Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Co-Dalnessa-AS 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Co-Dalnessa-AS 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak), 1,25 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak), 2,5 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak), 2,5 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Co-Dalnessa-AS 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „K1” jelöléssel. A tabletta átmérője körülbelül 7 mm.

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „K3” jelöléssel. A tabletta méretei: körülbelül 13 mm × 6 mm.

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „K2” jelöléssel. A tabletta méretei: körülbelül 14 mm × 7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

A Co-Dalnessa-AS szubsztitúciós terápiaként, esszenciális hypertonia kezelésére javallott olyan felnőtt betegek esetében, akiknek állapota a készítménnyel azonos dózisban szedett perindopril/indapamid fix dózisú kombináció és amlodipin együttes alkalmazásával már kontrollált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Naponta egyszer egy Co-Dalnessa-AS tablettát kell bevenni, lehetőleg reggel, étkezés előtt.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben dózismódosítás szükséges, a kombináció egyes összetevőivel külön titrálást kell végezni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás (lásd 4.3 és 4.4 pont)

Súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance) a kezelés ellenjavallt.

Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/5 mg és Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/10 mg készítmények alkalmazása ellenjavallt. A készítmény összetevőit külön-külön készítményekben, megfelelő dózisban adva ajánlott elkezdeni a kezelést.

A szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

A perindopril együttadása aliszkirénnel vesekárosodás esetén (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a Co-Dalnessa-AS ellenjavallt.

Amlodipinre vonatkozóan nincs adagolási rend megállapítva az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek részére, ezért a Co-Dalnessa-AS elővigyázatossággal adható ilyen esetekben.

Idősek (lásd 4.4 pont)

Idősek esetén a perindoprilát eliminációja csökkent (lásd 5.2 pont).

Idősek a veseműködésük alapján kezelhetők a Co-Dalnessa-AS tablettával (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A Co-Dalnessa-AS biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták még gyermekek és serdülők esetében.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

Dializált betegek.

Kezeletlen, dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

Közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) esetén a 10 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamidot tartalmazó kombináció ellenjavallt (azaz a Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/5 mg és 10 mg/2,5 mg/10 mg).

A készítmény hatóanyagaival, egyéb szulfonamidokkal, dihidropiridin-származékokkal, bármely más angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) gátlóval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Korábbi ACE-gátló kezeléssel összefüggő angioedema (Quincke-ödéma) a kórelőzményben (lásd 4.4 pont).

Herediter vagy idiopathiás angioedema (lásd 4.4 pont).

A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Hepaticus encephalopathia.

Súlyos májkárosodás.

Hypokalaemia.

Súlyos hypotonia.

Sokk, beleértve a cardiogen sokkot is.

A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (például súlyos aorta stenosis).

Akut myocardialis infarktust követő, haemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

A Co-Dalnessa-AS egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Co-Dalnessa-AS-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont).

Olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont).

Jelentős kétoldali veseartéria stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Co-Dalnessa-AS fix kombinációra is.

Lítium

A perindopril és indapamid, valamint a lítium kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril kombinálása káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal vagy káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél beszámoltak neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulásáról. Olyan, normális vesefunkciójú betegek esetében, akiknél nem áll fenn más komplikáló tényező, neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik kollagén vascularis betegségben szenvednek, immunszuppresszív terápiában részesülnek, allopurinol- vagy prokainamid-kezelést kapnak, vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja áll fenn náluk, különösen ha már vesekárosodás is fennáll náluk. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések léptek fel, amelyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikum-kezelésre sem. Ha a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor tanácsos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek bármilyen fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) (lásd 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikumokkal végzett kezelés hozzájárulhat ennek kialakulásához. A vesefunkció elvesztése még az unilaterális veseartéria stenosisban szenvedő betegeknél is kialakulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett.

Túlérzékenység/angiooedema

ACE-gátlókat, köztük a perindoprilt szedő betegeknél ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemáját jelentették (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor jelentkezhet. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő monitorozásról kell gondoskodni, azért, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget elbocsátanánk. Az olyan esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, azonban az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére.

A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, az valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ilyenkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve 0,3‑0,5 ml 1:1000 töménységű adrenalin-oldat szubkután adását és/vagy a beteg légutainak biztosítását.

Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlókat szedő fekete bőrű betegek körében nagyobb gyakorisággal fordult elő angiooedema, mint a nem fekete bőrűeknél.

Az ACE-gátló szedésekor az angiooedema kockázata magasabb lehet olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében nem ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema szerepel (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében ritkán intestinális angiooedema előfordulásáról számoltak be. Ezek a betegek hányingerrel vagy hányással járó vagy ezek nélkül jelentkező hasi fájdalmat jeleztek, néhány esetben nem volt előzőleg arcödemájuk és a C-1 észterázok szintje normális volt. Az angiooedemát különböző beavatkozások (köztük hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálat) vagy műtét során diagnosztizálták, és az ACE-gátló-kezelés leállítása után a tünetek megszűntek. Az ACE-gátlókat szedő, hasi fájdalmat jelző betegek esetében a differenciáldiagnosztika során gondolni kell angiooedema lehetőségére is.

