Co-Maranil 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Co-Maranil 4 mg/1,25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg perindopril-terc-butil-amint (megfelel 3,34 mg perindoprilnek) és 1,25 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz

67,48 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér színű, ovális, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelése. A Co-Maranil 4 mg/1,25 mg tabletta azoknak a betegeknek javallt, akiknél önmagában a perindopril nem elegendő a vérnyomás beállítására.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos adagja egyetlen adagban egy Co-Maranil 4 mg/1,25 mg tabletta naponta, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve.

Amennyiben lehetséges, az egyéni dózistitrálást az egyes összetevőkkel javasolt elvégezni. A Co‑Maranil 4 mg/1,25 mg tablettát akkor kell alkalmazni, ha a vérnyomást a Co-Maranil 2 mg/0,625 mg tablettával (ahol az kapható) nem lehet megfelelően beállítani. Ha az klinikailag indokolt, mérlegelhető a monoterápiáról történő közvetlen átváltás Co-Maranil 4 mg/1,25 mg tablettára.

Idősek (lásd 4.4 pont)

A kezelést a vérnyomás-válasz és a vesefunkció mérlegelése után szabad megkezdeni.

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont):

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt) a kezelés ellenjavallt.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a kezelést a megfelelő adagú szabad kombinációval javasolt megkezdeni.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 60 ml/perc vagy afelett van, nem szükséges a dózis módosítása.

A szokásos orvosi ellenőrzés terjedjen ki a kreatinin- és káliumszint gyakori ellenőrzésére.

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodásban a kezelés ellenjavallt.

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

A perindopril/indapamid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

A Co-Maranil 4 mg/1,25 mg tabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprilra vonatkozóan:

​ perindoprillal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;

​ a kórelőzményben szereplő, korábbi ACE-gátló kezeléssel járó angiooedema (Quincke‑oedema) (lásd 4.4 pont);

​ örökletes vagy idiopathiás angiooedema;

​ a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

​ a Co-Maranil egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

​ szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Co-Maranil-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont);

​ olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont).

​ jelentős bilaterális veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

​ indapamiddal vagy bármely más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység;

​ súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt);

​ hepaticus encephalopathia;

​ súlyos májkárosodás;

​ hypokalaemia.

A Co-Maranil-ra vonatkozóan:

​ a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Elegendő terápiás tapasztalat hiánya miatt a Co-Maranil tabletta nem alkalmazható:

​ dializált betegeknél,

​ kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

Lítium:

A lítium és a perindopril és indapamid kombináció együttes alkalmazása rendszerint nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A perindoprilra vonatkozóan

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátlókat kapó betegeknél neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. Normális vesefunkciójú és egyéb komplikáló tényezőtől mentes betegeknél a neutropenia ritkán alakul ki. A perindoprilt különösen körültekintően kell alkalmazni kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszuppresszív terápiában, allopurinol vagy prokainamid kezelésben részesülő betegeknél vagy ezeknek a komplikáló tényezőknek a kombinációja esetén, főként már fennálló károsodott veseműködés esetén. Ezeknek a betegeknek egy részénél súlyos fertőzések alakultak ki, melyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ilyen betegeknél alkalmazzák a perindoprilt, a fehérvérsejtszám időszakos ellenőrzése ajánlott, és a betegeket utasítani kell, hogy számoljanak be minden fertőzésre utaló jelről (például torokfájás, láz). (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikus kezelés súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése kialakulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett, még az unilaterális veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is.

Túlérzékenység/angiooedema

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, köztük a perindoprillal kezelt betegeknél ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemáját jelentették (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril adását és a beteg elbocsátása előtt a tünetek teljes megszűnéséig megfelelően monitorozni kell a beteg állapotát. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot általában kezelés nélkül rendeződött, bár a tünetek enyhítésére az antihisztaminok hasznosnak bizonyultak.

A gégeödémával társuló angiooedema halálos lehet. Amikor a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, az valószínűleg a légutak elzáródását okozza, ezért azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, esetleg az adrenalin oldat 1:1000 (0,3 ml - 0,5 ml) subcutan adását és/vagy a légutak átjárhatóságának biztosítását is beleértve.

ACE-gátlót kapó fekete bőrű betegeknél az angiooedema gyakoribb előfordulásáról számoltak be, mint a nem fekete bőrű betegeknél.

Azon betegek, akik kórtörténetében ACE-gátló kezeléstől független angiooedema szerepel, ACE-gátló szedésekor fokozott kockázatnak lehetnek kitéve (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányingerrel vagy hányással, vagy azok nélkül). Néhány esetben nem volt előzetes facialis angiooedema, és a C-1-észteráz-szintek normálisak voltak. Az angiooedemát hasi CT- vagy ultrahangvizsgálat útján vagy műtét során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló adásának abbahagyása után megszűntek. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek differenciáldiagnózisában szerepelnie kell az intestinalis angiooedemának.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anafilaktoid reakciók deszenzibilizálás alatt:

Hymenoptera (méh, darázs) méreggel végzett deszenzibilizáló kezelés alatt ACE-gátlókat kapó betegeknél egyedülálló esetekben tartós, életveszélyes anafilaktoid reakciókról számoltak be. Ezért az ACE-gátlókat a deszenzibilizálással kezelt, allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, és a méreggel végzett immunterápia alatt pedig kerülni kell. Ezek a reakciók azonban megelőzhetők, ha az ACE-gátló adását a deszenzibilizálást és ACE-gátlókat egyaránt igénylő betegeknél a kezelés előtt legalább 24 órával átmenetileg felfüggesztik.

Anafilaktoid reakció LDL-aferezis alatt

ACE-gátlókat kapó betegeknél az alacsony denzitású lipoprotein (LDL) dextrán-szulfáttal történő aferezise alatt ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló kezelést az egyes aferezisek előtt átmenetileg felfüggesztették.

