1. A GYÓGYSZER NEVE
Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
4 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 3,34 mg perindoprilnek) és 1,25 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyag: laktóz
67,48 mg laktóz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Fehér színű, hosszúkás, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Essentialis hypertonia kezelésére azoknál a betegeknél, akiknél önmagában a perindopril nem elegendő a vérnyomás beállítására.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Amennyiben lehetséges, az ajánlott hatásos adagot az egyes összetevőkkel egyénre szabottan kell beállítani. A Co-Prenessa 4 mg /1,25 mg tablettát akkor javasolt alkalmazni, amikor a vérnyomás nem kontrollálható megfelelően Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg tablettával. Ahol klinikailag indokolt, megfontolandó a közvetlen átállás a monoterápiáról a Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tablettára.
A Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tabletta szokásos adagja naponta egy tabletta, lehetőleg reggel, étkezés előtt.
Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance: < 30 ml/perc) a Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazása ellenjavallt.
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance: 30‑60 ml/perc) a perindopril maximális adagja nem haladhatja meg a napi 2 mg-ot. Ezért a kezelést a szabad kombináció megfelelően alacsony dózisával javasolt kezdeni.
Nem szükséges dózismódosítás, ha a kreatinin-clearance 60 ml/perc felett van.
A beteg állapotának ellenőrzése során a szérum kálium- és kreatininszintet gyakran kell ellenőrizni (például kéthavonta).
Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)
Súlyos májkárosodásban a kezelés ellenjavallt.
Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges.
Gyermekek és serdülők
A Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tabletta hatásosságát és biztonságosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem javallt.
Idősek
A kezelést a vérnyomásválasz és a vesefunkció mérlegelése után lehet elkezdeni.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A perindoprilre vonatkozóan:
· perindoprillel vagy más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;
· a kórelőzményben szereplő angiooedema (Quincke-ödéma) korábbi ACE-gátló-kezelés során (lásd 4.4 pont);
· örökletes vagy idiopathiás angiooedema;
· a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);
· a Co-Prenessa egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);
· szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Co-Prenessa-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont);
· olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont);
· jelentős bilaterális veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont).
Az indapamidra vonatkozóan:
• indapamid- vagy bármilyen más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység;
• súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc);
• hepaticus encephalopathia;
• súlyos májkárosodás;
• hypokalaemia.
A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan:
· a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Elegendő terápiás tapasztalat hiánya miatt a Co-Prenessa tabletta nem alkalmazható:
· dializált betegeknél,
· kezeletlen dekompenzált szívbetegségben szenvedő betegeknél.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Különleges figyelmeztetések
Lítium
A lítium együtt alkalmazása perindopril és indapamid kombinációjával rendszerint nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A perindoprilre vonatkozóan
Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia
Az ACE-gátlókat szedő betegeknél beszámoltak neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulásáról. Olyan normális vesefunkciójú betegek esetében, akiknél nem áll fenn más komplikáló tényező, neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, immunszuppresszív terápiában részesülnek, allopurinol- vagy prokainamid-kezelést kapnak, vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja áll fenn náluk, különösen akkor, ha a vesefunkciójuk előzőleg már károsodott volt. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések lépnek fel, amelyek néhány esetben nem reagálnak az intenzív antibiotikus kezelésre sem. Ha a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor tanácsos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejt-számot, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek bármilyen fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Renovascularis hypertonia
Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése még az egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is előfordulhat a szérum kreatininszint csupán kismértékű változása mellett.
Túlérzékenység/Angioedema
Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókat, köztük a perindoprilt szedő betegeknél ritkán előfordul az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemája (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor jelentkezhet. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő felügyeletről kell gondoskodni, azért, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget elbocsátanánk. Az olyan esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, azonban az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére.
A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, az valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ilyenkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve 0,3-0,5 ml 1:1000 töménységű adrenalin oldat subcutan adását és/vagy a beteg légutainak biztosítását.
Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlókat szedő feketebőrű betegek körében nagyobb gyakorisággal fordult elő angiooedema, mint a nem-feketéknél.
Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem-ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema szerepel, magasabb lehet az angiooedema kialakulásának a kockázata, ha ACE‑gátlót kapnak (lásd 4.3 pont).
ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedema előfordulásáról számoltak be. Ezek a betegek hányingerrel vagy hányással járó, vagy ezek nélkül jelentkező hasi fájdalmat jeleztek, néhány esetben nem volt előzőleg arcödémájuk, és a C-1-észterázok szintje normális volt. Az angiooedemát eszközös vizsgálatokkal (köztük hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálattal) vagy műtét során diagnosztizálták, és az ACE-gátló-kezelés leállítása után a tünetek megszűntek. Az ACE-gátlókat szedő, hasi fájdalmat jelző betegek esetében a differenciáldiagnosztika során gondolni kell angiooedema lehetőségére is.
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Egyéb ACE-gátlók és NEP-gátlók (például racekadotril), mTOR-inhibitorok (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinek (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) együttes alkalmazása szintén az angiooedema (légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatával járhat (lásd 4.5 pont).
Ezért ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében körültekintésre van szükség a racekadotril, mTOR‑inhibitorok (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinek (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) alkalmazásának megkezdése előtt.
Anaphylaxiás reakciók deszenzibilizálás alatt
Hymenoptera (méh, darázs) méreggel végzett deszenzibilizálás alatt ACE-gátlókat kapó betegeknél egyedülálló esetekben életveszélyes, elhúzódó anaphylaxiás túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezért az ACE-gátlókat a deszenzibilizálással kezelt, allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, és a méreggel végzett immunterápia alatt pedig kerülni kell. Ezek az anaphylaxiás reakciók megelőzhetőek, ha a deszenzibilizálást megelőzően 24 órával az ACE-gátló-kezelést felfüggesztik.
Az LDL-aferezis alatt előforduló anaphylaxiás reakciók
Az ACE-gátlókat szedő betegeknél a dextrán-szulfátokkal végzett kis sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis alatt életveszélyes anaphylaxiás reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők, ha az egyes aferézis-kezelések előtt időlegesen felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést.