Perindopril szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó dózisát követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Deszenzibilizáció alatt előforduló anaphylactoid reakciók

Hártyásszárnyú rovarok (méhek, darazsak) mérgeivel szemben történő deszenzibilizálás alatti ACE-gátló szedésekor, izolált esetekben életveszélyes, elhúzódó anaphylactoid reakciókról számoltak be. Ezért az ACE-gátlókat deszenzibilizációs kezelés alatt, allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, és a méreg immunterápiával kezelt betegeknél kerülni kell. Ezek az anaphylactoid reakciók megelőzhetők, ha a deszenzibilizálást megelőzően, legalább 24 órával az ACE-gátló adását átmenetileg felfüggesztik azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátlókra és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van.

Az LDL aferezis alatt előforduló anaphylactoid reakciók

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél a dextrán-szulfátokkal végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis alatt ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők, ha az egyes aferezis-kezelések előtt átmenetileg felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést.

Hemodializált betegek

Anaphylaxiás reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akiknél ún. high-flux membránokat (például AN 69®) használtak, és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú membrán vagy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazását.

Primer aldoszteronizmus

A primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan, más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hepaticus encephalopathia

Májműködési zavar esetén a tiazid és tiazidokkal rokon diuretikumok, különösen az elektrolit-háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, májkómáig súlyosbodó hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

Tiazidok és tiazidokkal rokon diuretikumok adásával kapcsolatban fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés során fényérzékenységi reakció jelentkezik, ajánlott a kezelést leállítani. Ha a diuretikum újbóli adása szükségesnek bizonyul, ajánlott a napnak vagy mesterséges UVA sugárzásnak kitett testrészeket védeni.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesefunkció

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc), a 10 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamidot tartalmazó Co-Dalnessa-AS készítmények alkalmazása ellenjavallt (azaz a Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/5 mg és 10 mg/2,5 mg/10 mg).

Azon hypertoniás betegeknél, akiknél nincsenek előzetesen fennálló nyilvánvaló veseelváltozások, és akiknek a vesefunkciós értékei funkcionális veseelégtelenséget jeleznek, a kezelést le kell állítani és kisebb dózissal, vagy csak az egyik komponenssel lehet újrakezdeni.

Ezen betegeknél a szokásos orvosi utánkövetés része a szérum kreatinin- és káliumszintjének ellenőrzése, először kétheti kezelés után, majd a terápiás időszak alatt rendszeresen, 2 havonta kell ellenőrizni. Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy egyidejűleg fennálló vesekárosodás, például az arteria renalis stenosisa esetén jelentettek.

A készítmény alkalmazása általában nem javasolt kétoldali veseartéria-szűkületben, vagy egy működő vese esetén.

Artériás hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenségben, só- és folyadékhiány esetén stb.): A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős stimulációját észlelték perindopril alkalmazásakor, különösen só- és/vagy folyadékhiányos állapot esetén (például szigorú sószegény diéta vagy elhúzódó diuretikum-kezelés), azoknál a kezdetben alacsony vérnyomású betegeknél, akiknél arteria renalis stenosis, pangásos szívelégtelenség vagy oedemával és ascitessel járó májcirrózis állt fenn. Ezen rendszer működését blokkoló ACE-gátló alkalmazásakor – különösen az első dózis adásakor, továbbá a kezelés első két hetében – hirtelen lecsökkenhet a vérnyomás és/vagy megemelkedhet a plazma kreatininszintje, vagyis funkcionális veseelégtelenség alakulhat ki. Ez – ritkán bár, de – akutan jelentkezhet, és kialakulási ideje eltérő lehet. Ilyen esetekben a kezelést kis dózissal célszerű kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni. Ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegek esetében egy nagymértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovaszkuláris történést okozhat.

A tiazid- és a tiazidokkal rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki a teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak enyhén károsodott (felnőttek esetében a szérum kreatininszintje kb. 25 mg/l-nél, azaz 220 mikromol/l-nél alacsonyabb). Idősek esetében a szérum kreatininszintjét a kor, testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell.

A kezelés megkezdésekor a diuretikumok által kiváltott folyadék- és nátriumvesztés következtében kialakuló hypovolaemia a glomeruláris filtráció csökkenését okozza. Ez a vér karbamid- és a szérum kreatininszintjének emelkedését okozhatja. Ennek az átmeneti funkcionális veseelégtelenségnek ép vesefunkciójú betegek esetében nincsenek káros következményei, azonban a már meglévő vesekárosodást ronthatja.

Az amlodipint vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével.

A Co-Dalnessa-AS hatását nem vizsgálták vesekárosodás esetén. Vesekárosodás esetén a Co-Dalnessa-AS dózisát az egyes hatóanyagok külön-külön adagolási javaslatainak megfelelően kell meghatározni.

Hypotonia, valamint folyadék- és elektrolithiány

Előzőleg nátriumhiányban szenvedő betegeknél (főként arteria renalis stenosis esetén) fennáll a hirtelen vérnyomásesés kockázata. Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni arra vonatkozóan, hogy vannak-e a folyadék- vagy elektrolithiányra utaló klinikai jelek, ami előfordulhat egy átmeneti hasmenés vagy hányás kapcsán is. Az ilyen betegek esetében a szérum elektrolitszinteket rendszeresen ellenőrizni kell.

