Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

8 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 6,68 mg perindoprilnek) és 2,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz

	Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta
laktóz	134,96 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér színű, ovális, mindkét oldalán enyhén domború felületű, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta helyettesítő kezelésként olyan essentialis hypertoniás betegek esetében javallt, akiknél az ugyanilyen dózisban együttesen alkalmazott perindopril- és indapamid‑kezelés megfelelő vérnyomáskontrollt biztosított.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos adag naponta egyszer egy Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta, amit lehetőleg reggel és étkezés előtt kell bevenni.

Idősek (lásd 4.4 pont)

Idősek esetében a plazma kreatinin értékének megítélésekor figyelembe kell venni a kort, a testtömeget és a nemet. Az időskorú betegeket csak abban az esetben szabad kezelni, ha normális a vesefunkciójuk és mérlegeltük a várható vérnyomás-választ.

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

Súlyos és mérsékelten károsodott vesefunkciójú betegek esetében (60 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance), a kezelés ellenjavallt.

Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e nagyobb, mint 60 ml/perc, nem szükséges a dózis módosítása.

A szokásos orvosi ellenőrzés keretében gyakran kell vizsgálni a szérum kreatinin- és a szérum káliumszinteket.

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt.

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

A Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tablettát nem szabad alkalmazni gyermekeknél és serdülőknél, mivel a perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát sem önmagában, sem kombinációban nem igazolták még gyermekek és serdülők esetében.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprilre vonatkozóan:

​ a perindoprillel vagy bármilyen más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;

​ korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke-ödéma) a kórelőzményben (lásd 4.4 pont);

​ örökletes vagy idiopathiás angiooedema;

​ a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

​ a Co-Prenessa egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

​ szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Co-Prenessa-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont);

​ olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont);

​ jelentős bilaterális veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont)

Az indapamidra vonatkozóan:

​ az indapamiddal vagy bármilyen más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység;

​ súlyos vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance);

​ hepaticus encephalopathia;

​ súlyos májkárosodás;

​ hypokalaemia.

A Co-Prenessa tablettával kapcsolatos ellenjavallatok:

​ a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

​ súlyos vagy mérsékelt fokú vesekárosodás (60 ml/perc alatti kreatinin-clearance).

Elegendő terápiás tapasztalat hiányában a Co-Prenessa tabletta nem alkalmazható:

​ dializált betegek esetében,

​ kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan

Lítium:

A lítium együttes alkalmazása a perindopril és az indapamid kombinációjával általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

A perindoprilre vonatkozóan

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia:

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél beszámoltak neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulásáról. Olyan normális vesefunkciójú betegek esetében, akiknél nem áll fenn más komplikáló tényező, neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, immunszuppresszív terápiában részesülnek, allopurinol vagy prokainamid kezelést kapnak, vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja áll fenn náluk, különösen akkor, ha a vesefunkciójuk előzőleg már károsodott volt. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések lépnek fel, amelyek néhány esetben nem reagálnak az intenzív antibiotikus kezelésre sem. Ha a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor tanácsos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek bármilyen fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia:

Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése még az egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is előfordulhat a szérum kreatininszint csupán kismértékű változása mellett.

Túlérzékenység/angiooedema:

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókat, köztük a perindoprilt szedő betegeknél ritkán előfordul az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemája (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor jelentkezhet. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő felügyeletről kell gondoskodni, azért, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget elbocsátanánk. Az olyan esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, azonban az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére.

A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, az valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ilyenkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve 0,3-0,5 ml 1:1000 töménységű adrenalin oldat subcutan adását és/vagy a beteg légutainak biztosítását.

Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlókat szedő feketebőrű betegek körében nagyobb gyakorisággal fordult elő angiooedema, mint a nem-feketéknél.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem-ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema szerepel, magasabb lehet az angiooedema kialakulásának a kockázata, ha ACE‑gátlót kapnak (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedema előfordulásáról számoltak be. Ezek a betegek hányingerrel vagy hányással járó, vagy ezek nélkül jelentkező hasi fájdalmat jeleztek, néhány esetben nem volt előzőleg arcödémájuk, és a C-1-észterázok szintje normális volt. Az angiooedemát eszközös vizsgálatokkal (köztük hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálattal) vagy műtét során diagnosztizálták, és az ACE-gátló-kezelés leállítása után a tünetek megszűntek. Az ACE-gátlókat szedő, hasi fájdalmat jelző betegek esetében a differenciál diagnosztika során gondolni kell angiooedema lehetőségére is.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Egyéb ACE-gátlók és NEP-gátlók (például racekadotril), mTOR-inhibitorok (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinek (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) együttes alkalmazása szintén az angiooedema (légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatával járhat (lásd 4.5 pont).

Ezért ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében körültekintésre van szükség a racekadotril, mTOR‑inhibitorok (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinek (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) alkalmazásának megkezdése előtt.

Deszenzibilizáció alatt előforduló anaphylaxiás reakciók:

Egyedi esetekben beszámoltak olyan betegekről, akiknél ACE-gátló szedése mellett a hártyásszárnyúak (méh, darázs) mérgével végzett deszenzibilizáló kezelés során tartós, életveszélyes anaphylaxiás reakciót tapasztaltak. A deszenzibilizáló kezelésben részesülő allergiás betegek esetében az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni, és kerülendő azoknál, akik méreg-immunterápiában részesülnek. Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akiknek mind az ACE-gátló, mind pedig a deszenzibilizáló kezelésre szüksége van, ezek a reakciók megelőzhetők, ha az ACE-gátló-terápiát legalább 24 órával a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt időlegesen leállítják.

Az LDL-aferezis alatt előforduló anaphylaxiás reakciók:

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél a dextrán-szulfátokkal végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)‑aferezis alatt életveszélyes anaphylaxiás reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők, ha az egyes aferezis kezelések előtt időlegesen felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést.

Hemodializált betegek:

Anaphylaxiás reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akiknél úgynevezett high-flux membránokat (például AN 69) használtak, és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú membrán, vagy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazását.