Hemodializált betegek
Anaphylaxiás reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akiknél úgynevezett high-flux membránokat (például AN 69) használtak, és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú membrán, vagy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazását.
Primaer aldosteronismus
A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a készítménynek az alkalmazása nem ajánlott.
Káliummegtakarító diuretikumok, gyógyszerek, káliumtartalmú étrendkiegészítők vagy káliumsó‑tartalmú ásványianyag kiegészítők
A perindopril káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumtartalmú étrendkiegészítőkkel vagy káliumsó‑tartalmú ásványianyag kiegészítőkkel történő kombinációja rendszerint nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Terhesség
ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Az indapamidra vonatkozóan
Hepaticus encephalopathia
Májműködési zavar esetén, különösen, ha az elektrolit-egyensúly felborulásával jár együtt, a tiazid‑típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok hepaticus encephalopathiát okozhatnak, ami májkómáig súlyosbodhat. Amennyiben ez bekövetkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.
Fényérzékenység
A tiazid-típusú és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok alkalmazása kapcsán beszámoltak fényérzékenységi reakciókról (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységre utaló reakciók jelentkeznek, akkor ajánlott a kezelés abbahagyása. Ha a diuretikum újbóli alkalmazása szükséges, akkor ajánlott a napnak vagy a mesterséges UV-A fénynek kitett területek védelme.
Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance: < 30 ml/perc) a kezelés ellenjavallt. Bizonyos esetekben, amikor a betegnek nem volt korábban nyilvánvaló vesekárosodása és a vérvizsgálatok funkcionális veseelégtelenséget mutatnak, a kezelést abba kell hagyni és esetleg alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjével újraindítani.
Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi ellenőrzésbe bele kell tartoznia a szérum kálium- és kreatininszint gyakori monitorozásának, amit a kezelés minden két hete után, illetve a terápiás szempontból stabil szakaszban minden két hónapban el kell végezni. Veseelégtelenségről főként olyan betegek esetében számoltak be, akiknek súlyos szívelégtelenségük, vagy a veseelégtelenség alapjául szolgáló vesebetegségük, például veseartéria-szűkületük volt.
A gyógyszer kétoldali arteria renalis stenosis vagy egyetlen működő vese esetén rendszerint nem javasolt.
Hypotonia, valamint víz- és elektrolithiány
Előzetesen meglévő nátriumhiány esetén, különösen olyan egyéneknél, akiknek veseartéria-szűkülete van, fennáll a hirtelen vérnyomáscsökkenés kockázata. Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni arra vonatkozóan, hogy vannak-e a víz- vagy elektrolithiányra utaló klinikai jelek, ami előfordulhat egy átmeneti hasmenéses epizód vagy hányás kapcsán. Az ilyen betegekben a szérum elektrolitszinteket rendszeresen ellenőrizni kell.
Kifejezett hypotonia szükségessé teheti izotóniás sóoldat intravénás infúziójának alkalmazását.
Az átmeneti hypotonia nem jelent ellenjavallatot a kezelés folytatása tekintetében. A vértérfogat és vérnyomás sikeres helyreállítása után a kezelést ismét el lehet kezdeni egy alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjének alkalmazásával.
Káliumszintek
A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása különösen cukorbetegek vagy veseelégtelenségben szenvedők esetében nem előzi meg a hypokalaemia kialakulását. Mint bármilyen más vérnyomáscsökkentő szer és diuretikumok kombinációja esetén, itt is el kell végezni a szérum káliumszintek rendszeres ellenőrzését
A segédanyagokkal kapcsolatos különleges figyelmeztetések
Laktóz
A Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A perindoprilre vonatkozóan
Köhögés
Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók alkalmazása kapcsán száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be. Ennek jellemzője, hogy tartós, és a kezelés abbahagyásakor megszűnik. Ezt a tünetet iatrogén eredetűnek kell tekinteni. Ha az angiotenzin-konvertáló enzimgátló adása ennek ellenére továbbra is indokolt, akkor mérlegelhető a kezelés folytatása.
Gyermekek és serdülők
A perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát sem önmagában, sem kombinációban nem igazolták még gyermekek és serdülők esetében.
Az artériás hypotonia és/vagy a veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, víz- és elektrolithiány, stb.)
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott működését figyelték meg, különösen kifejezett víz- és elektrolithiány estén, (szigorú sószegény étrend vagy hosszú távú diuretikus kezelés), olyan betegekben, akiknek kezdetben alacsony volt a vérnyomása, valamint veseartéria-szűkületben, pangásos szívelégtelenségben, vagy ödémával és ascites-szel járó májcirrózisban szenvedő betegeknél.
Ennek a rendszernek az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók által történő blokkolása ezért – különösen az első alkalmazáskor és a kezelés első két hetében – a vérnyomás hirtelen esését és/vagy a szérum kreatininszint növekedését okozhatja, ami funkcionális veseelégtelenségre utal. Esetenként, bár ritkán, ez jelentkezhet akutan, és változó lehet a jelentkezéséig eltelt idő. Ilyen esetekben a kezelést alacsonyabb adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell növelni.
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Idősek
A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. Ezt követően a kezdőadagot a vérnyomás-válasznak megfelelően kell módosítani, különösen víz- és elektrolithiány esetén azért, hogy elkerüljük a hirtelen kialakuló hypotoniát.
Atherosclerosis
Bár a hypotonia veszélye minden betegnél fennáll, ischaemiás szívbetegség, továbbá agyi keringési zavar fennállása esetén különösen körültekintően kell eljárni. Ilyen esetben a kezelést alacsony dózissal kell kezdeni.
Renovascularis hypertonia
A renovascularis hypertonia kezelése a revaszkularizáció. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok előnyösek lehetnek azoknál a renovascularis hypertoniával jelentkező betegeknél akik rekonstruktív műtétre várnak, vagy akkor, ha a műtét elvégzése nem lehetséges. Ismert vagy feltételezett arteria renalis stenosis esetén a kezelést kórházi körülmények között, alacsony dózissal, a vesefunkció és a káliumszint folyamatos ellenőrzése mellett kell elkezdeni. E betegek egy részénél funkcionális veseelégtelenség alakulhat ki, ami a kezelés abbahagyásakor általában reverzíbilis.
Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség
A súlyos (IV. fokú) szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett bevezető adagokkal kell elkezdeni. A béta-blokkoló-kezelést a coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás beteg esetében nem szabad abbahagyni, az ACE‑gátlót kell hozzáadnia a béta-blokkolóhoz.
Diabeteses betegek
Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (spontán kialakuló hyperkalaemia veszélye miatt) a kezelést orvosi felügyelettel és csökkentett kezdő dózis adásával kell elkezdeni.
Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt betegek esetében az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt a vércukorszintet jelző paramétereket szorosan kell monitorozni (lásd 4.5 pont).
Etnikai különbségek
Más angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan, a perindoprilnek is kétségtelenül gyengébb a vérnyomáscsökkentő hatása fekete bőrűek esetében, mint a nem-feketéknél, valószínűleg azért, mert a feketebőrű populációban nagyobb az alacsony reninszint („low renin status”) előfordulási gyakorisága.
Sebészeti beavatkozás/anesztézia
Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók az érzéstelenítés alkalmával hypotoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott érzéstelenítő potenciálisan hipotenzív hatású lehet. Ezért ajánlott, hogy a hosszú hatású angiotenzin-konvertáló enzimgátlók adását, így a perindopril adását is, ha lehetséges, egy nappal a sebészeti beavatkozás előtt szüneteltetni kell.
Aorta vagy mitralis billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia
Az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknél a balkamra kiáramlási pályájának a szűkülete áll fenn.
Májelégtelenség
Ritkán az ACE-gátlók egy olyan tünetegyüttessel voltak kapcsolatba hozhatók, ami cholestaticus icterusszal kezdődik, és fulmináns májnekrózisig és (néha) halálos kimenetelig progrediálhat. A szindróma mechanizmusa nem világos. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy a májenzimek szintjének jelentős emelkedése alakul ki, az ACE-gátlót el kell hagyni, és megfelelő orvosi ellenőrzésüket biztosítani kell (lásd 4.8 pont).
Hyperkalaemia
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartoznak: veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, időskor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens betegségek, különösen a dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis fennállása és káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása, továbbá olyan gyógyszerek szedése, amelyek emelik a szérum káliumszintet (például heparin, trimetoprim vagy ko‑trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), és különösen az aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin‑receptor-blokkolók, az acetilszalicilsav ≥ 3 g/nap adagban, a COX-2-gátlók és nem‑szelektív NSAID-ok és az immunszuppresszív szerek, mint pl. ciklosporin vagy takrolimusz szedése. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok vagy a káliumtartalmú sópótlók használata, különösen az olyan betegeknél, akiknek károsodott a vesefunkciója, a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, időnként fatális arrhythmiákat okozhat. Az ACE‑gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin‑receptor-blokkolók, valamint a fent említett gyógyszerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).
Indapamidra vonatkozóan
Folyadék- és elektrolit-egyensúly
Nátriumszintek
A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, és azután szabályos időközönként ellenőrizni kell. Minden vízhajtó-kezelés a nátriumszint csökkenését okozhatja, aminek súlyos következményei lehetnek. A nátriumszint-csökkenés eleinte tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés nélkülözhetetlen. Idős és májcirrózisban szenvedő betegek esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintet (lásd 4.8 és 4.9 pont).
A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációt és orthostaticus hypotoniát eredményezhet. Az ezzel együttjáró kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek előfordulása és mértéke csekély.
Káliumszintek
A hypokalaemiát okozó káliumszint-csökkenés a tiazid és a tiazidokhoz hasonló szerkezetű vízhajtók alkalmazásának egyik fő kockázata. A hypokalaemia izomműködési zavarokat okozhat. Főleg a súlyos hypokalaemiával összefüggésben, rhabdomyolysis előfordulását jelentették. A csökkent káliumszint (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni néhány olyan nagy kockázatú betegcsoport esetében, mint az idősek és/vagy az alultáplált betegek, függetlenül attól, hogy többszörös gyógyszeres kezelésben részesülnek-e, vagy sem, valamint az ödémás és asciteses cirrhosisos betegek, a koszorúérbetegek és azok a betegek, akiknek szívelégtelenségük van.
Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát.
QT-megnyúlás
A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít. A hypokalaemia is, a bradycardia is prediszponáló tényező a súlyos arrhythmiák, főként a potenciálisan halálos torsades de pointes kialakulására.
Minden ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintet. Az első káliumszint-mérést a kezelés megkezdése utáni első héten kell elvégezni. Alacsony szérum káliumszintek esetén, azokat korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.
Magnéziumszintek
A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Kalciumszintek
A tiazid és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, ami a plazma kalciumszint enyhe és átmeneti emelkedését eredményezheti. A jelentős emelkedés fel nem ismert hyperparathyreosisra utalhat. Az ilyen betegeknél a kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.
Vércukor
Diabeteses betegek esetében fontos a vércukorszint gyakori ellenőrzése, különösen akkor, ha a káliumszint alacsony.
Húgysav
Hyperurikaemiás betegeknél fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.
Vesefunkció és diuretikumok
A tiazid és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok hatásossága csak akkor teljes, ha a vesefunkció normális vagy csak enyhén károsodott (ha felnőttek esetében a szérum kreatininszint alacsonyabb, mint kb. 25 mg/l, azaz < 220 mikromol/l).
Idősek esetében a szérum kreatininértékét korrigálni kell a Cockroft-képlet szerint, ami figyelembe veszi a beteg életkorát, testtömegét és nemét.
ClKr = (140 ‑ életkor) × testtömeg/0,814 × szérum kreatininszint
Az életkort években,
a testtömeget kg-ban,
a szérum kreatininszintet mikromol/l-ben kell megadni.
Ez a képlet idős férfiakra érvényes. Nők esetében az eredményt 0,85‑tel meg kell szorozni.