Jelentős hypotonia izotóniás sóoldat intravénás infúzióját teheti szükségessé.

Az átmeneti hypotonia nem jelent ellenjavallatot a kezelés folytatása szempontjából. A vértérfogat és vérnyomás helyreállítása után a kezelést ismét el lehet kezdeni egy kisebb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik hatóanyagának alkalmazásával.

A nátriumszint-csökkenés eleinte tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés nélkülözhetetlen. Az ellenőrzésnek az idős és a cirrhosisos betegek esetében gyakoribbnak kell lennie (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, amelynek néha nagyon súlyos következményei lehetnek. A hypovolaemiás hyponatraemia felelős lehet a dehidrációért és az orthostaticus hypotoniáért. Egyidejű kloridionvesztés másodlagos kompenzációs metabolikus alkalózishoz vezethet: ennek incidenciája alacsony és nem súlyos.

Káliumszintek

Az indapamid, perindopril és amlodipin kombinációja nem előzi meg a hypokalaemia kialakulását, főleg diabeteses vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén. Így − mint minden vérnyomáscsökkentő szer és diuretikum kombinált alkalmazásakor − a szérum káliumszintjeit rendszeresen ellenőrizni kell.

Néhány ACE-gátlóval – beleértve a perindoprilt is – kezelt betegnél a szérumkáliumszint emelkedését figyelték meg. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, vesefunkció rosszabbodása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösen a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása, továbbá olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek emelik a szérum káliumszintjét (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása – különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél – a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális aritmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben bármely fentebb említett hatóanyag együttes adása indokolt, elővigyázatosság és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).

A hypokalaemiát okozó káliumvesztés a tiazid- és a tiazidokkal rokon diuretikumok alkalmazásának egyik fő kockázata. A hypokalaemia izomműködési zavarokat okozhat. Rhabdomyolysis előfordulását jelentették, főleg súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A csökkent káliumszint (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni néhány olyan nagy kockázatú betegcsoport esetében, mint az idősek és/vagy az alultáplált betegek, függetlenül attól, hogy többféle gyógyszert kapnak-e, valamint az ödémás és asciteses cirrhosisos betegek, a koronária-betegek és a szívelégtelenségben szenvedő betegek. Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát. Ugyancsak kockázatnak vannak kitéve az olyan egyének, akiknek hosszú QT-szakasza van, függetlenül annak eredetétől (congenitalis vagy iatrogén). A hypokalaemia, épp úgy, mint a bradycardia, olyan tényező, ami kedvez a súlyos ritmuszavarok, különösen a torsades de pointes kialakulásának, ami végzetes lehet. Minden ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintjét. A kezelés megkezdése utáni első héten el kell végezni a szérumkáliumszint első mérését. Ha alacsony káliumszintet mérnek, azt korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Magnéziumszintek

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszintek

A tiazid- és a tiazidokkal rokon diuretikumok a vizelettel történő kalciumkiválasztást csökkenthetik és ezáltal a plazma kalciumszintjének enyhe és átmeneti emelkedését okozhatják. A nagymértékű kalciumszint-emelkedés nem diagnosztizált hyperparathyreosis jele lehet. Ilyen esetekben a kezelést a mellékpajzsmirigy működésének kivizsgálása előtt abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertoniát revascularisatióval kell kezelni. Mindazonáltal az ACE-gátlók jótékony hatásúak lehetnek azoknál a betegeknél, akiknek renovascularis hypertoniája van, és a korrekciós műtétre várnak, vagy ha a műtét nem lehetséges.

Ha a Co-Dalnessa-AS-t olyan betegnek rendelik, akinek ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, akkor a kezelést kórházi körülmények között, kis dózissal kell elkezdeni, és a vesefunkciót, valamint a szérum káliumszintjét monitorozni kell, mivel egyes betegeknél funkcionális veseelégtelenség jelentkezett, ami a kezelés abbahagyásakor megszűnt.

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak száraz köhögésről. A köhögés jellemzően tartósan fennáll, és a terápia felfüggesztése után megszűnik. Ennek a tünetnek megjelenésekor iatrogén etiológiára is gondolni kell. Amennyiben a további ACE-gátló-kezelés indokolt, mérlegelhető a kezelés folytatása.

Atherosclerosis

A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különös elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegsége vagy agyi keringési zavara van. Ilyen esetben a kezelést kis dózissal kell kezdeni.

Hypertoniás krízis

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket óvatossággal kell kezelni.

NYHA III-IV stádiumú, súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipin adásával kapcsolatban gyakrabban számoltak be tüdőödéma kialakulásáról, mint a placebocsoportban. A kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik pangásos szívelégtelenségben szenvednek, mivel növelhetik a jövőbeni kardiovaszkuláris események kockázatát és a mortalitást.