Primaer aldosteronismus:

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a készítménynek az alkalmazása nem ajánlott.

Káliummegtakarító diuretikumok, gyógyszerek, káliumtartalmú étrendkiegészítők vagy káliumsó‑tartalmú ásványianyag kiegészítők

A perindopril káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumtartalmú étrendkiegészítőkkel vagy káliumsó‑tartalmú ásványianyag kiegészítőkkel történő kombinációja rendszerint nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Terhesség:

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az indapamidra vonatkozóan

Hepaticus encephalopathia:

Májműködési zavar esetén, különösen, ha az elektrolit-egyensúly felborulásával jár együtt, a tiazid‑típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok hepaticus encephalopathiát okozhatnak, ami májkómáig súlyosbodhat. Amennyiben ez bekövetkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység:

A tiazid-típusú és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok alkalmazása kapcsán beszámoltak fényérzékenységi reakciókról (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységre utaló reakciók jelentkeznek, akkor ajánlott a kezelés abbahagyása. Ha a diuretikum újbóli alkalmazása szükséges, akkor ajánlott a napnak vagy a mesterséges UV-A fénynek kitett területek védelme.

Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan

Vesekárosodás:

Súlyos és közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc), a kezelés ellenjavallt.

Bizonyos esetekben, amikor a betegnek nem volt korábban nyilvánvaló vesekárosodása, és a vérvizsgálatok funkcionális veseelégtelenséget mutatnak, a kezelést abba kell hagyni, és esetleg alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjével újraindítani.

Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi ellenőrzésbe bele kell tartoznia a szérum kálium- és kreatininszint gyakori monitorozásának, amit a kezelés minden két hete után, illetve a terápiás szempontból stabil szakaszban minden két hónapban el kell végezni. Veseelégtelenségről főként olyan betegek esetében számoltak be, akiknek súlyos szívelégtelenségük vagy a veseelégtelenség alapjául szolgáló vesebetegségük, például veseartéria-szűkületük volt.

A gyógyszer általában nem javasolt olyan esetekben, amikor a betegnek kétoldali veseartéria‑szűkülete vagy egyetlen működő veséje van.

Hypotonia, valamint víz- és elektrolithiány:

Előzetesen meglévő nátriumhiány esetén, különösen olyan egyéneknél, akiknek veseartéria-szűkülete van, fennáll a hirtelen vérnyomáscsökkenés kockázata. Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni arra vonatkozóan, hogy vannak-e a víz- vagy elektrolithiányra utaló klinikai jelek, ami előfordulhat egy átmeneti hasmenéses epizód vagy hányás kapcsán. Az ilyen betegekben a szérum elektrolitszinteket rendszeresen ellenőrizni kell.

Kifejezett hypotonia szükségessé teheti izotóniás sóoldat intravénás infúziójának alkalmazását.

Az átmeneti hypotonia nem jelent ellenjavallatot a kezelés folytatása tekintetében. A vértérfogat és vérnyomás sikeres helyreállítása után a kezelést ismét el lehet kezdeni egy alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjének alkalmazásával.

Káliumszintek:

A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása különösen cukorbetegek vagy veseelégtelenségben szenvedők esetében nem előzi meg a hypokalaemia kialakulását. Mint bármilyen más vérnyomáscsökkentő szer és diuretikumok kombinációja esetén, itt is el kell végezni a szérum káliumszintek rendszeres ellenőrzését.

Segédanyagok:

A Co-Prenessa laktózt tartalmaz. A Co-Prenessa a ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A perindoprilre vonatkozóan

Köhögés:

Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók alkalmazása kapcsán száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be. Ennek jellemzője, hogy tartós, és a kezelés abbahagyásakor megszűnik. Ezt a tünetet iatrogén eredetűnek kell tekinteni. Ha az angitenzin-konvertáló enzimgátló adása ennek ellenére továbbra is indokolt, akkor mérlegelhető a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők:

A perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát sem önmagában, sem kombinációban nem igazolták még gyermekek és serdülőkorúak esetében.

Az artériás hypotonia és/vagy a veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, víz- és elektrolithiány, stb.):

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott működését figyelték meg, különösen kifejezett víz- és elektrolithiány estén (szigorú sószegény étrend vagy hosszú távú diuretikus kezelés), olyan betegekben, akiknek kezdetben alacsony volt a vérnyomása, valamint veseartéria-szűkületben, pangásos szívelégtelenségben, vagy ödémával és ascitesszel járó májcirrózisban szenvedő betegeknél.

Ennek a rendszernek az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók által történő blokkolása ezért – különösen az első alkalmazáskor és a kezelés első két hetében – a vérnyomás hirtelen esését és/vagy a szérum kreatininszint növekedését okozhatja, ami funkcionális veseelégtelenségre utal. Esetenként, bár ritkán, ez jelentkezhet akutan, és változó lehet a jelentkezéséig eltelt idő. Ilyen esetekben a kezelést alacsonyabb adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell növelni.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS):

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Idősek:

A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a szérum káliumszintet meg kell határozni. Ezt követően a kezdőadagot a vérnyomás-válasznak megfelelően kell módosítani, különösen víz- és elektrolithiány esetén azért, hogy elkerüljük a hirtelen kialakuló hypotoniát.

Atherosclerosis:

A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különösen vigyázni kell azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegsége vagy agyi keringési zavara van. Ilyen esetben a kezelést alacsony dózissal kell kezdeni.

Renovascularis hypertonia:

A renovascularis hypertoniát revaszkularizációval kell kezelni. Mindazonáltal az angiotenzin‑konvertáló enzimgátlók jótékony hatásúak lehetnek azokban a betegekben, akiknek renovascularis hypertoniája van és a korrekciós műtétre várnak, vagy ha a sebészeti megoldásra nincs lehetőség.

A Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tablettával történő kezelés nem megfelelő azon betegek számára, akiknek ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, mert a kezelést kórházi körülmények között, a Co‑Prenessa 8 mg/2,5 mg tablettánál alacsonyabb adagban kell elkezdeni.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség:

A súlyos (IV. fokú) szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett bevezető adagokkal kell elkezdeni, emiatt a Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta nem alkalmas a bevezető adagoláshoz. A béta-blokkoló-kezelést a coronaria‑elégtelenségben szenvedő hypertoniás beteg esetében nem szabad abbahagyni, az ACE‑gátlót kell hozzáadni a béta-blokkolóhoz.

Diabeteses betegek:

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (spontán kialakuló hyperkalaemia veszélye miatt), a kezelésre a Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta nem alkalmas, mert a kezelést orvosi felügyelettel és csökkentett kezdő dózis adásával kell elkezdeni.

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt betegek esetében az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt a vércukorszintet jelző paramétereket szorosan kell monitorozni (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek:

Más angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan, a perindoprilnek is kétségtelenül gyengébb a vérnyomáscsökkentő hatása feketebőrűek esetében, mint a nem-feketéknél, valószínűleg azért, mert a feketebőrű populációban nagyobb az alacsony reninszint („low renin status”) előfordulási gyakorisága.

Sebészeti beavatkozások/anesztézia:

Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók az érzéstelenítés alkalmával hypotoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott érzéstelenítő potenciálisan hipotenzív hatású lehet.

Ezért ajánlott, hogy a hosszú hatású angiotenzin-konvertáló emzimgátlók adását, így a perindopril, adását is, ha lehetséges, egy nappal a sebészeti beavatkozás előtt szüneteltetni kell.

Aorta- vagy mitralis billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia:

Az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknél a balkamra kiáramlási pályájának a szűkülete áll fenn.

Májelégtelenség:

Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán együtt járhat egy olyan szindróma kialakulásával, ami cholestaticus sárgasággal kezdődik, fulmináns májnekrózissá és néha halálos kimenetelig progrediálhat. A szindróma patomechanizmusa nem ismert. Az ACE-gátlót szedő betegeknek, akiknél sárgaság vagy a májenzimek kifejezett emelkedése jelentkezik, el kell hagyniuk az ACE-gátlót, és megfelelő orvosi felügyeletet kell biztosítani a számukra (lásd 4.8 pont).

Hyperkalaemia:

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartoznak: veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, időskor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens betegségek, különösen a dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis fennállása és káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá olyan gyógyszerek szedése, amelyek emelik a szérum káliumszintet (például heparin, trimetoprim vagy ko‑trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), és különösen az aldoszteron‑antagonisták vagy angiotenzin‑receptor-blokkolók, az acetilszalicilsav ≥ 3 g/nap adagban, a COX‑2‑gátlók és nem‑szelektív NSAID-ok és az immunszuppresszív szerek, mint pl. ciklosporin vagy takrolimusz szedése. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok vagy a káliumtartalmú sópótlók használata, különösen az olyan betegeknél, akiknek károsodott a vesefunkciója, a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, időnként fatális arrhythmiákat okozhat. Az ACE‑gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin‑receptor-blokkolók, valamint a fent említett egyéb gyógyszerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Indapamidra vonatkozóan

A folyadék- és elektrolit-egyensúly:

Nátriumszintek:

A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, és azután szabályos időközönként ellenőrizni kell. Minden vízhajtó kezelés a nátriumszint csökkenését okozhatja, aminek súlyos következményei lehetnek. A nátriumszint-csökkenés eleinte tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés nélkülözhetetlen. Idős és májcirrózisban szenvedő betegek esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintet (lásd 4.8 és 4.9 pont).

A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációt és orthostaticus hypotoniát eredményezhet. Az ezzel együttjáró kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek előfordulása és mértéke csekély.

Káliumszintek:

A hypokalaemiát okozó káliumszint-csökkenés a tiazid és a tiazidokhoz hasonló szerkezetű vízhajtók alkalmazásának egyik fő kockázata. A hypokalaemia izomműködési zavarokat okozhat. Főleg a súlyos hypokalaemiával összefüggésben, rhabdomyolysis előfordulását jelentették. A csökkent káliumszint (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni néhány olyan nagy kockázatú betegcsoport esetében, mint az idősek és/vagy az alultáplált betegek, függetlenül attól, hogy többszörös gyógyszeres kezelésben részesülnek-e, vagy sem, valamint az ödémás és asciteses cirrhosisos betegek, a koszorúérbetegek és azok a betegek, akiknek szívelégtelenségük van.

Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát.

QT-megnyúlás:

A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít. A hypokalaemia, épp úgy, mint a bradycardia, olyan tényező, ami kedvez a súlyos ritmuszavarok, különösen a „torsades de pointes” kialakulásának, ami végzetes lehet.

Minden ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintet. Az első káliumszint-mérést a kezelés megkezdése utáni első héten kell elvégezni. Alacsony szérum káliumszintek esetén, azokat korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Magnéziumszintek:

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszintek:

A tiazid- és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok a vizelettel történő kalcium-kiválasztást és ezáltal a plazma kalciumszintjének enyhe és átmeneti emelkedését okozhatják. A kifejezett kalciumszint‑emelkedés nem diagnosztizált hyperparathyroidismus jele lehet. Ilyen esetekben a kezelést mindaddig szüneteltetni kell, amíg a mellékpajzsmirigy működésének kivizsgálása meg nem történik.

Vércukor:

Diabeteses betegek esetében fontos a vércukorszint gyakori ellenőrzése, különösen akkor, ha a káliumszint alacsony.

Húgysav:

A hyperurikaemiás betegeknek fokozott hajlama lehet a köszvényes roham kialakulására.

A vesefunkció és a vízhajtók:

A tiazid- és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok hatásossága csak akkor teljes, ha a vesefunkció normális vagy csak enyhén károsodott (felnőttek esetében a szérum kreatininszint kb. 25 mg/l-nél, azaz 220 mikromol/l-nél alacsonyabb).

Idősek esetében a szérum kreatinin értékét korrigálni kell a Cockroft-képlet szerint, ami figyelembe veszi a beteg életkorát, testtömegét és nemét.