A kezelés kezdetén a diuretikum okozta víz- és nátriumvesztés következtében kialakuló hypovolaemia a glomerulusfiltráció csökkenéséhez vezet. Ez utóbbi a vér karbamid- és kreatinin szintjének emelkedését eredményezi. Ennek az átmeneti funkcionális veseelégtelenségnek ép vesefunkciójú betegek esetében nincsenek káros következményei, azonban a már meglévő vesekárosodást ronthatja.
Sportolók
A sportolók figyelmét fel kell hívni arra, hogy ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, ami pozitív doppingteszt-eredményt adhat.
Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma
A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látáskárosodáshoz vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának azonnali megszakítása. Azonnali orvosi vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kezeletlen marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben előforduló szulfonamid- vagy penicillinallergia.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan
Nem ajánlott kombinációk
Lítium
A szérum lítiumkoncentrációk irreverzíbilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be a lítium és az ACE‑gátlók egyidejű alkalmazásánál. Az indapamiddal kombinált perindopril lítiummal való együttes alkalmazása nem javasolt, de ha ez az együttes alkalmazás mégis szükséges, akkor a szérum lítiumszintet gondosan kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont).
Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk
Baklofén
Fokozza az antihipertenzív hatást. A vérnyomást folyamatosan ellenőrizni kell és amennyiben szükséges, a vérnyomáscsökkentő szer adagját ennek megfelelően módosítani kell.
Nem-szteroid gyulladásgátlók (szisztémás alkalmazáskor) (beleértve acetilszalicilsavat is, 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban)
ACE‑gátlókat nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (például gyulladáscsökkentő adagú acetilszalicilsavval, COX-2-gátlókkal, vagy nem szelektív NSAID-okkal), adják együtt, akkor előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatával jár, beleértve az akut veseelégtelenség és a szérum káliumszint emelkedésének lehetőségét is, különösen az olyan betegek esetében, akiknek már korábban is rossz volt a vesefunkciójuk. A kombinációt különösen idős betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. A betegeknek elegendő mennyiségű folyadékot kell fogyasztaniuk, és különösen figyelni kell arra, hogy a vesefunkciót az együttes kezelés megkezdése után, és azt követően rendszeresen ellenőrizzék.
Némi óvatosságot igénylő kombinációk
Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok
A vérnyomás-csökkentő hatás fokozódása és az orthostaticus hypotonia kockázatának növekedése várható (additív hatás).
A perindoprilre vonatkozóan
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek
Néhány gyógyszer vagy terápiás csoport megnövelheti a hyperkalaemia előfordulásának esélyét: aliszkirén, káliumsók, kálium-megtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, NSAID-ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezen gyógyszerek kombinációja megnöveli a hyperkalaemia kockázatát.
Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont)
Aliszkirén: diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeknél fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás, és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik.
Extrakorporális kezelések: azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, pl. bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (úgymint poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anaphylactoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása.
Szakubitril/valzartán: az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Nem ajánlott kombinációk
Aliszkirén
A diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeken kívül egyéb betegeknél is fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás, és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik (lásd 4.4 pont).
ACE-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása
Irodalmi forrásból származó jelentések szerint azoknál a betegeknél, akiknél atherosclerosist, szívelégtelenséget vagy szervkárosodással járó diabetest állapítottak meg, egy ACE-gátló és egy angiotenzin‑receptor‑blokkoló kombinált alkalmazása fokozza a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is) kockázatát a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlására monoterápiát kapó betegekhez viszonyítva. A kettősblokád-kezelés (pl. az ACE‑gátló angiotenzin-II receptor-blokkolóval kombinálva) alkalmazását a vesefunkció, a káliumszintek és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett egyedi megfontolást igénylő esetekre kell korlátozni (lásd 4.4 pont).
Esztramusztin
Egyes mellékhatások, pl. az angiooedema kockázata megemelkedik.
Káliummegtakarító diuretikumok (spironolakton, triamteren, önmagában vagy kombinációban), káliumpótlók és káliumtartalmú sópótlók
Az ACE-gátlók csökkentik a diuretikum-indukálta káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok, például a spironolakton, triamteren vagy amilorid, a káliumpótlók vagy a káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszint jelentős (potenciálisan halálos) emelkedéséhez vezethetnek. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha dokumentált hypokalaemia miatt egyidejű alkalmazásuk javallt, akkor ezeket a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett, óvatosan szabad csak alkalmazni.
Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a “Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk” című részt.
Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)
Nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) is szednek (lásd 4.4 pont).
Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk
Antidiabetikumok (inzulin, orális vércukorszint-csökkentő szerek)
Az epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint az ACE-gátlók és antidiabetikus készítmények (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása a hypoglykaemia kockázatával járó fokozott vércukorcsökkentő hatást idézhet elő. Ez a jelenség leginkább a kombinált terápia első heteiben fordult elő, azoknál a betegeknél, akik vesekárosodásban szenvednek.
Nem-káliummegtakarító diuretikumok
Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen-és/vagy sóhiány esetén, az ACE‑gátló‑terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia előfordulásának valószínűsége csökkenthető, ha felfüggesztjük a diuretikus terápiát és emeljük a folyadék-vagy a sóbevitelt, mielőtt az alacsony kezdő, majd lassan emelkedő dózisú perindopril-kezelést megkezdenénk.
Artériás hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus terápia só- és/vagy volumenhiányt okozott, az ACE-gátlóval történő kezelés megkezdése előtt azt meg kell szüntetni – ebben az esetben nem‑káliummegtakarító diuretikum alkalmazásával állítható vissza a diuretikus terápia az ACE gátlóval történő kezelés megkezdése után –, vagy az ACE-gátlóval történő kezelést alacsony dózissal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni.
Diuretikumokkal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén, az ACE-gátlóval történő kezelést nagyon alacsony dózissal kell elkezdeni, lehetőleg a nem-káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentése után. Az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében a vesefunkciót (kreatininszintet) minden estben ellenőrizni kell.
Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)
Eplerenonnal vagy spirolaktonnal 12,5 mg napi dózistól 50 mg napi dózisig és alacsony dózisú ACE‑gátlókkal:
A NYHA szerinti II-IV. stádiumban lévő, 40%-nál alacsonyabb ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő, és korábban ACE-gátlóval vagy kacsdiuretikummal kezelt betegeknél a potenciálisan halálos hyperkalaemia kockázata fennáll, különösen, ha az ajánlásokat erre a kombinációra vonatkozóan nem veszik figyelembe.
E kombinációs kezelés megkezdése előtt az esetlegesen fennálló hyperkalaemia vagy vesekárosodás tekintetében ellenőrizni kell a beteget. A vér kálium- és a kreatininszintjének szoros monitorozása javasolt, a kezelés első hónapjában hetente egyszer, illetve az első hónap eltelte után havonta.
Racekadotril
Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet.
mTOR-inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz)
Azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont).
Némi óvatosságot igénylő kombinációk
Vérnyomáscsökkentők és vazodilátorok
E szerek együttes alkalmazása megnövelheti a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel vagy más nitrátokkal, illetve más vazodilátorokkal kombinációban alkalmazva további vérnyomásesés következhet be.
Allopurinol, citosztatikus vagy immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok (szisztémás alkalmazás esetén) vagy prokainamid
Ezen gyógyszerek és az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása növeli a leukopenia kockázatát (lásd 4.4 pont).
Anesztetikumok
Az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont).
Arany
Olyan betegeknél, akiket egyidejűleg injektálható aranykészítménnyel (nátrium-aurotiomalát) és ACE‑gátlókkal, köztük perindoprillel kezeltek, ritkán előforduló nitritszerű reakciókról számoltak be, (melynek tünetei arckipirulás, hányinger, hányás és hypotonia).
Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin)
ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) gliptin okozta csökkent aktivitása miatt az angiooedema kialakulásának kockázata fokozott.
Szimpatomimetikumok
A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.
Ciklosporin
Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin
Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Az indapamidra vonatkozóan
Fokozott óvatosságot igénylő kombinációk
Torsades de pointes-t előidéző gyógyszerek
A hypokalaemia kockázata miatt, az indapamidot óvatosan kell alkalmazni, amikor olyan gyógyszerekkel adjuk együtt, amik torsades de pointes típusú arrhythmiát okozhatnak, mint például, de nem kizárólag, az IA. csoportba tartozó antiarritmiás szerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); a III. csoportba tartozó antiarritmiás szerek (például amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol); egyes antipszichotikumok: a fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), a benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), a butirofenonok (például droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (például pimozid); egyéb hatóanyagok, például bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin. Meg kell előzni az alacsony káliumszint kialakulását, és szükség esetén korrigálni kell azt. Szükséges a QT‑szakasz hosszának folyamatos ellenőrzése.
Káliumszint-csökkentő gyógyszerek (iv. amfotericin B, szisztémásan alkalmazott glüko- és mineralokortikoidok, tetrakozaktid, stimuláns laxatívumok)
Additív hatásként fokozott az alacsony káliumszint kialakulásának kockázata. Monitorozni, és ha szükséges, akkor korrigálni kell a káliumszintet, különösen olyan esetekben, amikor szívglikozidokkal történő kezelés jön szóba. Nem-bélfalizgató hatású hashajtókat kell használni.
Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisztoxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.
Allopurinol: indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását.
Némi óvatosságot igénylő kombinációk
Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren)
Jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.
Metformin
Diuretikumok (elsősorban kacs-diuretikumok) okozta funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin-kiváltotta laktátacidózis kockázata. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatininszintje meghaladja férfiaknál a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) és nőknél a 12 mg/l-t (110 mikromol/l).
Jódtartalmú kontrasztanyagok
Diuretikum okozta dehidráció esetében fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg nagy dózisú jódtartalmú kontrasztanyag alkalmazásakor. A jódtartalmú vegyület beadása előtt a beteget rehidrálni kell.
Kalcium (sók)
A vizelettel történő csökkent kalcium-kiválasztás következtében fokozódik a kalciumszint növekedésének kockázata.
Ciklosporin, takrolimusz
Még olyan esetekben is fennáll a kreatininszint-emelkedés kockázata a keringő ciklosporin szintjének növekedése nélkül, amikor nincs só és folyadékhiány.
Kortikoszteroideok, tetrakozaktid (szisztémás adagolás)
A vérnyomáscsökkentő hatás mérséklése (a kortikoszteroidoknak köszönhető só- és vízvisszatartás).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Figyelembe véve a kombinációs készítményben lévő egyes vegyületek terhességre és szoptatásra kifejtett hatását, a Co-Prenessa a terhesség első trimeszterében nem ajánlott. A Co-Prenessa ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.
A Co-Prenessa a szoptatás alatt nem ajánlott. Annak figyelembevételével kell dönteni a szoptatás vagy a Co-Prenessa alkalmazásának megszakításáról, hogy milyen fontos a kezelés az anya számára.
Terhesség
A perindoprilre vonatkozóan
|
ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). |
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.
Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.
Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az indapamidra vonatkozóan
Nem áll rendelkezésre adat, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (kevesebb, mint 300 terhességi kimenetel) az indapamid terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A terhesség harmadik trimesztere alatti tartós tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmatérfogatot és az uteroplacentalis véráramlást, ami foetoplacentalis ischaemiát és a növekedés retardációját idézheti elő.
Állatokon végzett vizsgálatok során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
Óvintézkedésként lehetőleg kerülni kell az indapamid alkalmazását terhesség alatt.
Szoptatás
A Co-Prenessa szoptatás alatt nem ajánlott.
A perindoprilre vonatkozóan
Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.
Az indapamidra vonatkozóan
Nincs elegendő információ arra nézve, hogy az indapamid vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szulfonamid-származékok közé tartozó gyógyszerekre való túlérzékenység és hypokalaemia előfordulhat. Az újszülöttekre és csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki.
Az indapamid közeli rokona a tiazid diuretikumoknak, amelyeknek a szoptatás alatti alkalmazása a tejelválasztás csökkenésével vagy akár annak megszűnésével is kapcsolatba hozhatók.
Az indapamid alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.