A súlyos (IV. fokú) szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdőadaggal kell elkezdeni. Coronaria elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek béta-blokkoló-kezelését nem szükséges leállítani: az ACE-gátló hozzáadható a béta-blokkoló-kezeléshez.

Aorta vagy mitralis billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

ACE-gátlók csak óvatosan adhatók olyan betegeknek, akiknél balkamrai kiáramlási pálya obstrukciója áll fenn.

Diabeteses betegek

Inzulin-dependens diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (spontán hajlam a megnövekedett káliumszint kialakulására) a kezelést orvosi ellenőrzés mellett, csökkentett kezdődózissal kell elkezdeni.

A korábban orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzése szükséges, főként az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt.

A diabeteses betegek esetében fontos a vércukorszint gyakori ellenőrzése, különösen akkor, ha a káliumszint alacsony.

Etnikai különbségek

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegek esetében, mint nem fekete bőrű betegek esetében. Ennek az lehet az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás betegek körében gyakoribb az alacsony reninszint.

Sebészeti beavatkozások/anesztézia

Az ACE-gátlók az általános érzéstelenítés alkalmával hypotoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott érzéstelenítő potenciálisan hipotenzív hatású lehet.

Ezért ajánlott, hogy a hosszú hatású ACE-gátlók adását, így a perindopril adását is, ha lehetséges, egy nappal a sebészeti beavatkozás előtt fel kell függeszteni.

Májkárosodás

Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán együtt járhat egy olyan szindróma kialakulásával, ami cholestaticus sárgasággal kezdődik, fulmináns májnekrózissá progrediál, és néha halált okoz. A szindróma pathomechanizmusa nem ismert. Az ACE-gátlót szedő betegeknek, akiknél sárgaság vagy a májenzimek szintjének kifejezett emelkedése jelentkezik, abba kell hagyniuk az ACE-gátló szedését, és megfelelő orvosi felügyeletet kell biztosítani a számukra (lásd 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnő és az AUC-értékek magasabbak lesznek, pontos adagolási javaslat nincs megállapítva. Ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását a alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és szoros monitorozásra lehet szükség.

A Co-Dalnessa-AS kombinációs készítmény hatását nem vizsgálták májkárosodásban. Figyelembe véve az egyes hatóanyagok hatását, Co-Dalnessa-AS ellenjavallt súlyos májkárosodásban, és óvatosan kell eljárni enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén is.

Húgysav

A hyperurikaemiás betegeknek fokozott hajlama lehet a köszvényes roham kialakulására.

Idősek

A kezelés kezdete előtt ellenőrizni kell a vesefunkciót és a káliumszintet. A kezdő dózist a továbbiakban a hirtelen fellépő hypotonia elkerülésének érdekében, a vérnyomásválasz függvényében kell módosítani, különösen folyadék- és elektrolithiány esetén. Idősek esetében az amlodipin dózisának emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaukóma

Szulfonamidok vagy szulfonamid-származékok idioszinkráziás reakciókat okozhatnak, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaukómát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaukóma maradandó látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a gyógyszer szedését minél hamarabb abba kell hagyni. Azonnali orvosi vagy műtéti kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kezeletlen marad. Az akut zárt zugú glaukóma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül.

A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Co-Dalnessa-AS-sel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (például a ciklosporin vagy a takrolimusz), a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Co-Dalnessa-AS együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén

Diabeteses vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél fennáll a hyperkalaemia és a vesefunkció-romlás kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás megemelkedik.

Extrakorporális kezelések

Azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, például bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (úgymint poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anafilaktoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása.

Együttes alkalmazásuk nem ajánlott

Az együttes alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel a kombinált készítmény egyes hatóanyagainak terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, a Co-Dalnessa-AS nem javasolt a terhesség első trimeszterében. A Co-Dalnessa-AS ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

A Co-Dalnessa-AS alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. A Co-Dalnessa-As alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Terhesség

Perindopril

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg és amennyiben indokolt, egy másik kezelést kell kezdeni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Indapamid

Az indapamid terhesség során kifejtett hatásaira vonatkozóan nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű (kevesebb mint 300 terhességből származó) adat áll rendelkezésre.

A terhesség harmadik trimeszterében történt tartós tiazidexpozíció csökkentheti az anyai plazmavolument, valamint az uteroplacentális véráramlást, ami foetoplacentalis ischaemiát és növekedési retardációt okozhat. Ezenkívül a szüléshez közeli időszakban történt expozíció kapcsán beszámoltak ritkán előforduló újszülöttkori hypoglykaemiáról és thrombocytopeniáról. Állatokon végzett vizsgálatok során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Amlodipin

Terhesség alatt az amlodipin biztonságossága embernél nem bizonyított.

Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Co-Dalnessa-AS alkalmazása a szoptatás ideje alatt nem javasolt.

Perindopril

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a perindopril szedése nem javasolt, valamint célszerű olyan egyéb készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülött, illetve koraszülött szoptatása esetén.

Indapamid

Nincs elegendő információ arra vonatkozóan, hogy az indapamid/metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia alakulhat ki.

Az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki.