Hemodializált betegek

A „high-flux” membránokkal (például AN 69®) dializált és egyidejűleg egy ACE-gátlóval kezelt betegeknél anafilaktoid reakciókról számoltak be. Ezeknél a betegeknél más típusú dialízis-membrán vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazását kell mérlegelni.

Primaer aldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a készítménynek az alkalmazása nem ajánlott.

Káliummegtakarító diuretikumok, gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók:

A perindopril és a káliummegtakarító diuretikumok, gyógyszerek, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók együttes adása általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Hepaticus encephalopathia:

Májkárosodás esetén a tiazid diuretikumok és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok, különösen az elektrolit-egyensúly felborulása esetén, hepaticus encephalopathiát okozhatnak, ami májkómáig súlyosbodhat. Ha ez előfordul, a diuretikumok alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

​ Fényérzékenység:

​ Fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették tiazid és a tiazidokkal rokon diuretikumok alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt alkalmazása szükséges, a napfénynek vagy mesterséges UV-A sugárzásnak kitett területek védelme javasolt.

​ 

Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A perindoprilra és az indapamidra együttesen vonatkozóan

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin clearance <30 ml/perc) a kezelés ellenjavallt. Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknek korábban nem volt kimutatott vesebetegségük, és a vesefunkció laboratóriumi vizsgálata funkcionális veseelégtelenséget mutat, a kezelést le kell állítani, és esetleg alacsony dózissal vagy csak az egyik összetevővel újraindítani.

Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi ellenőrzés részét képezi a kálium és a kreatinin rendszeres ellenőrzése, kéthetes kezelést követően, majd a stabil terápiás periódus alatt kéthavonta.

Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy a háttérben meghúzódó vesebetegség (például arteria renalis stenosis) okozta veseműködési zavar esetén jelentettek. A gyógyszer alkalmazása kétoldali arteria renalis stenosis vagy egyetlen működő vese esetén rendszerint nem javasolt.

Hypotonia valamint folyadék- és elektrolit-hiány

Meglévő nátriumhiány esetén fennáll a hirtelen kialakuló hypotonia kockázata (különösen arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél). Ezért szisztematikusan vizsgálni kell a folyadék- és elektrolit‑hiány klinikai jeleit, amely hasmenés vagy hányás interkurrens epizódjával is jelentkezhet. Ilyen betegeknél rendszeresen monitorozni kell a plazma elektrolitszinteket.

Jelentős hypotonia izotóniás sóoldat intravénás infúziójának adását igényelheti.

Átmeneti hypotonia nem ellenjavallja a kezelés folytatását. A kielégítő vértérfogat és vérnyomás helyreállítása után a kezelés alacsony dózissal vagy csak az egyik összetevővel újraindítható.

Káliumszint

A perindopril és az indapamid kombinációja nem akadályozza meg a hypokalaemia kialakulását, különösen cukorbetegnél vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem. Csakúgy, mint bármely más vérnyomáscsökkentő szer és egy diuretikum kombinációjakor, a plazma káliumszintet rendszeresen monitorozni kell.

Segédanyagok

A Co-Maranil 4 mg/1,25 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A perindoprilra vonatkozóan

Köhögés

Angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok alkalmazása során száraz köhögésről számoltak be. Tartós fennállás és a kezelés abbahagyásával párhuzamos megszűnés jellemzi. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogén etiológiára kell gondolni. Ha az angiotenzin-konvertáló enzimgátló felírása továbbra is preferált, megfontolható a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők

Az önmagában vagy kombinációban alkalmazott perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetén nem állapították meg.

Artériás hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, folyadék- és elektrolit-hiány, stb. esetén)

Olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása kezdetben alacsony volt, arteria renalis stenosis, pangásos szívelégtelenség esetén vagy ödémával és ascitesszel járó cirrhosisban szenvedő betegeknél a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős stimulációját észlelték, különösen jelentős folyadék- és elektrolithiány esetén (szigorú nátriumszegény diéta vagy elhúzódó diuretikus kezelés).

Ezért ennek a rendszernek egy angiotenzin-konvertáló enzim-gátlóval történő blokkolása hirtelen vérnyomásesést és/vagy funkcionális veseelégtelenséget mutató plazma kreatininszint emelkedést okozhat, főként első alkalmazáskor vagy a kezelés első két hetében. Alkalmanként, bár ritkán, ez akutan és változó idő után jelentkezhet. Ilyen esetekben azután a kezelést alacsonyabb dózissal kell kezdeni és fokozatosan emelni.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Idősek

A kezelés kezdete előtt ellenőrizni kell a vesefunkciót és a káliumszintet. A kezdő dózist ezután a vérnyomás változásnak megfelelően kerül módosításra, a hirtelen fellépő hypotonia elkerülése érdekében, különösen folyadék- és elektrolithiány esetén.

Atherosclerosis

A hypotonia veszélye minden betegnél fennáll, de különösen óvatosan kell eljárni ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegek esetén, ezért a kezelést alacsony dózissal kell kezdeni.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertonia kezelése a revascularisatio. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók előnyösek lehetnek azoknál a renovascularis hypertoniával jelentkező betegeknél, akik rekonstruktív műtétre várnak, vagy azoknál, akiknél az ilyen műtét elvégzése nem lehetséges.

Ha a Co-Maranil-t ismert vagy feltételezett arteria renalis stenosisban szenvedő beteg számára írják fel, a kezelést kórházban, alacsony dózissal kell kezdeni, és a vesefunkciót és a káliumszintet ellenőrizni kell, mivel néhány betegnél funkcionális veseelégtelenség alakult ki, ami a kezelés leállításakor megszűnt.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

Súlyos szívelégtelenségben (IV. stádium) szenvedő betegeknél a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdő dózissal kell elkezdeni. Coronaria insufficienciában szenvedő hypertoniás betegek béta-blokkoló kezelését nem szabad leállítani: az ACE-gátlót a béta-blokkoló kezeléshez kell hozzáadni.