Termékenység
A perindoprilre és indapamidra vonatkozóan
A hím és nőstény patkányokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki fertilitást befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Nem várható a humán fertilitásra gyakorolt hatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A perindoprilhez, az indapamidhoz és ezek kombinációjával kapcsolatos hatások
E két hatóanyag egyike sem befolyásolja az éberséget, akár külön, akár kombinációban alkalmazva. Azonban a vérnyomás-csökkenéssel összefüggő egyéni reakciók jelentkezhetnek a betegek egy részénél, különösen a kezelés kezdetekor vagy más antihipertenzív szerrel való együttadásakor. Emiatt csökkenhetnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. A biztonságossági profil összefoglalása
A perindopril gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, és csökkenti az indapamid által okozott káliumvesztést. A klinikai vizsgálatokban a 2 mg/0,625 mg perindopril és indapamid kombinációval kezelt betegek 2%-ánál, míg a 4 mg/1,25 mg perindopril és indapamid kombinációval kezelt betegek 4%-ánál észleltek hypokalaemiát (szérum káliumszint < 3,4 mmol/l).
Észlelt mellékhatások, melyeket a leggyakrabban jelentettek:
- a perindoprilre vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia.
- az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia,főként bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésre.
b. A mellékhatások táblázatos felsorolása
A perindopril és indapamid kombinációval végzett kezelés során esetleg előforduló mellékhatások gyakoriságuk szerint az alábbi csoportokba sorolhatók:
- Nagyon gyakori ( 1/10);
- Gyakori ( 1/100 – < 1/10);
- Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100);
- Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000);
- Nagyon ritka (< 1/10 000);
- Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
MedDRA szervrendszer |
Nemkívánatos hatás |
Gyakoriság |
|
|
Perindopril |
Indapamid |
||
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Rhinitis |
Nagyon ritka |
- |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Eosinophilia |
Nem gyakori* |
- |
|
Agranulocytosis (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Aplasticus anaemia |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Pancytopenia |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Leukopenia |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Neutropenia (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Haemolyticus anaemia |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (reakciók, főként bőrgyógyászati, olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra) |
- |
Gyakori |
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) |
Ritka |
- |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) |
Nem gyakori* |
- |
|
Hyperkalaemia, a kezelés leállítását követően reverzibilis (lásd 4.4 pont) |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Hyponatraemia (lásd 4.4 pont) |
Nem gyakori* |
Nem gyakori |
|
|
Hypercalcaemia |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Hypokalaemia (lásd 4.4 pont) |
- |
Gyakori |
|
|
Hypochloraemia |
- |
Ritka |
|
|
Hypomagnesaemia |
- |
Ritka |
|
|
Pszichiátriai betegségek |
Hangulatváltozás |
Nem gyakori |
- |
|
Alvászavar |
Nem gyakori |
- |
|
|
Depresszió |
Nem gyakori |
- |
|
|
Zavartság |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Szédülés |
Gyakori |
- |
|
Fejfájás |
Gyakori |
Ritka |
|
|
Paraesthesia |
Gyakori |
Ritka |
|
|
Dysgeusia |
Gyakori |
- |
|
|
Aluszékonyság |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Syncope |
Nem gyakori* |
Nem ismert |
|
|
Stroke, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
A hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége májelégtelenség esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont) |
- |
Nem ismert - |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Látászavar |
Gyakori |
Nem ismert |
|
Myopia (lásd 4.4 pont) |
- |
Nem ismert |
|
|
Homályos látás |
- |
Nem ismert |
|
|
Akut zárt zugú glaucoma |
- |
Nem ismert |
|
|
Choroidealis effusio |
- |
Nem ismert |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Vertigo |
Gyakori |
Ritka |
|
Tinnitus |
Gyakori |
- |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Szívdobogásérzés |
Nem gyakori* |
- |
|
Tachycardia |
Nem gyakori * |
- |
|
|
Angina pectoris (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, a ventriculáris tachycardiát és a pitvarfibrillációt) |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Potenciálisan halálos torsade de pointes (lásd 4.4 és 4.5 pont) |
- |
Nem ismert |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia (és a hypotoniával összefüggő tünetek) (lásd 4.4 pont) |
Gyakori |
Nagyon ritka |
|
Vasculitis |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Kipirulás |
Ritka |
- |
|
|
Raynaud- jelenség |
Nem ismert | ||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Köhögés (lásd 4.4 pont) |
Gyakori |
- |
|
Dyspnoe |
Gyakori |
- |
|
|
Bronchospasmus |
Nem gyakori |
- |
|
|
Eosinophil pneumonia |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hasi fájdalom |
Gyakori |
- |
|
Székrekedés |
Gyakori |
Ritka |
|
|
Hasmenés |
Gyakori |
- |
|
|
Dyspepsia |
Gyakori |
- |
|
|
Hányinger |
Gyakori |
Ritka |
|
|
Hányás |
Gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Szájszárazság |
Nem gyakori |
Ritka |
|
|
Pancreatitis |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetei |
Hepatitis (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|
Kóros májfunkció |
- |
Nagyon ritka |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Viszketés |
Gyakori |
- |
|
Kiütés |
Gyakori |
- |
|
|
Makulopapulosus kiütés |
- |
Gyakori |
|
|
Urticaria (lásd 4.4 pont) |
Nem gyakori |
Nagyon ritka |
|
|
Angiooedema (lásd 4.4 pont) |
Nem gyakori |
Nagyon ritka |
|
|
Purpura |
- |
Nem gyakori |
|
|
Hyperhidrosis |
Nem gyakori |
- |
|
|
Fényérzékenységi reakciók |
Nem gyakori* |
Nem ismert |
|
|
Pemphigoid |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Psoriasis súlyosbodása |
Ritka* |
- |
|
|
Erythema multiforme |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Toxicus epidermalis necrolysis |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Stevens‑Johnson-szindróma |
- |
Nagyon ritka |
|
|
A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izomgörcsök |
Gyakori |
Nem ismert |
|
Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása |
- |
Nem ismert |
|
|
Arthralgia |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Myalgia |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Izomgyengeség |
- |
Nem ismert |
|
|
Rhabdomyolysis |
- |
Nem ismert |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Veseelégtelenség |
Nem gyakori |
- |
|
Anuria/oliguria |
Ritka |
- |
|
|
Akut veseelégtelenség |
Ritka |
Nagyon ritka |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Erectilis dysfunctio |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia |
Gyakori |
- |
|
Mellkasi fájdalom |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Rossz közérzet |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Perifériás ödéma |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Láz |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Fáradékonyság |
- |
Ritka |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Emelkedett karbamidszint |
Nem gyakori* |
- |
|
Emelkedett szérum kreatininszint |
Nem gyakori* |
- |
|
|
Emelkedett bilirubinszint |
Ritka |
- |
|
|
Emelkedett májenzimszint |
Ritka |
Nem ismert |
|
|
Csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokrit (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Emelkedett vércukorszint |
- |
Nem ismert |
|
|
Emelkedett húgysavszint |
- |
Nem ismert |
|
|
QT-megnyúlás az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont) |
- |
Nem ismert |
|
|
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
Elesés |
Nem gyakori* |
- |
* A gyakoriságok a spontán jelentésekben azonosított mellékhatásokra vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján lettek kalkulálva.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során, a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:
- 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 4%‑ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.