Az indapamid a tiazid diuretikumokhoz nagyon hasonló vegyület, amelyek a szoptatás alatt alkalmazva csökkentik, vagy akár meg is szüntethetik a tejelválasztást.

Amlodipin

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3−7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert.

Termékenység

A perindoprilhez és az indapamidhoz kapcsolódóan

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolta nőstény és hím patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem várható.

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett kísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a Co-Dalnessa-AS gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességekre kifejtett hatásait értékelő vizsgálatokat.

A perindopril és az indapamid nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de az alacsony vérnyomás miatt a betegek egy részénél egyedi reakciók jelentkezhetnek.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól, kimerültségtől vagy hányingertől szenvednek, a reakciókészségük romolhat. Ennek következtében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességük károsodhat. Elővigyázatosság javasolt, különösen a kezelés elején.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril, indapamid és az amlodipin önálló kezelésként való alkalmazása során a leggyakrabban jelentett mellékhatások: szédülés, fejfájás, paraesthesia, aluszékonyság, dysgeusia, látáskárosodás, kettős látás, tinnitus, vertigo, palpitatio, kipirulás, hypotonia (és ezzel összefüggő tünetek), köhögés, díspnoe, gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, obstipatio, diarrhoea, dyspepsia, nausea, hányás, a székelési szokások megváltozása), hypokalaemia, pruritus, bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, izomgörcsök, bokaduzzanat, asthenia, ödéma és kimerültség.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A perindopril-, indapamid- vagy amlodipin-kezelés során a következő mellékhatásokat figyelték meg, az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:

nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 − < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 − < 1/100); ritka ( 1/10 000 − < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* A gyakoriság klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások spontán jelentéséből adódik.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása:

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-dózist összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

- 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után <3,2 mmol/l értéket észleltek a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

- 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után <3,2 mmol/l értéket észleltek a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Co-Dalnessa-AS-el történő humán túladagolásról nincs adat.

Perindopril/indapamid kombináció

Tünetek

A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia. Jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (a hypovolaemia miatt). A só- és vízháztartás zavara (alacsony szérum nátrium- és káliumszint) előfordulhat.

Kezelés

Az első intézkedésként a lenyelt gyógyszert gyomormosással és/vagy aktivált szén adásával gyorsan el kell távolítani, ezt követően egy arra specializált centrumban helyre kell állítani a folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyát, ezt mindaddig folytatni kell, amíg annak értékei nem normalizálódnak. Ha kifejezett hypotonia alakul ki, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, oly módon, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Ha szükséges, akkor intravénásan izotóniás nátrium-klorid-infúzió adható vagy egyéb volumenexpanziós eljárás alkalmazható. A perindopril aktív formája, a perindoprilát dializálható (lásd 5.2 pont).

Amlodipin

Embernél a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról (beleértve halálos kimenetelű sokkot) számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Amlodipin-túladagolás esetén a klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív kardiovaszkuláris támogatás szükséges, beleértve a szívműködés és légzésfunkció gyakori ellenőrzését, a végtagok magasra emelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzését.

Vazokonstriktor adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítása céljából, feltéve, hogy alkalmazása nem ellenjavallt. Kalcium-glükonát-oldat intravénás adása hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád hatásainak visszafordításában. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után legfeljebb 2 órával adott aktivált szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-inhibitorok, kombinációban, ATC-kód: C09BX01.

A Co-Dalnessa-AS három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő hatóanyag kombinációja hypertoniás betegek vérnyomásának szabályozására. A perindopril-arginin só egy ACE-inhibitor, az indapamid egy klórszulfamoil vízhajtó és az amlodipin egy dihidropiridin-csoportba tartozó kalcium-influx-gátló.

A Co-Dalnessa-AS farmakológiai tulajdonságai az egyes hatóanyagok sajátosságaiból tevődnek össze. Ezen felül az antihipertenzív hatás tekintetében a perindopril/indapamid kombinációnak additív szinergista hatása is van.

Hatásmechanizmus

Perindopril

A perindopril az angiotenzinkonvertáló enzim gátlója (ACE-gátló), amely az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át, ami egy vazokonstriktor hatású anyag. Ezen kívül az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteronszekrécióját, és elősegíti a vazodilatátor hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké.

Ennek eredményeként:

csökken az aldoszteronszekréció,

növekszik a plazma renin aktivitása, mert az aldoszteron nem fejt ki negatív feedback hatást,

csökken a teljes perifériás ellenállás, elsődlegesen az izmok és a vesék ereire kifejtett hatás miatt, amit a tartós kezelés során nem kísér só- és folyadékretenció vagy reflex tachycardia.

A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása mind az alacsony, mind pedig a normális reninkoncentrációjú betegeknél jelentkezik.

A perindopril a perindoprilát nevű aktív metabolitján keresztül hat. A többi metabolitja inaktív.

A perindopril az alábbi módon csökkenti a szív munkáját:

a vénákra kifejtett vazodilatátor hatás következtében csökken a preload. Ezt valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának a megváltozása okozza.

a teljes perifériás rezisztencia csökkentésével csökken az afterload.

