteszes, de proteinuriás hypertoniás betegeknél a lozartán-kálium alkalmazása szignifikáns mértékben csökkenti a proteinuriát, valamint az albumin és az IgG frakcionált kiválasztását. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs rátát, és csökkenti a filtrációs frakciót. Általában véve a lozartán csökkenti a szérum húgysavszintjét (általában <0,4 mg/dl), amely tartós terápia mellett fennmaradt.
A lozartán nem hat a vegetatív reflexekre, és nincs tartós hatása a plazma noradrenalin-szintjére.
Balkamrai elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg-os és 50 mg-os dózisú lozartán pozitív hemodinamikai és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonalis kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezenkívül ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintje. A vérnyomáscsökkenés előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Hypertonia vizsgálatok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe, vagy mérsékelt fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5.-6. órában mért hatás 70-80%-a volt.
A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.
A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.
LIFE vizsgálat
A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas-vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.
A követés átlagos időtartama 4,8 év volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mértek. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p = 0,021, 95% KI: 0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p = 0,001, 95% KI: 0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese distalis tubulusaiban zajló elektrolit-reabszorpcióra hatnak, közvetlenül és megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma renin aktivitást, és növeli az aldoszteron kiválasztását, ami következésképpen emeli a vizelettel történő kálium és bikarbonát kiválasztást, és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin-aldoszteron kapcsolatát az angiotenzin II mediálja, így egy angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása megfordíthatja a tiazid diuretikumokkal kapcsolatos káliumveszteséget.
Per os alkalmazást követően a diurézis 2 órán belül megkezdődik, kb. 4 órán belül tetőzik, és kb. 6‑12 órán keresztül érvényesül. A vérnyomáscsökkentő hatás legfeljebb 24 óráig tart.
Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC)
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Lozartán
Orális alkalmazást követően a lozartán jól felszívódik, first-pass metabolizmuson megy át, és egy aktív karbonsav metabolit és egyéb inaktív metabolitok képződnek belőle. A lozartán tabletta szisztémás biohasznosulása kb. 33%. A lozartán és az aktív metabolit közepes csúcskoncentrációja 1 óra, ill. 3-4 óra múlva alakul ki. Amikor a gyógyszert standardizált étkezéssel együtt alkalmazták, az étkezés nem befolyásolta klinikailag szignifikáns mértékben a lozartán plazmakoncentrációs profilját.
Eloszlás
Lozartán
Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ≥99%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a lozartán csak kismértékben jut át a vér-agygáton, ha egyáltalán átjut.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid átjut a placentán, de a vér-agygáton nem, és kiválasztódik az anyatejbe.
Biotranszformáció
Lozartán
Az intravénásan vagy orálisan alkalmazott lozartán-adagnak kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. Radioaktív 14C-izotóppal jelölt lozartán-kálium orális és intravénás alkalmazása után a plazmában keringő radioaktivitás elsősorban a lozartánnak és aktív metabolitjának tulajdonítható. A vizsgált egyének kb. 1%-ánál a lozartán csak minimális mértékben alakult át aktív metabolitjává.
Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, beleértve két fő metabolitot, amelyek a butil oldallánc hidroxilálásával képződnek, és egy kisebb jelentőségű metabolitot, egy N-2 tetrazol-glükuronidot.
Elimináció
Lozartán
A lozartán és aktív metabolitjának plazma-clearance-e kb. 600 ml/perc, ill. 50 ml/perc. A lozartán és aktív metabolitjának renalis-clearance-e kb. 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. A lozartán orális alkalmazásakor, az alkalmazott adag kb. 4%-a változatlan formában, míg 6%-a aktív metabolit formájában ürül a vizelettel. A lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája 200 mg-ig lineáris az orális lozartán-kálium adag nagyságával.
Orális alkalmazást követően a lozartán és az aktív metabolit plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, kb. 2 órás, ill. 6-9 órás terminális felezési idővel. Napi egyszeri 100 mg-os adag alkalmazása során sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns felhalmozódást a plazmában.