ClKr = (140 – a beteg életkora) × testtömeg / 0,814 × szérum kreatininszint

Az életkort években,

a testtömeget kg-ban,

a szérum kreatininszintet mikromol/l-ben kell megadni.

Ez a képlet az idős férfiakra vonatkozik. Nők esetében az eredményt 0,85-tel kell megszorozni.

A kezelés megkezdésekor a vízhajtók által kiváltott folyadék- és nátriumvesztés következtében kialakuló hypovolaemia, a glomerulusfiltráció csökkenését okozza. Ez a vér karbamid- és kreatinin szintjének emelkedését okozhatja. Ennek az átmeneti funkcionális veseelégtelenségnek ép vesefunkciójú betegek esetében nincsenek káros következményei, azonban a már meglévő vesekárosodást ronthatja.

Sportolók:

A sportolókat figyelmezetni kell, hogy ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, ami doppingteszt során pozitív reakciót okozhat.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma:

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet.. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látáskárosodáshoz vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának azonnali megszakítása. Azonnali orvosi vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kezeletlen marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben előforduló szulfonamid- vagy penicillinallergia.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan

Együttes alkalmazásuk nem ajánlott:

​ Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazása esetén a lítium szérumkoncentrációjának és toxicitásának reverzíbilis növekedéséről számoltak be. A perindopril-indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, de ha ez az együttes alkalmazás mégis szükséges, akkor a szérum lítiumszintet gondosan kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont).

Fokozott óvatossággal alkalmazható:

​ Baklofén: fokozza a vérnyomás-csökkentő hatást. A vérnyomást folyamatosan ellenőrizni kell, és szükség esetén a vérnyomáscsökkentő adagját ennek megfelelően kell változtatni.

​ Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (beleértve az acetilszalicilsavat is, 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban): ha az ACE‑gátlókat nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (például gyulladáscsökkentő adagú acetilszalicilsavval, COX-2-gátlókkal, vagy nem-szelektív NSAID‑okkal), adják együtt, akkor előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatával jár, beleértve az akut veseelégtelenség és a szérum káliumszint emelkedésének lehetőségét is, különösen az olyan betegek esetében, akiknek már korábban is rossz volt a vesefunkciójuk. A kombinációt különösen idős betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. A betegeknek elegendő mennyiségű folyadékot kell fogyasztaniuk, és különösen figyelni kell arra, hogy a vesefunkciót az együttes kezelés megkezdése után, és azt követően rendszeresen ellenőrizzék.

Óvatosan alkalmazható:

‑ Imipramin-típusú, (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódása és az orthostaticus hypotonia kockázatának növekedése várható (additív hatás).

A perindoprilre vonatkozóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

Néhány gyógyszer vagy terápiás csoport megnövelheti a hyperkalaemia előfordulásának esélyét: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, NSAID-ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezen gyógyszerek kombinációja megnöveli a hyperkalaemia kockázatát.

Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont)

​ Aliszkirén: diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeknél fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás, és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik.

​ Extrakorporális kezelések: azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, pl. bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (úgymint poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anaphylactoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása.

​ Szakubitril/valzartán: az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Együttes alkalmazásuk nem ajánlott:

​ Aliszkirén: a diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeken kívül egyéb betegeknél is fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás, és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik (lásd 4.4 pont).

​ ACE-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása: irodalmi forrásból származó jelentések szerint azoknál a betegeknél, akiknél atherosclerosist, szívelégtelenséget vagy szervkárosodással járó diabetest állapítottak meg, egy ACE-gátló és egy angiotenzin‑receptor‑blokkoló kombinált alkalmazása fokozza a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is) kockázatát a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlására monoterápiát kapó betegekhez viszonyítva. A kettősblokád-kezelés (pl. az ACE-gátló angiotenzin II-receptor-blokkolóval kombinálva) alkalmazását a vesefunkció, a káliumszintek és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett egyedi megfontolást igénylő esetekre kell korlátozni (lásd 4.4 pont).

​ Esztramusztin: egyes mellékhatások, pl. az angiooedema kockázata megemelkedik.

​ Káliummegtakarító vízhajtók (spironolakton, triamteren, önmagában vagy kombinációban), káliumpótlók és káliumtartalmú sópótlók: Az ACE-gátlók mérséklik a vízhajtók okozta káliumvesztést. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok, például a spironolakton, triamteren vagy az amilorid, a káliumpótló gyógyszerek, vagy a káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszint jelentős (potenciálisan halálos) emelkedését okozhatják. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha a dokumentált hypokalaemia miatt együttes alkalmazásuk szükséges lenne, akkor ezeket fokozott elővigyázatossággal és a szérum káliumszint és az EKG gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni.

​ Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a “Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk” című részt.

​ Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) is szednek (lásd 4.4 pont).

Fokozott óvatossággal alkalmazható:

​ Antidiabetikumok (inzulin, orális vércukorszint-csökkentő szerek): az epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint az ACE-gátlók és antidiabetikus készítmények (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása a hypoglykaemia kockázatával járó fokozott vércukorcsökkentő hatást idézhet elő. Ez a jelenség leginkább a kombinált terápia első heteiben fordult elő, azoknál a betegeknél, akik vesekárosodásban szenvednek.

​ Nem-káliummegtakarító diuretikumok: diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen-és/vagy sóhiány esetén, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia előfordulásának valószínűsége csökkenthető, ha felfüggesztjük a diuretikus terápiát és emeljük a folyadék-vagy a sóbevitelt, mielőtt az alacsony kezdő, majd lassan emelkedő dózisú perindopril-kezelést megkezdenénk.

Artériás hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus terápia só- és/vagy volumenhiányt okozott, az ACE-gátlóval történő kezelés megkezdése előtt azt meg kell szüntetni – ebben az esetben nem-káliummegtakarító diuretikum alkalmazásával állítható vissza a diuretikus terápia az ACE‑gátlóval történő kezelés megkezdése után –, vagy az ACE-gátlóval történő kezelést alacsony dózissal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni.

Diuretikumokkal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén, az ACE-gátlóval történő kezelést nagyon alacsony dózissal kell elkezdeni, lehetőleg a nem-káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentése után. Az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében a vesefunkciót (kreatininszintet) minden estben ellenőrizni kell.

​ Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): eplerenonnal vagy spirolaktonnal 12,5 mg napi dózistól 50 mg napi dózisig és alacsony dózisú ACE-gátlókkal:

A NYHA szerinti II-IV. stádiumban lévő, 40%-nál alacsonyabb ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő, és korábban ACE-gátlóval vagy kacsdiuretikummal kezelt betegeknél a potenciálisan halálos hyperkalaemia kockázata fennáll, különösen, ha az ajánlásokat erre a kombinációra vonatkozóan nem veszik figyelembe.

E kombinációs kezelés megkezdése előtt az esetlegesen fennálló hyperkalaemia vagy vesekárosodás tekintetében ellenőrizni kell a beteget. A vér kálium- és a kreatininszintjének szoros monitorozása javasolt, a kezelés első hónapjában hetente egyszer, illetve az első hónap eltelte után havonta.

​ Racekadotril: ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet.

​ mTOR-inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor-terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont).

​ Óvatosan alkalmazható:

​ Vérnyomáscsökkentők és vazodilátorok: e szerek együttes alkalmazása megnövelheti a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel vagy más nitrátokkal, illetve más vazodilatátorokkal kombinációban alkalmazva további vérnyomásesés következhet be.

​ Allopurinol, citosztatikus vagy immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazásuk a leukopenia kockázatának fokozódásához vezethet (lásd 4.4 pont).

​ Anesztetikumok: az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

​ Arany: olyan betegeknél, akiket egyidejűleg injektálható aranykészítménnyel (nátrium‑aurotiomalát) és ACE-gátlókkal, köztük perindoprillel kezeltek, ritkán előforduló nitritszerű reakciókról számoltak be (melynek tünetei arckipirulás, hányinger, hányás és hypotonia).

​ Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin): ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) gliptin okozta csökkent aktivitása miatt az angiooedema kialakulásának kockázata fokozott.

​ Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

​ Ciklosporin: az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

​ Heparin: az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Az indapamidra vonatkozóan

Fokozott óvatossággal alkalmazható:

​ Torsades de pointes-t kiváltó szerek: a hypokalaemia kockázata miatt, az indapamidot óvatosan kell alkalmazni, amikor olyan gyógyszerekkel adjuk együtt, amik torsades de pointes típusú arrhythmiát okozhatnak, mint például, de nem kizárólag, az IA. csoportba tartozó antiarritmiás szerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); a III. csoportba tartozó antiarritmiás szerek (például amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol); egyes antipszichotikumok: a fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), a benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), a butirofenonok (például droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (például pimozid); egyéb hatóanyagok, például bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin. Meg kell előzni az alacsony káliumszint kialakulását, és szükség esetén korrigálni kell azt. Szükséges a QT-szakasz hosszának folyamatos ellenőrzése.

​ Káliumszint-csökkentő gyógyszerek: amfotericin B (iv. alkalmazása), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazása), tetrakozaktid, izgató hatású hashajtók: additív hatásként fokozott az alacsony káliumszint kialakulásának kockázata. Monitorozni, és ha szükséges, akkor korrigálni kell a káliumszintet, különösen olyan esetekben, amikor szívglikozidokkal történő kezelés jön szóba. Nem-bélfalizgató hatású hashajtókat kell használni.

​ Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisztoxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

​ Allopurinol: indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását.

Óvatosan alkalmazható:

​ Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): Jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.

​ Metformin: a diuretikumokhoz, és különösen a kacsdiuretikumokhoz köthető lehetséges funkcionális veseelégtelenség miatt a metformin laktátacidózist okozhat. Ne alkalmazzunk metformint akkor, ha a szérum kreatininszint meghaladja férfiaknál a 15 mg/l (135 mikromol/l), nőknél pedig a 12 mg/l (110 mikromol/l) értékeket.

​ Jódtartalmú kontrasztanyagok: a diuretikumok által okozott dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, különösen akkor, ha nagymennyiségű jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. Rehidrációt kell végezni, mielőtt jódtartalmú vegyületet alkalmaznánk.

​ Kalcium (sók): a vizelettel történő csökkent kalcium-kiválasztás következtében fokozódik a kalciumszint növekedésének kockázata.

​ Ciklosporin, takrolimusz: még olyan esetekben is fennáll a kreatininszint-emelkedés kockázata a keringő ciklosporin szintjének növekedése nélkül, amikor nincs só és folyadékhiány.

​ Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás adagolás): a vérnyomáscsökkentő hatás mérséklése (a kortikoszteroidoknak köszönhető só- és vízvisszatartás).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Figyelembe véve a kombinációs készítményben lévő egyes vegyületek terhességre és szoptatásra kifejtett hatását, a Co-Prenessa a terhesség első trimeszterében nem ajánlott. A Co-Prenessa ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

A Co-Prenessa a szoptatás alattnem ajánlott. Annak figyelembevételével kell dönteni a szoptatás vagy a Co-Prenessa alkalmazásának megszakításáról, hogy milyen fontos a kezelés az anya számára.

Terhesség

A perindoprilre vonatkozóan

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott.

Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan

Nem áll rendelkezésre adat, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (kevesebb, mint 300 terhességi kimenetel) az indapamid terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A terhesség harmadik trimeszterében történt tartós tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument, valamint az uteroplacentalis keringést, ami foetoplacentalis ischaemiát és növekedési retardációt okozhat.

Állatokon végzett vizsgálatok során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Óvintézkedésként lehetőleg kerülni kell az indapamid alkalmazását terhesség alatt.

Szoptatás

A Co-Prenessa szoptatás alatt nem ajánlott.

A perindoprilre vonatkozóan

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Az indapamidra vonatkozóan

Nincs elegendő információ arra nézve, hogy az indapamid vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szulfonamid-származékok közé tartozó gyógyszerekre való túlérzékenység és hypokalaemia előfordulhat. Az újszülöttekre és csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki.