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy

csökkent a bal- és a jobbkamrai töltőnyomás,

csökkent a teljes perifériás vascularis rezisztencia,

növekedett a perctérfogat és javult a szívindex,

növekedett az izmok regionális véráramlása.

A terheléses vizsgálat is javulást mutatott.

Indapamid

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamidszármazék, farmakológiai szempontból a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium visszaszívódását a vesekéreg dilúciós szegmensében. Fokozza a vizelettel történő nátrium- és kloridkiválasztást és kisebb mértékben a kálium- és a magnéziumkiválasztást, ezáltal növeli a vizeletkiválasztást, és emiatt van vérnyomáscsökkentő hatása.

Amlodipin

Az amlodipin egy, a dihidropiridincsoportba tartozó kalcium-influx-gátló (lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumantagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Farmakodinámiás hatások

Perindopril/indapamid

A perindopril/indapamid kombináció életkortól függetlenül, dózisfüggő antihipertenzív hatást kifejtve csökkenti a hypertoniás betegek diasztolés és szisztolés vérnyomását, mind fekvő, mind álló testhelyzetben. Klinikai vizsgálatokban a perindopril és az indapamid együttes alkalmazásakor szinergista vérnyomáscsökkentő hatást tapasztaltak a két hatóanyag önmagában történő alkalmazásához képest.

Perindopril

A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hatásos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást álló és fekvő helyzetben egyaránt csökkenti.

Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követően 4‑6 óra múlva jelentkezik, és hatása 24 órán keresztül fennáll.

Az ACE-gátlás mértéke 24 óra múlva is jelentős, kb. 80%-os.

A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxia előfordulása nélkül fennmarad.

A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.

A perindopril vazodilátor hatású, helyreállítja a nagy artériák elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek hisztomorfometriai elváltozásait, csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

Szükség esetén a kezelés tiazid-diuretikummal történő kiegészítése, additív szinergista hatáshoz vezet.

Az ACE-inhibitor és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

Indapamid

A monoterápiában alkalmazott indapamid 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Ez a hatás már olyan dózisoknál is jelentkezik, melyek diuretikus hatása minimális.

Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arterioláris és teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid és tiazidokkal rokon diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximumuk van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások azonban fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Továbbá hypertoniás betegek rövid-, közép- és hosszú távú kezelése során az indapamid:

- nem befolyásolja a lipidanyagcserét (trigliceridek, LDL- és HDL-koleszterin);

- nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére még a diabeteses, magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében sem.

Amlodipin

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza:

Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Tekintve, hogy a szívfrekvencia állandó marad, a szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardium energiafelhasználását és az oxigénigényt.

Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria-arteriolák dilatációja is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását coronariaspasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben, 24 órán keresztül. A lassú hatáskezdet miatt akut hypotonia kialakulása nem jellemző az amlodipin szedésekor.

Az amlodipin szedése nem jár kedvezőtlen metabolikus mellékhatásokkal vagy a plazma lipidszintjének változásával, a gyógyszer alkalmas asztmás, diabeteses és köszvényes betegek kezelésére.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Co-Dalnessa-AS-t morbiditás és mortalitás szempontjából nem vizsgálták.

Perindopril/indapamid

A PICXEL nevű multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban az enalapril monoterápiához viszonyítva, echokardiográfiával becsülték meg a perindopril/indapamid kombinációnak a balkamra hypertrophiára (LVH) kifejtett hatását.

Az egy évig tartó PICXEL vizsgálatban a balkamra-hypertrophiás, hypertoniás betegeket (a balkamra-hypertrophiát a balkamra-tömegindex (LVMI) alapján határozták meg, ami férfiak esetében > 120 g/m2, nők esetében pedig > 100 g/m2 volt) randomizálták vagy 2 mg perindopril-terc-butil-amint (2,5 mg perindopril-argininnek felel meg) + 0,625 mg indapamidot, vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer. A dózist a vérnyomás kontrollja alapján módosították maximum napi egyszer 8 mg perindopril-terc-butil-amin (10 mg perindopril-argininnek felel meg) + 2,5 mg indapamid, vagy maximum napi egyszer 40 mg enalapril dózisig. Csak a betegek 34%-a kapta végig a kezdeti 2 mg perindopril-terc-butil-amin (2,5 mg perindopril-argininnek felel meg) + 0,625 mg indapamid dózist (szemben a 10 mg enalapril-kezelésben részesülők 20%-ával).

A kezelés végére a teljes betegpopulációt tekintve az LVMI szignifikánsan többet csökkent a perindopril/indapamid-csoportban (-10,1 g/m²), mint az enalapril-csoportban (-1,1 g/m²). Az LVMI-változás tekintetében a csoportok közti különbség -8,3 volt (95%-os CI: -11,5, -5,0, p < 0,0001).

Az LVMI-re kedvezőbb hatást fejtettek ki a 2,5 mg perindopril + 0,625 mg indapamid illetve az 5 mg perindopril + 1,25 mg indapamid kombinációknál nagyobb perindopril/indapamid dózisok.