- 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%‑ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia. Ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, mentális zavar, anuriáig progrediáló oliguria (hypovolaemia miatt) jelentkezhet. Só- és vízháztartás zavarok (hyponatraemia és hypokalaemia) előfordulhatnak.
Kezelés
Gyomormosás és/vagy aktív szén adása, valamint a szervezet folyadék- és elektrolit-egyensúlyának helyreállítása. Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget alacsonyabbra helyezett fejjel hanyatt kell fektetni, intravénás infúzióban izotóniás sóoldatot kell adni, vagy a volumenpótlás más módját kell megkezdeni. A perindoprilát dialízissel eltávolítható (lásd 5.2 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: perindopril és diuretikumok
ATC-kód: C09BA04.
A Co-Prenessa két hatóanyag, az ACE-gátló perindopril-terc-butil-amin só és a klórszulfamoil diuretikum indapamid kombinációja. A farmakológiai tulajdonságai az egyes komponensek önállóan meglévő farmakológiai tulajdonságaiból származnak, amikhez hozzáadódik a két hatóanyag additív szinergista hatása, ami akkor jelentkezik, ha két hatóanyagot együtt alkalmazzák.
Farmakológiai hatásmechanizmus:
A Co-Prenessa-ra vonatkozóan
A Co-Prenessa esetén a két összetevő additív szinergista vérnyomáscsökkentő hatása érvényesül.
A perindoprilre vonatkozóan
Hatásmechanizmus:
A perindopril az angiotenzin I - angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitora.
Az ACE-gátlás csökkenti a plazma angiotenzin II szintjét, ennek következtében fokozza a plazma reninaktivitását (a renin-felszabadulás negatív feedback-jének gátlása miatt), és csökkenti az aldoszteronszekréciót. Ez az izomzatban és a vesékben lévő érrendszerre gyakorolt kedvező hatása révén a teljes perifériás ellenállás csökkenését eredményezi, amit a krónikus kezelés során nem kísér só- és vízretenció vagy reflex-tachycardia.
Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, ezért az ACE gátlása a keringési és a lokális kallikrein-kinin rendszerek fokozott működését eredményezi (és így a prosztaglandin rendszer is aktiválódik). Elképzelhető, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős a mellékhatásaikért (például a köhögés).
Farmakodinámiás hatások
A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása alacsony és normális reninkoncentrációjú betegeknél is bekövetkezik.
A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton, keresztül hat. Egyéb metabolitjai hatástalanok.
A perindopril csökkenti a szív munkáját:
- vénákra gyakorolt vazodilatátor hatásával, amit valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának megváltoztatása idéz elő: csökken a preload,
- a teljes perifériás rezisztencia csökkentésével: csökken az afterload.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok kimutatták:
- a bal és a jobb kamrai töltőnyomás csökkenését,
- a teljes perifériás rezisztencia csökkentését,
- a perctérfogat növekedését és a szívindex javulását,
- az izmok regionális véráramlásának növekedését.
A terheléses vizsgálatok eredményei szintén javulást mutattak.
Az indapamidra vonatkozóan
Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, a tiazid csoportba tartozó diuretikumokkal rokon. Az indapamid a vesekéreg dilúciós szegmensében gátolja a nátrium‑visszaszívást. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását, így növeli a vizelet mennyiségét, és antihipertenzív hatása van.
Az antihipertenzív hatás jellemzői
A Co-Prenessa-ra vonatkozóan
Farmakodinámiás hatások
A gyógyszer dózistól függően, viszont az életkortól függetlenül csökkenti a hypertoniás betegek diasztolés és szisztolés artériás vérnyomását, mind fekvő, mind álló testhelyzetben. A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át fennáll. A vérnyomáscsökkentő hatás kevesebb, mint 1 hónapon belül bekövetkezik, és nem alakul ki tachyphylaxia. A kezelés abbahagyásakor nincs rebound jelenség. Klinikai vizsgálatokban a perindopril és az indapamid együttes alkalmazásakor a készítmények monoterápiában való alkalmazásához képest szinergista természetű vérnyomáscsökkentő hatást tapasztaltak.
Az alacsony dózisú perindopril és indapamid a cardiovascularis eredetű mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A PICXEL, egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat echokardiográfiával értékelte a perindopril/indapamid-kombináció enalapril-monoterápiához viszonyított, balkamra-hypertrophiára gyakorolt hatását.
A PICXEL-vizsgálatban a balkamra-hypertrophiás hypertoniás betegek [meghatározása szerint a bal kamrai tömegindex (left ventricular mass index – LVMI) férfiaknál > 120 g/m2 és nőknél > 100 g/m2] random módon vagy napi egyszeri 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid- vagy 10 mg enalapril‑kezelést kaptak egy éven keresztül. Az adagot a vérnyomásnak megfelelően emelték, legfeljebb napi egyszeri 8 mg-os perindopril és 2,5 mg-os indapamid vagy 40 mg-os enalapril adagig. A betegeknek mindössze 34%-a maradt a 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid-kezelésen (ezzel szemben a betegek 20%-a maradt 10 mg enalapril‑kezelésen).