Az indapamid szerkezetileg nagyon hasonlít a tiazid diuretikumokhoz, melyek a szoptatás alatt csökkentik, vagy esetleg teljes mértékben gátolják a tejelválasztást.

Az indapamid alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.

Termékenység

A perindoprilre és indapamidra vonatkozóan

A hím és nőstény patkányokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki fertilitást befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Nem várható a humán fertilitásra gyakorolt hatás.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindoprilhez, az indapamidhoz és ezek kombinációjával kapcsolatos hatások

Sem az egyes hatóanyagok, sem pedig a kombinációjuk nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de egyes betegek esetében az alacsony vérnyomással kapcsolatos egyéni reakciók előfordulhatnak, különösen a kezelés megkezdésekor vagy más vérnyomáscsökkentőkkel történő együttes kezelés során. Ezek következtében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a.​ A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril alkalmazása gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, és az indapamid által kiváltott káliumvesztés mérséklő tendenciát mutat.

A Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tablettával kezelt betegek 6%-ánál fordul elő hypokalaemia (káliumszint < 3,4 mmol/l).

Észlelt mellékhatások, melyeket a leggyakrabban jelentettek:

- a perindoprilre vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoea, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia.

- az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia, főként bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésre.

b.​ A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kezelés során az alábbi mellékhatások figyelhetők meg, melyeket a következő gyakorisági kategóriákba sorolhatók:

​ Nagyon gyakori: (≥ 1/10)

​ Gyakori: (≥ 1/100 – < 1/10)

​ Nem gyakori: (≥ 1/1 000 – < 1/100)

​ Ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1 000)

​ Nagyon ritka: (< 1/10 000)

​ Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszer	Nemkívánatos hatás	Gyakoriság
		Perindopril	Indapamid
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Nagyon ritka	-
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori*	-
	Agranulocytosis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Aplasticus anaemia	-	Nagyon ritka
	Pancytopenia	Nagyon ritka	-
	Leukopenia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Haemolyticus anaemia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (reakciók, főként bőrgyógyászati, olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra)	-	Gyakori
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	Ritka	-
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nem gyakori*	-
	Hyperkalaemia, a kezelés leállítását követően reverzibilis (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	-
	Hyponatraemia (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	Nem gyakori
	Hypercalcaemia	-	Nagyon ritka
	Hypokalaemia (lásd 4.4 pont)	-	Gyakori
	Hypochloraemia	-	Ritka
	Hypomagnesaemia	-	Ritka
Pszichiátriai betegségek	Hangulatváltozás	Nem gyakori	-
	Alvászavar	Nem gyakori	-
	Depresszió	Nem gyakori	-
	Zavartság	Nagyon ritka	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	-
	Fejfájás	Gyakori	Ritka
	Paraesthesia	Gyakori	Ritka
	Dysgeusia	Gyakori	-
	Aluszékonyság	Nem gyakori*	-
	Syncope	Nem gyakori*	Nem ismert
	Stroke, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	A hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége májelégtelenség esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont)	-	Nem ismert-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar	Gyakori	Nem ismert
	Myopia (lásd 4.4 pont)	-	Nem ismert
	Homályos látás	-	Nem ismert
	Akut zárt zugú glaucoma	-	Nem ismert
	Choroidealis effusio	-	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Gyakori	Ritka
	Tinnitus	Gyakori	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Szívdobogásérzés	Nem gyakori*	-
	Tachycardia	Nem gyakori *	-
	Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, a ventriculáris tachycardiát és a pitvarfibrillációt)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Potenciálisan halálos torsade de pointes (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia (és a hypotoniával összefüggő tünetek) (lásd 4.4 pont)	Gyakori	Nagyon ritka
	Vasculitis	Nem gyakori*	-
	Kipirulás	Ritka	-
	Raynaud- jelenség	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek	Köhögés (lásd 4.4 pont)	Gyakori	-
	Dyspnoea	Gyakori	-
	Bronchospasmus	Nem gyakori	-
	Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	-
	Székrekedés	Gyakori	Ritka
	Hasmenés	Gyakori	-
	Dyspepsia	Gyakori	-
	Hányinger	Gyakori	Ritka
	Hányás	Gyakori	Nem gyakori
	Szájszárazság	Nem gyakori	Ritka
	Pancreatitis	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nem ismert
	Kóros májfunkció	-	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Viszketés	Gyakori	-
	Kiütés	Gyakori	-
	Makulopapulosus kiütés	-	Gyakori
	Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka
	Angiooedema (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka
	Purpura	-	Nem gyakori
	Hyperhidrosis	Nem gyakori	-
	Fényérzékenységi reakciók	Nem gyakori*	Nem ismert
	Pemphigoid	Nem gyakori*	-
	Psoriasis súlyosbodása	Ritka*	-
	Erythema multiforme	Nagyon ritka	-
	Toxicus epidermalis necrolysis	-	Nagyon ritka
	Stevens‑Johnson-szindróma	-	Nagyon ritka
A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori	Nem ismert
	Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása	-	Nem ismert
	Arthralgia	Nem gyakori*	-
	Myalgia	Nem gyakori*	-
	Izomgyengeség	-	Nem ismert
	Rhabdomyolysis	-	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség	Nem gyakori	-
	Anuria/oliguria	Ritka	-
	Akut veseelégtelenség	Ritka	Nagyon ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	Nem gyakori	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	-
	Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*	-
	Rossz közérzet	Nem gyakori*	-
	Perifériás ödéma	Nem gyakori*	-
	Láz	Nem gyakori*	-
	Fáradékonyság	-	Ritka
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett karbamidszint	Nem gyakori*	-
	Emelkedett szérum kreatininszint	Nem gyakori*	-
	Emelkedett bilirubinszint	Ritka	-
	Emelkedett májenzimszint	Ritka	Nem ismert
	Csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokrit (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
	Emelkedett vércukorszint	-	Nem ismert
	Emelkedett húgysavszint	-	Nem ismert
	QT-megnyúlás az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*	-

*​ A gyakoriságok a spontán jelentésekben azonosított mellékhatásokra vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján lettek kalkulálva.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során, a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

- 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 4%‑ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

- 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%‑ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás esetén a legvalószínűbb mellékhatás a hypotonia, ami néha hányingerrel, hányással, izomgörcsökkel, szédüléssel, álmossággal, zavartsággal, oliguriával társul, ami anuriává progrediálhat, (hypovolaemia következtében). Só és vízháztartási zavarok (alacsony nátriumszint, alacsony káliumszint) előfordulhatnak.