Diabeteses betegek

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (ami hajlamot jelent a magas káliumszint kialakulására), a kezelést orvosi felügyelet mellett és csökkentett kezdő dózis adásával kell elkezdeni.

Korábban orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél az ACE-gátló kezelés első hónapjában a vércukorszintet gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek

Más angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan a perindopril is kétségtelenül kevésbé hatékonyan csökkenti a fekete bőrű betegek vérnyomását, mint a nem fekete bőrűekét, talán azért, mert a fekete bőrű betegek körében magasabb az alacsony reninszint prevalenciája.

Műtét/anesztézia

Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók hypotoniát okozhatnak az anesztézia során, különösen akkor, ha az alkalmazott anesztetikum olyan szer, ami vérnyomáscsökkentő potenciállal rendelkezik.

Ezért a hosszú hatású angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, mint például a perindopril adását, ha lehet, a műtét előtt egy nappal javasolt abbahagyni.

Aorta- vagy mitralis stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

Az ACE-gátlókat körültekintően kell alkalmazni a bal kamra kiáramlási pályája obstructiója esetén.

Májkárosodás

ACE-gátlók alkalmazása ritkán cholestaticus icterussal kezdődő, fulminans májnekrózisig progrediáló vagy (néha) a beteg halálához vezető tünetegyüttessel járt. A szindróma mechanizmusa nem ismert. Azoknál az ACE-gátlót kapó betegeknél, akiknél sárgaság vagy jelentős májenzimszint-emelkedés alakul ki, az ACE-gátlót el kell hagyni, és a beteget megfelelő orvosi felügyelet alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, az életkor (70 év felett), diabetes mellitus, interkurrens események, főként a dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis és a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása, vagy a szérum káliumszintet emelő más gyógyszerek szedése (például heparin, trimetoprim vagy ko‑trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazásakor, acetilszalicilsav ≥ 3 g/nap dózisban, COX-2-inhibitorok és nem szelektív NSAID-ok, immunszuppresszív szerek, például a ciklosporin vagy a takrolimusz. A káliumpótlók, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása, különösen a károsodott vesefunkciójú betegeknél a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, olykor halálos ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók, valamint a fent említett gyógyszerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Az indapamidra vonatkozóan

Folyadék- és elektrolit-egyensúly

Nátriumszint:

Ezt a kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Minden diuretikus kezelés a nátriumszint csökkenését okozhatja, ami súlyos következményekkel járhat. A nátriumszint csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, emiatt fontos a rendszeres vizsgálat. Az idős és a cirrhoticus betegek esetében a vizsgálatot gyakrabban kell elvégezni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. A kísérő kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek incidenciája és mértéke csekély.

Káliumszint:

A tiazid- és a tiazidokkal rokon diuretikumok alkalmazásakor fontos kockázat a hypokalaemiával járó kálium-depletio. A hypokalaemia izomműködési zavarokat okozhat. Főleg a súlyos hypokalaemiával összefüggésben rhabdomyolysis előfordulását jelentették. A csökkent káliumszint (<3,4 mmol/l) kialakulásának kockázatát néhány nagy kockázatú csoportban, így például az időseknél és/vagy alultápláltaknál, függetlenül attól, hogy többféle gyógyszert szednek-e vagy sem, az ödémás és asciteses cirrhoticus betegeknél, a koszorúérbetegeknél és a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél meg kell előzni.

Ilyen esetekben a hypokalaemia növeli a szívglikozidok cardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát.

QT-szakasz megnyúlás:

A hosszú QT-intervallummal jelentkező betegek szintén veszélyeztetettek, függetlenül annak eredetétől (congenitalis vagy iatrogén). A hypokalaemia, csakúgy, mint a bradycardia, olyan tényező, ami kedvez a súlyos ritmuszavarok, főként a torsades de pointes kialakulásának, ami végzetes lehet.

Minden esetben a káliumszint gyakoribb ellenőrzése szükséges. A plazma káliumszint első mérését a kezelés megkezdését követő első héten el kell végezni.

Alacsony káliumszint esetén korrekcióra van szükség. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Magnéziumszint:

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszint:

A tiazid és a tiazidokkal rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és a plazma kalciumszint enyhe és átmeneti emelkedését okozhatják. A jelentősen emelkedett kalciumszint diagnosztizálatlan hyperparathyreosissal lehet összefüggésben. Ilyen esetekben a mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a kezelést le kell állítani.

Vércukor:

Cukorbetegeknél fontos a vércukorszint ellenőrzése, különösen, ha a káliumszint alacsony.

Húgysav:

Hyperurikaemiás betegeknél fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Veseműködés és diuretikumok

A tiazid- és a tiazidokkal rokon diuretikumok csak normális vagy kismértékben károsodott veseműködés (felnőttnél a kreatininszint alacsonyabb, mint kb. 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l) esetén hatékonyak teljes mértékben.

Időseknél a plazma kreatininszint értéket az életkor, a testtömeg és a beteg nemének figyelembe vételével, a Cockroft-képlet szerint kell módosítani:

Clcr = (140 - életkor) × testtömeg / 0,814 × plazma kreatininszint

ahol: az életkor években,

a testtömeg kg-ban,

a plazma kreatininszint mikromol/l-ben kerül kifejezésre.

Ez a képlet idős férfiakra vonatkozik, nők esetén az eredményt 0,85-tel kell megszorozni.