A randomizált populációban a vérnyomás tekintetében a csoportátlagok közötti becsült különbség a szisztolés vérnyomás esetében -5,8 Hgmm (95%-os CI: -7,9, -3,7, p < 0,0001), a diasztolés vérnyomás esetében pedig -2,3 Hgmm (95%-os CI: -3,6, -0,9, p = 0,0004) volt a perindopril/indapamid-csoport javára.

Az ADVANCE vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelynek az volt a célja, hogy meghatározza a standard terápia mellé adott, fix dózisú perindopril/indapamid kombináció általi vérnyomáscsökkenés előnyös hatását placebóval összehasonlítva (kettős vak összehasonlítás), és a major makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris eseményekre kifejtett előnyöket olyan 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik vagy az aktuális standard antidiabetikus kezelésben vagy gliklazid MR-alapú intenzív vércukorcsökkentő terápiában (HgbA1c célértéke ≤ 6,5% volt) részesültek (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] elrendezés: azaz prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, a kezelést nem ismerő általi értékeléssel végzett vizsgálat).

Az elsődleges összetett végpont a major makrovaszkuláris (kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos szívizominfarktus, nem halálos stroke) és mikrovaszkuláris (újonnan kialakuló vagy rosszabbodó nephropathia vagy szembetegség) eseményeket foglalta magába.

Összesen 11 140, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt a vizsgálatban (az átlagértékek a következőképpen alakultak: életkor: 66 év, BMI: 28 kg/m2, diabetes fennállásának időtartama 8 év, HbA1c: 7,5% és szisztolés/diasztolés vérnyomás: 145/81 Hgmm). A betegek közül 83% volt hypertoniás, 32%, illetve 10% az anamnézisben szerepelt makro-, illetve mikrovaszkuláris betegség és 27%‑nál fordult elő microalbuminuria. Az egyidejűleg szedett gyógyszerek között vérnyomáscsökkentők (75%), lipidcsökkentők (35% − ezek közül főleg szatinok [28%]) és acetilszalicilsav vagy egyéb thrombocyta-aggregáció-gátlók (47%) szerepeltek.

A 6 hetes bevezető időszakban mindenki nyílt elrendezésben perindopril/indapamin kombináció + szokásos antidiabetikum terápiában részesült. Ezután a betegek − randomizációt követően – placebo- (N = 5571) vagy perindopril/indapamid (N = 5569) terápiát kaptak.

A 4,3 éves átlagos utánkövetés elteltével a perindopril/indapamid-kezelés szignifikáns 9%-os relatív kockázatcsökkenést eredményezett az elsődleges végpont tekintetében (95%-os CI: 0,828, 0,996; p = 0,041).

Ezen – a perindopril/indapamid-csoportban a placebocsoporttal szemben észlelt – jótékony hatás a következő szignifikáns relatív kockázatcsökkenések eredményeképpen alakult ki: a teljes halálozás: 14%-kal (95%-os CI: 0,75, 0,98; p = 0,025), a kardiovaszkuláris halálozás: 18%-kal (95%-os CI: 0,68, 0,98; p = 0,027), és az összes vesét érintő esemény: 21%-kal (95%-os CI: 0,74, 0,86; p < 0,001) csökkent.

A hypertoniás alcsoport eredményeinek értékelésekor a perindopril/indapamid-csoportban 9%-os relatív kockázatcsökkenést tapasztaltak a placebocsoporthoz képest a major makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris események kombinált végpontjának tekintetében (95%-os CI: 0,82, 1,00; p = 0,052).

Ugyancsak szignifikáns relatív kockázatcsökkenést észleltek a perindopril/indapamid-csoportban a placebóval szemben a teljes halálozásban: 16% (95%-os CI: 0,73, 0,97; p = 0,019), a kardiovaszkuláris halálozásban: 20% (95%-os CI: 0,66, 0,97; p = 0,023), és összes vesét érintő esemény tekintetében: 20% (95%-os CI: 0,73, 0,87; p < 0,001).

A vérnyomáscsökkentésből eredő jótékony hatások függetlenek voltak az intenzív vércukorcsökkentő terápiából eredő előnyös hatásoktól.

Amlodipin

A randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű (ALLHAT) vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb terápiás lehetőségeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló), vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint elsőként választandó gyógyszereket a tiazid-típusú diuretikum-kezeléssel (12,5-25 mg/nap klórtalidon).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást legalább 6 hónappal megelőzően) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%), illetve aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria‑betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90, 1,07; p = 0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség incidenciája (az összetett kardiovaszkuláris végpont egy komponense) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25, 1,52; p < 0,001). Mindazonáltal nem volt szignifikáns különbség a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin- illetve a klórtalidon-alapú kezelés között, RR: 0,96; (95%-os CI: 0,89, 1,02; p = 0,20).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Co-Dalnessa-AS gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a perindopril-arginin/indapamid/amlodipin-bezilát tartalmú referencia készítmény hypertonia kezelésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Co-Dalnessa-AS

A perindopril/indapamid és amlodipin együttes alkalmazása nem befolyásolja a hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait a hatóanyagok önálló alkalmazásához viszonyítva.