Kezelés

Az első megteendő intézkedésként a lenyelt gyógyszert gyomormosással és/vagy aktív szén adásával gyorsan el kell távolítani, ezt követően egy arra specializált centrumban helyre kell állítani a folyadék- és az elektrolit-háztartás egyensúlyát, ezt mindaddig folytatni kell, amíg annak értékei nem normalizálódnak. Ha kifejezett hypotonia alakul ki, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, oly módon, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Ha szükséges, akkor intravénásan izotóniás nátrium-klorid infúzió adható, vagy egyéb volumenexpanziós eljárás alkalmazható. A perindopril aktív formája a perindoprilát, dializálható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók kombinációban, perindopril és vízhajtók.

ATC kód: C09BA04.

A Co-Prenessa a perindopril-terc-butil-amin sónak, ami egy angiotenzin-konvertáló enzimgátló, és az indapamidnak, ami egy klórszulfamoil vízhajtó, a kombinációja. A farmakológiai tulajdonságai az egyes komponensek önállóan meglévő farmakológiai tulajdonságaiból származnak, amikhez hozzáadódik a két szer additív szinergista hatása, ami akkor jelentkezik, ha a két szert együtt alkalmazzák.

Hatásmechanizmus:

A Co-Prenessa-ra vonatkozóan

A Co-Prenessa a két komponens vérnyomáscsökkentő hatásának additív szinergiáját mutatja.

A perindoprilre vonatkozóan

Hatásmechanizmus

A perindopril az angiotenzin-konvertáló enzim gátlója (ACE-gátló). Ez az enzim az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át, ami egy vazokonstriktív hatású anyag; ezen kívül az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját, és elősegíti a vazodilatátor hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké.

Farmakodinámiás hatások

A perindopril hatásának eredményeképpen:

​ csökken az aldoszteronszekréció,

​ növekszik a plazma reninaktivitása, mert az aldoszteron nem tud negatív feedback hatást kifejteni,

​ csökken a teljes perifériás ellenállás, elsődlegesen az izmok és a vesék ereire kifejtett hatás miatt, amit a krónikus kezelés során nem kísér só- és vízretenció vagy reflex-tachycardia.

A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása mind az alacsony, mind pedig a normális reninkoncentrációjú betegeknél jelentkezik.

A perindopril a perindoprilát nevű aktív metabolitján keresztül hat. A többi metabolitja inaktív. A perindopril az alábbi módon csökkenti a szív munkáját:

​ a vénákra kifejtett vazodilatátor hatás következtében csökken a preload. Ezt valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának a megváltozása okozza.

​ a teljes perifériás rezisztencia csökkentésével csökken az afterload.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy

​ csökkent a bal- és a jobbkamrai töltőnyomás,

​ csökkent a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia,

​ növekedett a cardiac output és javult a szívindex,

​ növekedett az izmok regionális véráramlása.

A terheléses vizsgálat is javulást mutatott.

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiai szempontból a tiazid csoportba tartozó vízhajtókkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium visszaszívódását a vesekéreg dilúciós szegmensében. Fokozza a vizelettel történő nátrium és kloridkiválasztást, és kisebb mértékben a kálium- és a magnéziumürítést, ezáltal növeli a vizelet-kiválasztást, és emiatt van vérnyomáscsökkentő hatása.

Az antihipertenzív hatás jellemzői

A Co-Prenessa-ra vonatkozóan

A hypertoniás betegekben a Co-Prenessa az életkorra való tekintet nélkül, mind a diasztolés, mind pedig a szisztolés artériás vérnyomásra, fekvő és álló helyzetben egyaránt dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatással bír. Ez a vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át tart. A vérnyomáscsökkenés kevesebb, mint egy hónap alatt elérhető, nincs tachyphylaxia, és a kezelés abbahagyásakor nincs rebound effektus.

A klinikai vizsgálatok során a perindopril és az indapamid együttes alkalmazása szinergiás természetű antihipertenzív hatást mutatott, a két szer önmagában történő alkalmazásához képest.

A PICXEL nevű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban az enalapril‑monoterápiához viszonyítva echokardiográfiával becsülték meg a perindopril/indapamid kombinációnak a balkamra-hypertrophiára (LVH) kifejtett hatását.

Az egy évig tartó PICXEL vizsgálatban a balkamra-hypertrophiás, hypertoniás betegek (a balkamra‑hypertrophiát a balkamra-tömegindex [LVMI] alapján határozták meg, ami férfiak esetében > 120 g/m2, nők esetében pedig > 100 g/m2 volt) random módon vagy a 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot, vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer. A dózist a vérnyomás-ellenőrzés alapján módosították maximum napi egyszer 8 mg perindopril és 2,5 mg indapamid, vagy maximum napi egyszer 40 mg enalapril adagig. Csak a betegek 34%-a maradt a kezdeti 2 mg perindopril és 0,625 mg indapamid adagon (szemben a 10 mg enalapril-kezelésben részesülők 20%-ával).

A kezelés végére a teljes betegpopulációt tekintve az LVMI szignifikánsan többet csökkent a perindopril/indapamid-csoportban (-10,1 g/m2), mint az enalaprilcsoportban (-1,1 g/m2). Az LVMI‑változás tekintetében a csoportok közti különbség -8,3 volt [95%-os CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001].

Az LVMI vonatkozásában az ennél a gyógyszernél engedélyezett adagoknál magasabb perindopril/indapamid dózisokkal jobb eredmény volt elérhető.

Az LVMI–t tekintve jobb eredmény volt elérhető 8 mg perindopril és 2,5 mg indapamid alkalmazása esetén.