A kezelés megkezdésekor a diuretikum okozta víz- és nátriumvesztés által kiváltott hypovolaemia a glomerularis filtráció csökkenését eredményezi. Ez a vér karbamid- és a kreatininszintjének növekedését eredményezheti. A normális veseműködésű betegeknél ez az átmeneti funkcionális veseelégtelenség nem jár káros következménnyel, de a már meglévő vesekárosodást súlyosbíthatja.

Sportolók:

A sportolóknak tudniuk kell, hogy ez a készítmény olyan hatóanyagot tartalmaz, ami doppingvizsgálat esetén pozitív reakciót adhat.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid származék-gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látáskárosodáshoz vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának a lehető leghamarabbi megszakítása. Amennyiben a szembelnyomás továbbra kontrollálatlan marad, azonnali orvosi vagy sebészeti beavatkozásra lehet szükség. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A perindoprilra és az indapamidra együttesen vonatkozóan

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt:

​ Lítium: A szérum lítium-koncentrációk reverzíbilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be a lítium és az ACE‑gátlók egyidejű alkalmazásakor. Az indapamiddal kombinált perindopril lítiummal való együttes alkalmazása nem javasolt, de ha a kombináció feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszint szigorú ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

Különleges elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

​ Baklofén: fokozza az antihipertenzív hatást. A vérnyomást ellenőrizni kell, és a vérnyomáscsökkentő adagja módosítandó, ha szükséges.

​ Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (beleértve az acetilszalicilsavat is, 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban):

Ha az ACE-gátlókat és a nem-szteroid gyulladáscsökkentőket (azaz acetilszalicilsav gyulladáscsökkentő adagban, COX-2-gátlók és nem szelektív NSAID-ok) egyidejűleg alkalmazzák, az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Az ACE-gátlók és NSAID-ok együttes alkalmazása a veseműködés romlásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve az esetleges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint növekedését, különösen a már csökkent veseműködésű betegeknél. A kombinációt óvatosan kell alkalmazni, különösképpen idősek esetén. A beteget kellőképpen hidrálni kell, és mérlegelni kell a veseműködésnek az egyidejű kezelés megkezdése utáni és azt követő időszakosan ellenőrzését.

Bizonyos fokú óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

​ Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozott és az orthostaticus hypotonia kockázata magasabb (additív hatás).

​ Egyéb vérnyomáscsökkentők: egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek a perindopril/indapamid kombinációval történő együttes alkalmazása további vérnyomáscsökkenést okozhat.

A perindoprilra vonatkozóan:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-re ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Néhány gyógyszer vagy terápiás csoport fokozhatja a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták, NSAID-ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezen gyógyszerek kombinációja megnöveli a hyperkalaemia kockázatát.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

​ Aliszkirén: diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás kockázata és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

​ Extrakorporális kezelések: Azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, pl. bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (például poliakrilnitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anafilaktoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása.

​ Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt:

​ Aliszkirén: a diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeken kívül egyéb betegeknél is fokozott a hyperkalaemia és a vesefunkció-romlás kockázata, illetve a cardiovascularis morbiditás és mortalitás is (lásd 4.4 pont).

​ ACE-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása: szakirodalmi forrás szerint azoknál a betegeknél, akiknél atherosclerosist, szívelégtelenséget vagy szervkárosodással járó diabetest állapítottak meg, egy ACE-gátló és egy angiotenzin receptor blokkoló kombinált alkalmazása fokozza a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható monoterápiát kapó betegekhez viszonyítva. A kettős-blokád-kezelés (pl. ACE-gátló angiotenzin-II-receptor-blokkolóval kombinálva) alkalmazását az egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, káliumszintek és a vérnyomás szoros monitorozása mellett (lásd 4.4 pont).

​ Esztramusztin: mellékhatások, pl. az angiooedema kockázata megemelkedik.

​ Káliummegtakarító diuretikumok (spironolakton, triamteren, monoterápiában vagy kombinálva), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: Az ACE-gátlók csökkentik a diuretikum indukált kálium-vesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok, például spironolakton, triamteren vagy amilorid, a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszint jelentős (potenciálisan letális) emelkedéséhez vezethetnek. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha igazolt hypokalaemia miatt az egyidejű alkalmazás indikált, azt óvatosan, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell végezni. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a “Különleges elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás” című részt.

​ Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) is szednek (lásd 4.4 pont).

Különleges elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

​ Antidiabetikumok (inzulin, orális hypoglykaemiás szerek): az epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint az ACE-gátlók és antidiabetikus gyógyszerek (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása a hypoglycaemia kockázatával járó fokozott vércukorszint-csökkentő hatást idézhet elő. Ez a jelenség leginkább a kombinált terápia első heteiben fordult elő, azoknál a betegeknél, akik vesekárosodásban szenvednek. A hypoglycaemiás epizódok előfordulása nagyon ritka (javul a glükóztolerancia, az inzulinszükséglet következményes csökkenésével).

​ Nem káliummegtakarító diuretikumok: diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen-és/vagy sóhiány esetén, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha felfüggesztjük a diuretikus terápiát és emeljük a folyadék- vagy a sóbevitelt, mielőtt a kis kezdő, majd lassan emelkedő dózisú perindopril-kezelést megkezdenénk.

Artériás hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus terápia só- és/vagy volumenhiányt okozott, az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt vagy a diuretikus terápiát kell abbahagyni – ebben az esetben nem káliummegtakarító diuretikum alkalmazásával állítható vissza a diuretikus terápia – vagy az ACE-gátló-kezelést kis dózissal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni.

Diuretikumokkal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén, az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell elkezdeni, lehetőleg az egyidejűleg alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentése után.

Az ACE-gátló-kezelés első néhány hetében a vesefunkciót (kreatininszintet) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell.

​ Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): 12,5 mg és 50 mg közötti napi dózisú eplerenonnal vagy spirolaktonnal és kis dózisú ACE-gátlókkal:

A NYHA szerinti II-IV stádiumú (ejekciós frakció < 40%) szívelégtelenségben szenvedő, és korábban ACE-gátlóval és kacsdiuretikummal kezelt betegeknél fennáll a (potenciálisan halálos) hyperkalaemia kockázata, különösen, ha az az erre a kombinációra vonatkozó ajánlásokat nem veszik figyelembe.

​ E kombinációs kezelés megkezdése előtt hyperkalaemia vagy vesekárosodás tekintetében ellenőrizni kell a beteget. A vér kálium- és a kreatininszintjének fokozott monitorozása javasolt, a kezelés első hónapjában hetente egyszer, illetve azután havonta.

​ Racekadotril: ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenésének kockázata fokozottabb lehet.

​ mTOR-inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont).

Bizonyos fokú óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

​ Vérnyomáscsökkentők és vazodilátorok: e szerek együttes alkalmazása fokozhatja a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel vagy más nitrátokkal vagy más vazodilátorral kombinációban alkalmazva további vérnyomáscsökkenés következhet be.

​ Allopurinol, citosztatikus vagy immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok (szisztémás használatra) vagy prokainamid: ezeknek a gyógyszereknek az ACE-gátlókkal történő egyidejű adása a leukopenia kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

​ Anesztetikumok: az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

​ Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok): az előzőleg alkalmazott nagy dózisú vízhajtó kezelés volumendepléciót okozhat, és a perindopril-kezelés megkezdésekor a hypotonia kockázatának növekedését okozhatja.

​ Arany: ritkán nitrit reakciókat (a tünetek közé tartozik az arcpír, hányinger, hányás és hypotonia) jelentettek arany injekció (nátrium-aurotiomalát) kezelésben és egyidejűleg ACE‑gátló terápiában, részesülő betegeknél, beleértve a perindoprilt is.

​ Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin): ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) gliptin okozta csökkent aktivitása miatt az angiooedema kialakulásának kockázata fokozott.

​ Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

​ Ciklosporin: az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

​ Heparin: az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Az indapamidra vonatkozóan:

Különleges elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

​ Torsade de pointes-et indukáló gyógyszerek: a hypokalaemia kockázata miatt az indapamidot óvatosan kell együtt adni a torsade de pointes-et kiváltó gyógyszerekkel, mint például de nem kizárólag, az IA osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel (például kinidin, hidrokinidin, diszopiramid), a III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel (például amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol), néhány antipszichotikummal: fenotiazinokkal (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidokkal (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonokkal (például droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumokkal (például pimozid), más vegyületekkel, például bepridillel, ciszapriddal, difemanillal, iv. eritromicinnel, halofantrinnal, mizolasztinnal, moxifloxacinnal, pentamidinnel, sparfloxacinnal, iv. vinkaminnal, metadonnal, asztemizollal, terfenadinnel. Az alacsony káliumszint megelőzése és szükség esetén korrekciója, a QT‑intervallum ellenőrzése szükséges.

​ Káliumszintet csökkentő gyógyszerek (amfotericin B (iv. adva), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémásan adva), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók): az alacsony káliumszint veszélye emelkedik (additív hatás). A káliumszint ellenőrzése és szükség szerinti korrekciója szükséges. Szívglikozidokkal történő kezelés esetén egyéni mérlegelés szükséges. Nem bélfalizgató hatású hashajtókat kell alkalmazni.

​ Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

​ Allopurinol: indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

​ 

Bizonyos fokú óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

​ Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a kezelést felül kell vizsgálni.

​ Metformin: diuretikumokkal, főként kacs-diuretikumokkal összefüggő, lehetséges funkcionális veseelégtelenség metformin által kiváltott laktát acidózist okoz. Nem alkalmazható metformin, ha a plazma kreatininszint meghaladja férfiaknál a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) és nőknél a 12 mg/l-t (110 mikromol/l).

​ Jódtartalmú kontrasztanyag: diuretikumok okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, különösen nagydózisú jódtartalmú kontrasztanyag alkalmazásakor. A jódtartalmú vegyület adása előtt rehidrálást kell végezni.

​ Kalcium (sók): kalciumszint-emelkedés kockázata, a kalcium vizelettel történő csökkent kiválasztása miatt.

​ Ciklosporin, takrolimusz: még olyan esetekben is fennáll a kreatininszint-emelkedés kockázata a keringő ciklosporin/takrolimusz szintjének növekedése nélkül, amikor nincs só- és folyadékhiány.

​ Kortikoszteroideok, tetrakozaktid (szisztémás adagolás): a vérnyomáscsökkentő hatás mérséklése (a kortikoszteroidok okozta só- és vízvisszatartás).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Figyelembe véve a kombinációs készítményben lévő egyes vegyületek terhességre és szoptatásra kifejtett hatását, a Co-Maranil alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében. A Co‑Maranil alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

A Co-Maranil alkalmazása nem ajánlott a szoptatás ideje alatt. Dönteni kell arról, hogy a szoptatást vagy a Co-Maranil-kezelést kell felfüggeszteni, számításba véve azt, hogy mennyire fontos ez a kezelés az anya számára.

Terhesség

A perindoprilra vonatkozóan:

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Nem áll rendelkezésre adat, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (kevesebb mint 300 terhesség) az indapamid terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A terhesség harmadik trimesztere alatti tartós tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmatérfogatot és az uteroplacentalis véráramlást, ami foetoplacentalis ischaemiát és a növekedés retardációját idézheti elő. Ezen kívül ritka esetekben a terminushoz közeli expozíciót követően az újszülött hypoglykaemiájáról és thrombocytopeniájáról számoltak be.

Állatokon végzett vizsgálatok során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Elővigyázatossági intézkedésként lehetőleg kerülni kell az indapamid alkalmazását terhesség alatt.