Perindopril

Felszívódás és biohasznosulás

Szájon át történő alkalmazás után a perindopril felszívódása gyors, és egy órán belül eléri a csúcskoncentrációt (a perindopril egy „prodrug”, és a perindoprilát az aktív metabolit). A perindopril plazma felezési ideje 1 óra. Mivel az étel fogyasztása csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egyszer, reggel étkezés előtt, szájon át kell alkalmazni.

Eloszlás

A megoszlási térfogat a nem kötött perindoprilát esetében hozzávetőleg 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%‑a kötődik plazmaproteinekhez, főleg az angiotenzinkonvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a a perindoprilát nevű aktív metabolit formájában jut el a véráramba. Az aktív perindoprilát mellett a perindoprilnek öt másik metabolitja van, ezek mind inaktívak. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3-4 órán belül alakul ki.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki, és a nem kötött hányad terminális felezési ideje hozzávetőleg 17 óra, aminek eredményeképpen 4 napon belül kialakul a steady-state.

Linearitás/nem-linearitás

A perindopril dózisa és a plazmaexpozíció között lineáris összefüggést mutattak ki.

Különleges betegcsoportok

Idősek: időseknél és szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát eliminációja csökkent.

Vesekárosodás: vesekárosodásban, a károsodás fokától (kreatinin clearance) függően szükséges a dózis módosítása.

Dialízis esetén: a perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózisban szenvedő betegek: májcirrózis esetén a perindopril kinetikája változik: az anyavegyület hepaticus clearance-e kb. felére csökken. Ugyanakkor a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Indapamid

Felszívódás

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből.

Embernél a plazma csúcskoncentráció a gyógyszer szájon át történő beadása után kb. egy óra múlva alakul ki.

Eloszlás

A plazmaproteinekhez történő kötődés 79%.

Biotranszformáció, elimináció

Az eliminációs felezési idő 14 és 24 óra között van (átlagosan 18 óra). Az ismételt alkalmazás nem okoz akkumulációt.

Kiválasztása inaktív metabolitok formájában főleg a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%) történik.

Különleges betegcsoportok

Veseelégtelenségben nem módosulnak a farmakokinetikai jellemzők.

Amlodipin

Felszívódás és biohasznosulás

A terápiás dózisok szájon át történő adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető.

Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás

Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká, a változatlan forma 10%-a, a metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Elimináció

A terminális eliminációs felezési idő kb. 35-50 óra, és ez összhangban van a napi egyszeri adagolással.

Különleges betegcsoportok

Alkalmazása időseknél: az amlodipin plazma csúcskoncentrációjának kialakulási ideje idősebb és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance kissé csökken, ezáltal növekedést eredményez az AUC-ben és az eliminációs felezési időben. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynál a vártnak megfelelő volt.

Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegek esetében: az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Perindopril

A patkányon és majmon per os adagolással végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv; reverzibilis károsodás következett be.

Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást.

A patkányon, egéren, nyúlon és majmon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket.

Mindazonáltal az ACE-gátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát, magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és a peri-, illetve posztnatális mortalitás növekedését észlelték. A termékenységet nem károsította sem a hím, sem a nőstény patkányoknál.

Hosszú távú vizsgálatok során, egereknél és patkányoknál karcinogenitást nem észleltek.

Indapamid

A különböző állatfajoknál a per os adagolt legnagyobb dózisok (a terápiás dózis 40–8000-szerese) az indapamid diuretikus hatásának fokozódását okozták. Az intravénásan vagy intraperitoneálisan alkalmazott indapamiddal végzett, akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben: bradypnoe és perifériás értágulat.

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagén és karcinogén hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak sem embriotoxikus, sem teratogén hatást patkányon, egéren és nyúlon.

A termékenységet nem károsította sem hím, sem nőstény patkányoknál.

Perindopril/indapamid

A perindopril/indapamid kombináció toxicitása kismértékben haladja meg az egyes összetevők toxicitását. Úgy tűnik, hogy patkányon nem potencírozza a renális tüneteket. Mindazonáltal, a kombináció kutyákon gastrointestinalis toxicitást okozott, és patkányok maternotoxicitásának növekedése tapasztalható a perindopril-monoterápiához képest.

Mindazonáltal, az említett mellékhatások a terápiás dózisokat jelentősen meghaladó dózisok alkalmazásánál mutatkoznak.

A perindoprillel és az indapamiddal külön-külön elvégzett preklinikai vizsgálatok során nem észleltek genotoxikus, karcinogén vagy teratogén hatást.

Amlodipin

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták az ember számára maximálisan javasolt dózis körülbelül 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg alapon.

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt 10 mg maximálisan javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, patkányokkal végzet vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculus-stimuláló hormon- és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok és a Sertolli-sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Patkányok és egerek 2 éven keresztül tartó, a táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációknál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél a maximális tolerálható dózist, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kalcium-klorid-hexahidrát

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

nátrium-hidrogén-karbonát

víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 30 db, 60 db, 90 db és 100 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Co-Dalnessa-AS 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-24392/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/04 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/05 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-24392/06 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/07 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/08 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/10 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Co-Dalnessa-AS 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-24392/11 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/12 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/13 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/14 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24392/15 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. május 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 28.