A kezelés végén a teljes randomizált betegpopulációban a LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid- (‑10,1 g/m²), mint az enalaprilcsoportban (‑1,1 g/m²). Az LVMI‑változásban mutatkozó csoportok közti különbség ‑8,3 volt [95%-os CI: (‑11,5, ‑5,0); p < 0,0001].
Az LVMI-re gyakorolt jobb hatást magasabb perindopril/indapamid-adagokkal érték el, mint ami a Prenessa és a Co-Prenessa esetén engedélyezett.
A vérnyomás tekintetében a randomizált populációban a csoportok közötti számított átlagos különbség ‑5,8 Hgmm volt [95%-os CI (‑7,9, ‑3,7); p < 0,0001] a szisztolés vérnyomás és ‑2,3 Hgmm [95%-os CI (‑3,6, ‑0,9); p = 0,0004] a diasztolés vérnyomás esetén, ami a perindopril/indapamid‑csoportnak kedvezett.
A perindoprilre vonatkozóan
Farmakodinámiás hatások
A perindopril a hypertonia minden stádiumában hatásos (enyhe, középsúlyos és súlyos). A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését mind álló, mind fekvő testhelyzetben megfigyelték. Egyszeri dózis után a vérnyomáscsökkenés 4‑6 óra múlva maximális, és 24 órán keresztül fennáll. Az ACE‑gátlás csúcsértéke 24 óra múlva is kb. 80%-os. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és tachyphylaxia kialakulása nélkül fennmarad.
A kezelés elhagyása után nincs rebound jelenség.
A perindopril vazodilatátor hatású, helyreállítja a nagy artériás törzsek elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek hisztomorfometriai elváltozásait, csökkenti a balkamra-hypertrophiát. Ha szükséges, a tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmushoz vezet.
Az ACE-inhibitor és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti az önmagában adott diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.
Az indapamidra vonatkozóan
Farmakodinámiás hatások
Az indapamid antihipertenzív hatása monoterápiában 24 óráig fennáll. Ez a hatás már gyenge diuretikus hatású dózisok esetén is kimutatható.
Antihipertenzív hatása az arteriás compliance javulásával és a teljes és az arterioláris perifériás rezisztencia csökkenésével arányos. Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.
A tiazid és rokon diuretikumoknak egy adott dózisának túllépésekor a vérnyomáscsökkentő hatás egy platót ér el, miközben a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.
Továbbá rövid ideje, közepesen hosszú, illetve hosszú ideje fennálló hypertoniás betegeknél igazolták, hogy az indapamid:
- nem befolyásolja a lipidanyagcserét (trigliceridek, LDL- és HDL-koleszterin).
- nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére, még a diabéteszes, magas vérnyomásos betegek esetében sem.
Gyermekek és serdülők
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tabletta gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Co-Prenessa-ra vonatkozóan
A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása nem változtatja meg külön-külön adott összetevők farmakokinetikai jellemzőit.
A perindoprilre vonatkozóan
Felszívódás és biohasznosulás
Szájon át történő alkalmazást követően a perindopril felszívódása gyors, és a csúcskoncentráció 1 órán belül kialakul. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.
Mivel a táplálékbevitel csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-terc-butil-amint naponta egy alkalommal, reggel, étkezés előtt kell bevenni.
Eloszlás
A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata mintegy 0,2 l/kg. A perindoprilát plazmafehérjékhez történő fehérjekötődése 20%, főként az angiotenzin-konvertáló enzimhez kötődik, de ez koncentrációfüggő.
Biotranszformáció
A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril adag 27%-a jut be a vérkeringésbe aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból még 5 metabolit képződik, az összes inaktív. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3‑4 órán belül alakul ki.
Linearitás/nem-linearitás
A perindopril dózisa és annak plazmaexpozíciója közti lineáris összefüggést igazolták.
Elimináció
A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a szabadon keringő frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, ami 4 napon belül egyensúlyi állapot kialakulásához vezet.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Időskorban, továbbá szív- és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát eliminációja csökken.
Vesekárosodás
Vesekárosodás esetén ajánlatos a betegség súlyosságának megfelelően (a kreatinin-clearance függvényében) csökkenteni a perindopril adagját.
Dialízis esetén
A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.
Májcirrózis
Cirrhosisos betegeknél a perindopril farmakokinetikája módosul: az eredeti molekula hepaticus clearance-e a felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, és ezért az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Az indapamidra vonatkozóan
Felszívódás
Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából.
Emberben orális alkalmazás után kb. 1 órával alakul ki a legmagasabb plazmaszintje.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése 79%-os.
Biotranszformáció és elimináció
Eliminációs felezési ideje 14‑24 óra (átlagosan 18 óra). Ismételt adagolása nem okoz akkumulációt. Elsősorban a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%), inaktív metabolitok formájában eliminálódik.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetika változatlan.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A perindopril és az indapamid kombináció toxicitása kissé magasabb, mint az összetevőié. Úgy tűnik, patkányoknál nem vált ki renalis tüneteket. Azonban kutyáknál a kombináció gastrointestinalis toxicitást okoz, és az anyára gyakorolt toxikus hatás úgy tűnik, patkányoknál növekszik (a perindoprilhez képest).
Mindazonáltal ezek a mellékhatások olyan dózisszinten mutatkoznak, ami az alkalmazott terápiás dózishoz képest igen jelentős biztonsági zónát jelent.
A perindoprillal és az indapamiddal külön-külön végzett preklinikai vizsgálatok nem jeleztek genotoxikus, karcinogén potenciált. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutatott sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenységet nem károsította.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mikrokristályos cellulóz
Laktóz-monohidrát
Nátrium-hidrogén-karbonát
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-20177/19 14× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/20 20× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/21 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/22 30× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/23 50× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/24 56× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/25 60× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/26 90× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/27 100× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/28 14× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/29 20× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/30 28× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/31 30× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/32 50× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/33 56× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/34 60× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/35 90× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
OGYI-T-20177/36 100× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. március 26.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. február 5.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. január 14.