A randomizált populációban a vérnyomás tekintetében a csoportátlagok közötti becsült különbség a szisztolés vérnyomás esetében -5,8 Hgmm [95%-os CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001], a diasztolés vérnyomás esetében pedig -2,3 Hgmm [95%-os CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004] volt a perindopril/indapamid-csoport javára.

A perindoprilre vonatkozóan

Farmakodinámiás hatások

A perindopril hatásos a magas-vérnyomás betegség minden súlyossági fokozatában, azaz az enyhe, a középsúlyos vagy a súlyos esetekben is. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenése mind fekvő, mind álló helyzetben megfigyelhető.

A vérnyomáscsökkentő hatás maximuma az egyszeri adag bevételét követően 4 és 6 óra között alakul ki, és 24 órán át fennmarad. Az angiotenzin-konvertáló enzim tekintetében nagyfokú reziduális blokkoló hatása van, ami 24 órán át, körülbelül 80%-os.

Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a gyógyszerre, a normális vérnyomás egy hónap után érhető el, és tachyphylaxia nélkül fennmarad.

A hypertonia elleni kezelés abbahagyása nem jár rebound effektussal.

A perindoprilnek vazodilatátor tulajdonságai vannak, és helyreállítja a nagy artériás törzsek rugalmasságát, a rezisztencia artériákban korrigálja a hisztomorfometrikus változásokat, és a balkamra-hypertrophia csökkenését okozza. Ha szükséges, a tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmust eredményez.

Egy angiotenzin-konvertáló enzimgátlónak tiazid diuretikummal történő kombinálása csökkenti a diuretikum önmagában történő adásával együtt járó hypokalaemia veszélyét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamidra vonatkozóan

Farmakodinámiás hatások

A monoterápiában alkalmazott indapamid 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Ez a hatás már olyan adagoknál is jelentkezik, melyek diuretikus hatása minimális. A vérnyomáscsökkentő hatása arányos az artériafal compliance javulásával, valamint a teljes és az arteriolás perifériás vascularis rezisztencia csökkenésével. Az indapamid csökkenti a balkamra‑hypertrophiát.

Ha a tiazid diuretikumok és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok adagját túllépjük, a vérnyomáscsökkentő hatás elér egy plateau-t, ugyanakkor a mellékhatások száma tovább nő. Ha a kezelés nem hatásos, az adagot nem szabad növelni.

Kimutatták továbbá, hogy a hypertoniás betegekben az indapamid rövid, közép és hosszú távon:

​ nincs hatással a lipidanyagcserére, a trigliceridek, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin esetében,

​ nincs hatással a szénhidrát-metabolizmusra még a diabeteses hypertoniás betegeknél sem.

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Co-Prenessa 8 mg/2,5 mg tabletta gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Co-Prenessa-ra vonatkozóan

A perindopril és az indapamid együttes adása nem változtatja meg a farmakokinetikai tulajdonságaikat az önálló alkalmazáshoz képest.

A perindoprilre vonatkozóan

Felszívódás és biohasznosulás

Szájon át történő alkalmazás után a perindopril felszívódása gyors, és egy órán belül eléri a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje egy óra.

Mivel a táplálékbevitel csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-terc-butil-amint naponta egy alkalommal, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata mintegy 0,2 l/kg. A perindoprilát plazmafehérjékhez történő fehérjekötődése 20%, főként az angiotenzin konvertáló enzimhez kötődik, de ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril prodrug. Az alkalmazott perindopril adag 27%-a a perindoprilát nevű aktív metabolit formájában jut el a véráramba. Az aktív perindoprilát mellett a perindoprilnek öt másik metabolitja van, ezek mind inaktívak. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3-4 órán belül alakul ki.

Linearitás/nem-linearitás

Bizonyították, hogy a perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggés van.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki, és a nem kötött hányad terminális felezési ideje hozzávetőleg 17 óra, aminek eredményeképpen 4 napon belül kialakul a steady-state.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az idősekben és a szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát eliminációja csökkent.

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben, a károsodás fokától (kreatinin-clearance) függően kívánatos az adag módosítása.

Dialízis esetén

A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózis

Cirrhosisos betegekben a perindopril kinetikája megváltozik, az anyamolekula máj-clearance a felére csökken. A képződő perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, és ezért dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan

Felszívódás

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből.

Emberben a plazma csúcskoncentráció a szer szájon át történő beadása után kb. egy óra múlva alakul ki.

Eloszlás

A plazmaproteinekhez történő kötődés 79%.

Biotranszformáció és elimináció

Az eliminációs felezési idő 14 és 24 óra között van (átlagosan 18 óra). Az ismételt alkalmazás nem okoz akkumulációt. Kiválasztása inaktív metabolitok formájában főleg a vizelettel (az adag 70%-a) és a széklettel (22%) történik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A veseelégtelenségben szenvedő betegekben a farmakokinetika változatlan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Co-Prenessa tablettának az egyes komponensekhez képest enyhén fokozott a toxicitása. Patkányban a veseelváltozások tekintetében úgy tűnik, hogy nincs potencírozó hatás. Azonban kutyában a kombináció emésztőrendszeri toxicitást mutatott, és úgy tűnik, hogy patkányban az anyánál jelentkező toxikus hatások fokozottak voltak. Mindazonáltal ezek a mellékhatások olyan dózisszinteknél jelentkeztek, ami az alkalmazott terápiás dózishoz képest igen jelentős biztonsági zónát jelent.

A perindoprillel és az indapamiddal külön végzett preklinikai vizsgálatok nem mutattak sem genotoxikus, sem karcinogén potenciált. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutatott sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenységet nem károsította.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát,

Mikrokristályos cellulóz,

Nátrium-hidrogén-karbonát,

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Magnézium-sztearát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta PVC/PE/PVDC-Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20177/37 14×

OGYI-T-20177/38 20×

OGYI-T-20177/39 28×

OGYI-T-20177/40 30×

OGYI-T-20177/41 50×

OGYI-T-20177/42 56×

OGYI-T-20177/43 60×

OGYI-T-20177/44 90×

OGYI-T-20177/45 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. augusztus 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. október 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. január 14.