A lozartán és metabolitjainak eliminációjában mind az epével, mind a vizelettel történő kiválasztódás szerepet játszik. Embernél radioaktív 14C-izotóppal jelölt lozartán orális alkalmazását követően a radioaktivitásnak kb. 35%-a jelenik meg a vizeletben, és 58%-a a székletben.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, de gyorsan kiürül a vesén át. Amikor a plazmaszintet legalább 24 órán át követték, a megfigyelt plazma felezési idő 5,6 és 14,8 óra között változott. Az orális adagnak legalább 61%-a változatlan formában ürül 24 órán belül.
Különleges betegcsoportok
Lozartán-hidroklorotiazid
Nem különbözik szignifikáns mértékben idős és fiatal hypertoniás betegeknél a lozartán és az aktív metabolit plazmakoncentrációja, valamint a hidroklorotiazid felszívódása.
Lozartán
Enyhe-mérsékelt fokú alkoholos májcirrózisban szenvedő betegeknél orális alkalmazást követően a lozartán ill. az aktív metabolit plazmakoncentrációja 5-ször, ill. 1,7-szer nagyobb volt, mint a fiatal férfi önkénteseknél mért érték.
Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC-értéke nem különbözik a japán és nem japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC-értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint nem japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.
Sem a lozartán, sem az aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.
5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – általános farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A lozartán/hidroklorotiazid potenciális toxicitását krónikus toxicitási vizsgálatokban értékelték patkányoknál és kutyáknál, per os adagolva maximálisan 6 hónapig. Az ezzel a kombinációval végzett vizsgálatokban megfigyelt változásokat főleg a lozartán összetevő okozta. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül), és gasztrointesztinális változásokat (mucosus membrán léziók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányoknál vagy nyulaknál fellépő teratogenitási bizonyítékok nem voltak. A magzati toxicitás patkányokban – amint azt az F1 generációban a normális számon felüli bordák számának kismértékű növekedése bizonyította – megfigyelhető volt, amikor a nőstényeket a gesztáció előtt és alatt kezelték. Amint azt az önmagában adott lozartánnal végzett vizsgálatoknál megfigyelték, magzati és újszülöttkori nemkívánatos hatások jelentkeztek, beleértve a vesetoxicitást és a magzati halált, amikor terhes patkányokat kezeltek lozartán/hidroklorotiazid kombinációjával a késői gesztáció és/vagy szoptatás ideje alatt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
laktóz-monohidrát,
mikrokristályos cellulóz (E460a),
hidegen duzzadó kukoricakeményítő,
magnézium-sztearát (E572).
Filmbevonat
poli(vinil-alkohol),
titán-dioxid (E171),
makrogol 3350,
talkum (E553b),
sárga vas-oxid (E172).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg filmtabletta:
1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 és 100 db filmtabletta, 28 db filmtablettát tartalmazó naptári csomagok vagy 50×1 db és 280 db (10×28) filmtablettát tartalmazó kórházi csomagok PVC/PE/PVdC//Al vagy PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
28 db, 100 db, 250 db és 500 db (kórházi kiszerelés) filmtabletta garanciazáras csavaros kupakkal ellátott HDPE tartályban.
Co-Arbartan 100 mg/25 mg filmtabletta:
1, 7, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 és 100 db filmtabletta, 7 db és 28 db filmtablettát tartalmazó naptári csomagok, vagy 50×1 db és 280 db (10×28) filmtablettát tartalmazó kórházi csomagok PVC/PE/PVdC//Al vagy PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
28 db, 30 db és 100 db filmtabletta garanciazáras csavaros kupakkal ellátott HDPE tartályban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt) jelzés
Osztályozás: II csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen, Pallagi út 13.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Co-Arbartan 50 mg/12,5 mg filmtabletta
OGYI-T-20456/01 28×, PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20456/02 28×, PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20456/03 30×, PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20456/04 30×, PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban
Co-Arbartan 100 mg/25 mg filmtabletta
OGYI-T-20456/05 28×, PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20456/06 28×, PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20456/07 30×, PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-20456/08 30×, PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. november 11.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. február 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. január 22.