Szoptatás

A Co-Maranil a szoptatás alatt nem ajánlott.

A perindoprilra vonatkozóan:

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a perindopril adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid kiválasztódik az anyatejbe. A szulfonamid-származékok közé tartozó gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység, hypokalaemia és mag icterus előfordulhat.

Az újszülöttekre és csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Az indapamid szerkezetileg nagyon hasonlít a tiazid diuretikumokhoz, amelyeknek a szoptatás alatti alkalmazása a tejelválasztás csökkenésével vagy akár annak megszűnésével is kapcsolatba hozható.

Az indapamid alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.

Termékenység

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan

A hím és nőstény patkányokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Nem várható a humán termékenységre gyakorolt hatás.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindoprilra, az indapamidra és a Co-Maranil-ra vonatkozóan:

Sem a két hatóanyag, sem a kombinációjuk nincs közvetlen hatással az éberségre, de a betegek egy részénél előfordulhatnak az alacsony vérnyomással összefüggő egyedi reakciók, főként a kezelés megkezdésekor vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel történő kombináció esetén.

Ennek eredményeként a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képesség károsodhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril alkalmazása gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron tengelyt, és képes az indapamid által okozott káliumvesztés csökkentésére. A perindopril/indapamid 4 mg/1,25 mg‑mal kezelt betegek 4%-ánál tapasztalható hypokalaemia (káliumszint < 3,4 mmol/l).

A leggyakrabban jelentett mellékhatások:

-​ a perindoprillal kapcsolatban: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia.

-​ az indapamiddal kapcsolatban: hypokalaemia, főként bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésre.

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kezelés alatt a következő mellékhatások észlelhetők, melyek az alábbi gyakorisági kategóriákba kerültek besorolásra:

Nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 – <1/100); ritka (1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszer	Nemkívánatos hatás	Gyakoriság
		Perindopril	Indapamid
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Nagyon ritka	-
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori*	-
	Agranulocytosis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Aplasticus anaemia	-	Nagyon ritka
	Pancytopenia	Nagyon ritka	-
	Leukopenia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Haemolyticus anaemia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Anaemia (lásd 4.4 pont). Beszámoltak arról, hogy angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal történt kezelés kapcsán bizonyos körülmények között anaemia jelentkezett (vesetranszplantált betegek, dializált betegek).	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (reakciók, főként bőrgyógyászati, olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra)	-	Gyakori
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	Ritka	-
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nem gyakori*	-
	Hyperkalaemia, a kezelés leállítását követően reverzibilis (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	-
	Hyponatraemia (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	Nem gyakori
	Hypercalcaemia	Ritka	Ritka
	Hypovolaemiával járó csökkent nátriumszint, ami dehidrációt és orthostaticus hypotoniát okoz.	Nem ismert	Nem ismert
	Hypokalaemia (lásd 4.4 pont)	-	Gyakori
	Hypochloraemia	-	Ritka
	Hypomagnesaemia	-	Ritka
Pszichiátriai kórképek	Hangulatváltozás	Nem gyakori	-
	Alvászavar	Nem gyakori	-
	Depresszió	Nem gyakori	-
	Zavartság	Nagyon ritka	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	-
	Fejfájás	Gyakori	Ritka
	Paraesthesia	Gyakori	Ritka
	Dysgeusia	Gyakori	-
	Aluszékonyság	Nem gyakori*	-
	Syncope	Nem gyakori*	Nem ismert
	Stroke, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	A hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége májelégtelenség esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont)	-	Nem ismert -
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	Gyakori	Nem ismert
	Myopia (lásd 4.4 pont)	-	Nem ismert
	Homályos látás	-	Nem ismert
	Akut zárt zugú glaucoma	-	Nem ismert
	Choroidealis effusio	-	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Gyakori	Ritka
	Tinnitus	Gyakori	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Nem gyakori*	-
	Tachycardia	Nem gyakori *	-
	Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, a ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Potenciálisan halálos torsade de pointes (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia (és a hypotoniával összefüggő tünetek) (lásd 4.4 pont)	Gyakori	Nagyon ritka
	Vasculitis	Nem gyakori*	-
	Kipirulás	Ritka	-
	Raynaud-jelenség	Nem ismert	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek	Köhögés (lásd 4.4 pont)	Gyakori	-
	Dyspnoe	Gyakori	-
	Bronchospasmus	Nem gyakori	-
	Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	-
	Székrekedés	Gyakori	Ritka
	Hasmenés	Gyakori	-
	Dyspepsia	Gyakori	-
	Hányinger	Gyakori	Ritka
	Anorexia	Gyakori	Gyakori
	Hányás	Gyakori	Nem gyakori
	Szájszárazság	Gyakori	Gyakori
	Pancreatitis	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nem ismert
	Kóros májfunkció	-	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Viszketés	Gyakori	-
	Kiütés	Gyakori	-
	Maculopapulosus kiütés	-	Gyakori
	Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka
	Angiooedema (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka
	Purpura	-	Nem gyakori
	Hyperhidrosis	Nem gyakori	-
	Fényérzékenységi reakciók	Nem gyakori*	Nem ismert
	Pemphigoid	Nem gyakori*	-
	Psoriasis súlyosbodása	Ritka*	-
	Erythema multiforme	Nagyon ritka	-
	Toxicus epidermalis necrolysis	-	Nagyon ritka
	Stevens–Johnson-szindróma	-	Nagyon ritka
A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori	Nem ismert
	Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása	Nem gyakori	Nem gyakori
	Arthralgia	Nem gyakori*	-
	Myalgia	Nem gyakori*	-
	Izomgyengeség	-	Nem ismert
	Rhabdomyolysis	-	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség	Nem gyakori	-
	Anuria/oliguria	Ritka	-
	Akut veseelégtelenség	Ritka	Nagyon ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	Nem gyakori	Nem gyakori
	Erectilis dysfunctio	Nem gyakori	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	-
	Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*	-
	Rossz közérzet	Nem gyakori*	-
	Perifériás ödéma	Nem gyakori*	-
	Láz	Nem gyakori*	-
	Fáradékonyság	-	Ritka
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett karbamidszint a vérben	Nem gyakori*	-
	Emelkedett kreatininszint a vérben	Nem gyakori*	-
	Emelkedett bilirubinszint a vérben	Ritka	-
	Emelkedett májenzimszint	Ritka	Nem ismert
	Csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokritérték (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Emelkedett vércukorszint	-	Nem ismert
	Emelkedett húgysavszint a vérben	-	Nem ismert
	QT-megnyúlás az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*	-

