1. A GYÓGYSZER NEVE
Co-Xeter 20 mg/10 mg tabletta
Co-Xeter 10 mg/10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Co-Xeter 20 mg/10 mg tabletta
20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz tablettánként.
Co-Xeter 10 mg/10 mg tabletta
10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
Co-Xeter 20 mg/10 mg tabletta
228,29 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.
Co-Xeter 10 mg/10 mg tabletta
238,69 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Co-Xeter 20 mg/10 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője körülbelül 11 mm.
Co-Xeter 10 mg/10 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán mélynyomású ”E1”, a másik oldalán ”1” jelöléssel. Mérete 15 mm x 7 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Co‑ Xeter a diéta kiegészítéseként primaer hypercholesterinaemia szubsztitúciós kezelésére javasolt azoknál a felnőtt betegeknél, akik megfelelően vannak beállítva az egyidejűleg, de külön-külön adott, a két hatóanyagot a fix kombinációval megegyező dózisban tartalmazó készítményekkel.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani. A diétát a Co-Xeter kezelés ideje alatt is be kell tartani.
Adagolás
A javasolt adag egy Co-Xeter tabletta naponta.
A Co-Xeter nem alkalmas kezdeti terápiára.
A kezdeti dózis beállítása, vagy a dózis módosítása, csak a monokomponensek külön-külön titrálásával történhet. A monokomponensek megfelelő dózisának beállítását követően lehet áttérni a megfelelő erősségű fix dóziskombinációra.
A 10 mg/10 mg és a 20 mg/10 mg Co-Xeter tabletták nem alkalmasak azoknak a betegeknek a kezelésére, akik 40 mg rozuvasztatint igényelnek naponta.
Gyermekek és serdülők
A Co-Xeter biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Idősek
A 70 év feletti betegek esetében 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára.
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén adagmódosítás nem szükséges.
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑60 ml/perc) szenvedő betegek esetében 5 mg a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa. A fix dózisúkombináció nem alkalmas kezdő terápiára.
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ˂ 30 ml/perc) a rozuvasztatin adása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5‑6) a dózist nem kell módosítani. A Co-Xeter kezelés nem javasolt a máj közepesen súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) funkció romlása esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Aktív májbetegségben a Co-Xeter adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Rassz
Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegek esetében a rozuvasztatin ajánlott kezdő adagja 5 mg. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára.
Genetikai polimorfizmusok
Genetikai polimorfizmusok bizonyos típusai közismerten a rozuvasztatin-expozíció növekedéséhez vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi Co-Xeter adag javasolt.
Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők
A rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg azon betegeknek, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára.
Egyidejű terápia
A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Co-Xeter‑t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Co‑Xeter-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Co‑Xeter tablettával való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).
Együttadás epesavkötő szerekkel
A Co-Xeter az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adandó.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Co-Xeter naponta egyszer, mindig ugyanabban az időszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A tablettát egészben, kevés vízzel kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A Co-Xeter ellenjavallt:
- a készítmény hatóanyagaival (rozuvasztatin, ezetimib) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
- aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve a tartós, ismeretlen eredetű szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (Upper Limit of Normal, ULN) háromszorosát meghaladja.
- terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.
- súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).
- myopathiában szenvedő betegeknél.
- olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5. pont).
- ciklosporin egyidejű adásakor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások
A rozuvasztatin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet (lásd 4.8 pont). A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Co-Xeter alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.
Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Co-Xeter alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Co-Xeter kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.
A vázizomzatra kifejtett hatások
A vázizmok érintettségéről – mint például myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. Rhabdomyolysisről azonban csak nagyon ritkán számoltak be ezetimibet önmagában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan szerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók kombinációjának alkalmazásakor. A farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont).
Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított a kreatin-kináz szintje alapján, azonnal fel kell függeszteni az ezetimib, bármely sztatin, vagy bármely más említett szer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget fel kell világosítani a myopathia veszélyéről, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, -érzékenységről és izomgyengeségről (lásd 4.8 pont).
Neuromuszkuláris hatások
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Co-Xeter alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
Kreatin-kináz-szint ellenőrzése
A kreatin-kináz-(CK)-szint ellenőrzése kimerítő edzést követően, vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.
Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan emelkedett (> 5×ULN), 5-7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés a CK‑szint > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés megkezdése előtt
A Co-Xeter-t csakúgy, mint a többi HMG‑CoA‑reduktáz-gátlót csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:
- vesekárosodás
- hypothyreosis
- örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben
- egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben
- alkoholabúzus
- 70 év feletti életkor
- olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont)
- fibrátok egyidejű alkalmazása.
Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá ajánlott a betegek klinikai monitorozása. Szignifikánsan magasabb kiindulási CK‑szint esetén (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés ideje alatt
A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, -gyengeség vagy -görcs jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a kreatin-kináz- (CK) szintek ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK‑szintek jelentősen megemelkedtek (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szintek ≤ 5×ULN).
Tünetmentes betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése nem indokolt.
Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy annak megszakítását követően. Az IMNM-t proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-szint jellemzi klinikailag, ami a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmarad.
Kis létszámú betegcsoportban végzett klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatin kombinációs terápiában történő adagolásakor nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése.
Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrát-származékok, mint például gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.
A gemfibrozil némelyik HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-változás előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Fuzidinsav
A Co-Xeter tabletta nem adható a szisztémás fuzidinsav készítménnyel egyidejűleg és a fuzidinsav‑kezelést követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav‑kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt.
Olyan betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatint kaptak egyidejűleg, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet) (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal.
A sztatin-kezelés csak 7 nappal az utolsó adag fuzidinsav beadása után kezdhető újra.
Kivételes körülmények között, amennyiben elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése, a Co-Xeter tabletta és a fuzidinsav együttes adása csak eseti alapon és szigorú orvosi felügyelet mellett lehetséges.
A Co-Xeter tablettát nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatt kialakuló szekunder veseelégtelenség veszélye áll fenn (például sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsök).
Májra gyakorolt hatások
Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a Co-Xeter tabletta alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.
Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Co-Xeter alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normál tartomány felső határának – (Upper Limit of Normal, ULN) – háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek.
Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Co-Xeter alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A Co-Xeter alkalmazását abba kell hagyni vagy az adagot csökkenteni kell, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják.
Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis-szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a Co-Xeter-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.
Vesére gyakorolt hatások
Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík‑vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont).
Etnikai szempontok
Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai személyeknél – a kaukázusi rasszal összehasonlítva – magasabb rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Proteáz-gátlók
A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz gátlók és ritonavir kombinációjával. A proteáz‑gátlókat kapó HIV betegeknél a Co-Xeter alkalmazása esetén figyelembe kell venni mind a lipidcsökkenés előnyét, mind a megnövekedett rozuvasztatin-plazmakoncentráció lehetőségét, a proteáz-gátlókkal kezelt betegeknél a rozuvasztatin-adagolás kezdetén, valamint a dózis emelésekor is. Az egyidejű alkalmazás bizonyos proteáz-gátlókkal nem ajánlott, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját is módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előny meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A hyperglykaemia kockázatának kitett beteget (éhomi glükóz: 5,6-6,9 mmol/l, BMI: > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
A JUPITER vizsgálatban a jelentett diabetes mellitus esetek összesített gyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6-6,9 mmol/l volt.
Fibrátok
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg.
A Co-Xeter-t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Antikoagulánsok
Ha a Co-Xeter-t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
A Co-Xeter biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták, ezért ebben a korcsoportban a Co-Xeter alkalmazása nem ajánlott.
Laktózintolerancia
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin, vagy rozuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek.
10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének 1,2-szeres növekedését eredményezte hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat).
A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció a mellékhatások tekintetében nem zárható ki (lásd 4.4 pont).
Kontraindikált kombinációk
Ciklosporin: Ciklosporin és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A Co-Xeter ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). A rozuvasztatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.
Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin‑clearance 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben, akik csak ezetimibet kaptak (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib-expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át, napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.
Nem javasolt kombinációk
Proteáz-gátlók: Habár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitor egyidejű alkalmazása erőteljesen növeli a rozuvasztatin expozícióját (lásd 1. táblázat). Például, egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinált készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének és Cmax-értékének kb. 3-szoros, illetve 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont, 1. táblázat). A szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.
Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A Co-Xeter egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont, 1. táblázat).
Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő készítmények: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).
Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat.
A gemfibrozil, a fenofibrát, illetve egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.
Ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva az orvosnak gondolnia kell a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélyére (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az össz-ezetimib koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, és kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén). Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem kizárható.
Fuzidinsav: Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (akár farmakodinámiás akár farmakokinetikai, vagy mindkettő) nem ismert. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet).
Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartama alatt. Lásd még 4.4 pont.
Egyéb interakciók
Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.
Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttes adásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%-kal, Cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus mozgás eredménye lehet.
Citokróm-P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm-P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Ráadásul a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm‑P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakciók nem várhatók. Nem figyeltek meg klinikailag releváns interakciót rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), vagy rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között sem.
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm izoenzimeken, illetve az N-acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.
K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, az egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (például warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio - INR) emelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése, vagy az adag csökkentése az INR csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.
Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Co‑Xeter-t wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.
Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, és ezért ilyen esetekben a hasonló hatás nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban széles körben alkalmazták nőknél a rozuvasztatin‑HRT kombinációt, és azt a betegek jól tolerálták.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinil‑ösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.
Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoprotein-szint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont Együttadás epesavkötő szerekkel).
Egyéb gyógyszerek: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a rozuvasztatinnak digoxinnal klinikailag releváns interakciója nem várható.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát.
A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a rozuvasztatin egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis atazanavir/ritonavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).
Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.
|
1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból |
||
|
A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése |
||
|
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje |
Rozuvasztatin adagolási rendje |
Rozuvasztatin AUC* változása |
|
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig |
10 mg egyszeri adag |
7,4‑szeres |
|
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer ‑ 200 mg naponta kétszer, 6 hónap |
10 mg naponta egyszer, 10 nap |
7,1‑szeres |
|
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap |
5 mg, egyszeri adag |
5,2‑szeres |
|
Regorafenib 160 mg naponta egyszer, 14 nap |
5 mg, egyszeri adag |
3,8‑szoros |
|
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 nap |
10 mg, egyszeri adag |
3,1‑szeres |
|
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer |
10 mg, egyszeri adag |
2,7-szeres ↑ |
|
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg naponta egyszer, daszabuvir 400mg naponta kétszer, 14 nap |
5 mg, egyszeri adag |
2,6-szeres ↑ |
|
Teriflunomid |
Nem elérhető |
2,5‑szeres |
|
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 nap |
10 mg, egyszeri adag |
2,3-szeres ↑ |
|
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 nap |
5 mg, naponta egyszer, 7 nap |
2,2-szeres ↑ |
|
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 nap |
20 mg naponta egyszer, 7 nap |
2,1‑szeres |
|
Kapmatinib 400 mg napi kétszer |
10 mg, egyszeri adag |
2,1‑szeres |
|
Klopidogrel 300 mg telítődózis, 75 mg-mal folytatva 24 óránként |
20 mg, egyszeri adag |
2,0-szeres |
|
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer |
20 mg, egyszeri adag |
2,0‑szeres |
|
Febuxosztát 120 mg napi egyszer |
10 mg, egyszeri adag |
1,9‑szeres |
|
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 nap |
80 mg, egyszeri adag |
1,9‑szeres |
|
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése |
||
|
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje |
Rozuvasztatin adagolási rendje |
Rozuvasztatin AUC* változása |
|
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 nap |
10 mg, egyszeri adag |
1,6‑szoros |
|
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 nap |
10 mg naponta egyszer, 7 nap |
1,5‑szörös |
|
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 nap |
10 mg, egyszeri adag |
1,4‑szeres |
|
Dronedaron 400 mg naponta kétszer |
Nem elérhető |
1,4‑szeres |
|
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 nap |
10 mg, egyszeri adag |
1,4‑szeres ** |
|
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 nap |
10 mg, naponta egyszer, 14 nap |
1,2‑szeres ** |
|
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése |
||
|
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje |
Rozuvasztatin adagolási rendje |
Rozuvasztatin AUC* változása |
|
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 nap |
80 mg, egyszeri adag |
20% |
|
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 nap |
20 mg, egyszeri adag |
47% |
|
* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. Növekedés “”, csökkenés “” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve). |
||
A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:
Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Co-Xeter a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.
Amennyiben a terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszerrel kell védekezniük.
Terhesség
Rozuvasztatin:
Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin-bioszintézis eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő kockázat nagyobb, mint a terhesség idején alkalmazott terápiából származó előny.
Az állatkísérletek csak korlátozott adatot szolgáltattak reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont).
Ezetimib:
Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Rozuvasztatin:
Patkányokban a rozuvasztatin kiválasztódik az anyatejben. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).
Ezetimib:
Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztására nincs adat.
Termékenység
A rozuvasztatin esetében az állatkísérletek csak korlátozott adatot szolgáltattak reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont).
Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek vizsgálatot annak meghatározására, hogy a rozuvasztatin és/vagy az ezetimib milyen hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, ugyanakkor valószínű, hogy a Co-Xeter tabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. A rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a kontrollos klinikai vizsgálatokból nemkívánatos mellékhatások miatt.
Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet önmagában adtak 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib- és placebo-kezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban.
A szakirodalom alapján a klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatin-ezetimib kombináció nem mutatott új mellékhatást a rozuvasztatinhoz és az ezetimibhez képest. A rozuvasztatin-ezetimib vizsgálatokban a kombináció hatását általában csak a rozuvasztatinhoz hasonlították, ahol a kombináció biztonságossága hasonló volt, mint a rozuvasztatiné. A rozuvasztatin és ezetimib farmakodinámiás interakciójából származó mellékhatások azonban nem zárhatóak ki. (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A következő táblázat felsorolja a monoterápiában alkalmazott rozuvasztatin és ezetimib, valamint a sztatinnal kombinált ezetimib-kezelés mellékhatásait. A táblázat a klinikai vizsgálatok során észlelt, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat is tartalmazza.