*​ A spontán jelentésekből azonosított mellékhatásokra vonatkozó gyakoriságokat a klinikai vizsgálatok alapján határozták meg.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

- 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

- 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás esetén a legvalószínűbb mellékhatás a hypotonia, ami néha hányingerrel, hányással, izomgörcsökkel, szédüléssel, álmossággal, zavart elmeállapottal, esetleg anuriáig progrediáló oliguriával (a hypovolaemia miatt) járhat. Só- és vízháztartás zavarok fordulhatnak elő (alacsony nátriumszint, alacsony káliumszint).

Kezelés

Az első teendők a bevett készítmény(ek) gyomormosással történő gyors eliminálása és/vagy aktív szén adása, majd a szervezet folyadék- és elektrolit-egyensúlyának helyreállítása egy arra alkalmas intézményben, amíg azok vissza nem térnek a normális szintre. Ha jelentős hypotonia alakul ki, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, úgy, hogy a feje alacsonyabban legyen. Szükség esetén izotóniás sóoldat intravénás infúziója adható vagy más volumenexpanziós módszer alkalmazható. A perindoprilát, a perindopril aktív formája dializálható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: perindopril és diuretikumok. ATC-kód: C09BA04.

A Co-Maranil a perindopril-terc-butil-amin, egy angiotenzin konvertáló enzim gátló, és az indapamid, egy kloroszulfamoil diuretikum kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai külön-külön az egyes komponensek tulajdonságainak, ezen kívül a két készítmény kombinált alkalmazásakor az additív szinergista hatásból eredő tulajdonságoknak köszönhetők.

Hatásmechanizmus:

A Co-Maranil-ra vonatkozóan

A Co-Maranil a két összetevő vérnyomáscsökkentő hatásának additív szinergizmusát mutatja.

A perindoprilra vonatkozóan

A perindopril egy vasoconstrictor vegyület, egy angiotenzin konvertáló enzim inhibitor (ACE-gátló), ami az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át. Ezen kívül az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját, és serkenti az értágító hatású bradikinin inaktív heptapeptidekké történő bomlását.

Ennek eredményeként:

-​ csökken az aldoszteron szekréció,

-​ nő a plazma renin-aktivitás, mivel az aldoszteron negatív feedback hatása megszűnik,

-​ csökken a teljes perifériás rezisztencia, kedvezően hatva az izomzat és a vese érrendszerére, és krónikus kezelés során sem okoz só- és vízretenciót vagy reflex tachycardiát.

A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása azoknál a betegeknél is jelentkezik, akiknek alacsony vagy normális a renin‑koncentrációja.

A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki hatását. A többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

-​ a vénákra gyakorolt értágító hatása következtében, amit feltehetőleg a prosztaglandinok metabolizmusában okozott vátozások okoznak: a pre-load csökken,

-​ a teljes perifériás rezisztencia csökkenése következtében: az afterload csökken.

Szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok az alábbiakat mutatták:

-​ a bal- és jobb kamrai töltőnyomás csökken,

-​ a teljes perifériás vascularis rezisztencia csökken,

-​ a perctérfogat nő és javul a szívindex,

-​ az izmok regionális véráramlása nő.

A terheléses vizsgálatok eredményei szintén javulást mutattak.

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamid indolgyűrűvel rendelkező szulfonamid származék, farmakológiai szempontból a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid a corticalis dilúciós szegmentumban gátolja a nátrium reabszorpcióját. Növeli a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását és kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását, ezáltal növeli a vizeletürítést és éri el a vérnyomáscsökkentő hatást.

Farmakodinámiás hatások

A Co-Maranil-ra vonatkozóan

Hypertoniás betegekben a gyógyszer életkortól függetlenül, dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatást gyakorol a diasztolés és a szisztolés artériás nyomásra, fekvő vagy álló testhelyzetben.

Ez a vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán keresztül tart. A vérnyomáscsökkenést kevesebb mint egy hónap alatt éri el, tachyphylaxia nélkül. A kezelés leállításának nincs rebound hatása. A klinikai vizsgálatok során a perindopril és az indapamid együttadása a készítmények külön-külön történő alkalmazásához képest szinergikus természetű vérnyomáscsökkentő hatást produkált.

A PICXEL egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat echocardiographiával értékelte a perindopril/indapamid kombináció enalapril monoterápiához viszonyított, bal kamra hypertrophiára (LVH) gyakorolt hatását.

A PICXEL vizsgálatban a bal kamra hypertrophiás hypertoniás betegeket (a definíció szerint a bal kamrai tömegindex (LVMI) férfiaknál >120 g/m2 és nőknél >100 g/m2) egy éven át tartó napi egyszeri 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid- vagy 10 mg enalapril-kezelésre randomizálták. Az adagot a vérnyomásnak megfelelően változtatták, legfeljebb napi egyszeri 8 mg perindopril és 2,5 mg indapamid vagy 40 mg enalapril adagig. A betegeknek mindössze 34%-a maradt a 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid kezelésen (illetve a 10 mg enalaprilt kapó betegek 20%-a).

A kezelés végén a teljes randomizált betegpopulációban a LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid- (-10,1 g/m²), mint az enalapril-csoportban (-1,1 g/m²). Az LVMI változás csoportok közti különbsége -8,3 volt (95%-os CI (-11,5; -5,0), p < 0,0001).

Az LVMI-re gyakorolt kedvezőbb hatást értek el az erre a készítményre engedélyezett adagoknál magasabb perindopril/indapamid-adagokkal.

A vérnyomásra vonatkozóan a randomizált populációban a csoportok közötti becsült átlagos különbség -5,8 Hgmm volt (95%-os CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) a szisztolés vérnyomás és -2,3 Hgmm (95%-os CI (-3,6; -0,9), p = 0,0004) a diasztolés vérnyomás esetén a perindopril/indapamid-csoport javára.

A perindoprilra vonatkozóan

A perindopril hatásos a hypertonia minden stádiumában: enyhe, középsúlyos vagy súlyos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését mind fekvő, mind álló testhelyzetben megfigyelték. Egyszeri dózis után a vérnyomáscsökkenés 4‑6 óra múlva maximális, és 24 órán keresztül fennáll. Az angiotenzin-konvertáló enzim reziduális gátlása 24 óra elteltével is magasfokú, mintegy 80%-os. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és tachyphylaxia nélkül fennmarad.

A kezelés leállításának nincs rebound hatása a hypertoniára.

A perindopril értágító tulajdonságú, helyreállítja a fő artériás törzsek elaszticitását, javítja a rezisztencia erek hisztomorfometriai elváltozásait, csökkenti a balkamra hypertrophiát. Ha szükséges, egy tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmushoz vezet.

Egy angiotenzin-konvertáló enzimgátló és egy tiazid diuretikum kombinációja csökkenti az önmagában adott diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve a vizsgált, súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamid vérnyomáscsökkentő hatása monoterápiában 24 órán át tart. Ez a hatás minimális diuretikus tulajdonságú dózisok esetén is fennáll.

Vérnyomáscsökkentő hatása az artériás compliance javulásával és a teljes és az arteriolaris perifériás vascularis rezisztencia csökkenésével arányos. Az indapamid csökkenti a balkamra hypertrophiát.

A tiazid és a vele rokon diuretikumok egy adott dózisának túllépésekor a vérnyomáscsökkentő hatás egy platót ér el, miközben a mellékhatások tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Továbbá rövid ideje, közepesen hosszú, illetve hosszú ideje fennálló hypertoniás betegeknél kimutatták, hogy az indapamid:

-​ nincs hatással a lipid anyagcserére: trigliceridek, LDL-koleszterin és HDL-koleszterin.

-​ nincs hatással a szénhidrát anyagcserére, még a diabeteses magas vérnyomásos betegek esetében sem.

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a perindopril-indapamid kombináció gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Co-Maranil-ra vonatkozóan

A perindopril és az indapamid együttes adása a külön-külön történő alkalmazásukhoz képest nem változtatja meg a farmakokinetikai tulajdonságaikat.

A perindoprilra vonatkozóan

Felszívódás és biohasznosulás

Szájon át történő alkalmazást követően a perindopril felszívódása gyors, és a csúcskoncentráció 1 órán belül kialakul. A perindopril plazma felezési ideje 1 óra.

Mivel a táplálékbevitel csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-terc-butil-amint naponta egy alkalommal, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata mintegy 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%‑a kötődik plazmaproteinekhez, főleg az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril adag 27%-a jut be a vérkeringésbe aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból még 5 metabolit képződik, az összes inaktív. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3‑4 órán belül alakul ki.

Linearitás/nem-linearitás

Lineáris összefüggést mutattak ki a perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, ami 4 napon belül dinamikus egyensúlyi állapot kialakulását eredményezi.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős korban, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát eliminációja csökken.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a károsodás mértékének (kreatinin-clearance) megfelelően ajánlatos az adagolást módosítani.

Dialízis esetén

A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózis

Cirrhosisos betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anya-molekula hepaticus clearance-e a felével csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, ezért az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Indapamidra vonatkozóan

Felszívódás

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából.

A plazma csúcsszint emberben szájon át történő alkalmazás után kb. 1 órával alakul ki.

Eloszlás

A plazmafehérje-kötődés 79%.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő 14‑24 óra (átlagosan 18 óra). Ismételt adagolása nem okoz akkumulációt. Elsősorban a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%) eliminálódik, inaktív metabolitok formájában.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a farmakokinetika változatlan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A perindopril/indapamid toxicitása kissé magasabb, mint a komponenseié. Patkányban a veseelváltozások tekintetében, úgy tűnik, hogy nincs potencírozó hatás. Azonban kutyáknál a kombináció gastrointestinalis toxicitást okoz, és az anyára gyakorolt toxikus hatás úgy tűnik, hogy patkányoknál fokozott (a perindoprilhoz viszonyítva).

Mindazonáltal ezek a mellékhatások az alkalmazott terápiás adagokhoz képest nagyon jelentős biztonságossági határral bíró dózisszinteknél jelentkeznek.

A perindoprillal és az indapamiddal külön-külön végzett preklinikai vizsgálatok nem mutattak genotoxikus, karcinogén potenciált. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutattak ki sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenység károsodását sem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

nátrium-hidrogén-karbonát

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20293/19 14× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/21 20× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/23 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/25 30× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/27 50× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/29 56× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/31 60× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/33 90× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/35 100× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/20 14× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/22 20× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/24 28× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/26 30× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/28 50× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/30 56× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/32 60× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/34 90× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20293/36 100× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. január 14.