A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
További mellékhatások, az ezetimib valamely sztatinnal együtt történő alkalmazásakor |
||
|---|---|---|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás |
Gyakori |
|
paraesthesia |
Nem gyakori |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
szájszárazság; gastritis |
Nem gyakori |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
pruritus; kiütés; csalánkiütés |
Nem gyakori |
|
A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
myalgia |
Gyakori |
|
hátfájdalom; izomgyengeség; végtagfájdalom |
Nem gyakori |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
gyengeség; perifériás ödéma |
Nem gyakori |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
megnövekedett ALAT- (SGPT) és/vagy ASAT- (SGOT) értékek |
Gyakori |
|
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok (ezetimib sztatinnal vagy anélkül) |
||
|
Szervrendszer |
Mellékhatások |
Gyakoriság |
|
Rozuvasztatin-monoterápia, klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok |
||
|
Vérképző-szervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
thrombocytopenia |
Ritka |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is |
Ritka |
|
Endokrin betegségek és tünetek |
diabetes mellitus1 |
Gyakori |
|
Pszichiátriai kórképek |
depresszió |
Nem ismert |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás, szédülés |
Gyakori |
|
polyneuropathia, emlékezetkiesés |
Nagyon ritka |
|
|
perifériás neuropathia, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is) |
Nem ismert |
|
|
myasthenia gravis |
Nem ismert |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
ocularis myasthenia |
Nem ismert |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
köhögés, nehézlégzés |
Nem ismert |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
székrekedés, hányinger, hasi fájdalom |
Gyakori |
|
pancreatitis |
Ritka |
|
|
hasmenés |
Nem ismert |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
máj transzaminázok emelkedése |
Ritka |
|
sárgaság, hepatitis |
Nagyon ritka |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
pruritus, kiütés, csalánkiütés |
Nem gyakori |
|
Stevens-Johnson-szindróma eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) |
Nem ismert |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
myalgia |
Gyakori |
|
myopathia (beleértve myositist is), izomruptúra, rhabdomyolysis, lupus-szerű szindróma |
Ritka |
|
|
arthralgia |
Nagyon ritka |
|
|
immunmediált nekrotizáló myopathia, ínbetegségek, néha szövődményként rupturával |
Nem ismert |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
haematuria |
Nagyon ritka |
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
gynaecomastia |
Nagyon ritka |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
asthenia |
Gyakori |
|
ödéma |
Nem ismert |
|
|
Ezetimib-monoterápia |
||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
csökkent étvágy |
Nem gyakori |
|
Érbetegségek és tünetek |
hőhullámok; magas vérnyomás |
Nem gyakori |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
köhögés |
Nem gyakori |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
hasi fájdalom; hasmenés; flatulencia; |
Gyakori |
|
dyspepsia; gastrooesophagealis reflux betegség; hányinger |
Nem gyakori |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
arthralgia; izomspazmusok; nyaki fájdalom |
Nem gyakori |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
fáradtság |
Gyakori |
|
mellkasi fájdalom, fájdalom |
Nem gyakori |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
megnövekedett ALAT– (SGPT) és/vagy ASAT- (SGOT) értékek; megnövekedett CPK vérszint; megnövekedett gamma‑glutamil-transzferáz-szint; a normálistól eltérő májfunkciós tesztek |
Nem gyakori |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
thrombocytopenia |
Nem ismert |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
túlérzékenység, beleértve a kiütést, a csalánkiütést, az anaphylaxiát és az angiooedemát |
Nem ismert |
|
Pszichiátriai kórképek |
depresszió |
Nem ismert |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
szédülés, paraesthesia |
Nem ismert |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
dyspnoe |
Nem ismert |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
pancreatitis, constipatio |
Nem ismert |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
hepatitis, cholelithiasis; cholecystitis |
Nem ismert |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
erythema multiforme |
Nem ismert |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
myalgia, myopathia/rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont) |
Nem ismert |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
asthenia |
Nem ismert |
1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, a kórtörténetben hypertonia).
Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:
- szexuális diszfunkció,
- kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).
Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakorisága itt is dózisfüggő tendenciát mutat.
Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsíkos vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő fehérje mennyisége a nulla, illetve nyomokban előforduló szinttől, - a 10 és 20 mg-os adaggal való kezelés során - a betegek < 1%‑ában emelkedett kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés 40 mg‑os adaggal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ában volt megfigyelhető. 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a protein mennyiségének nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok és a posztmarketing-tapasztalatok adatainak elemzése nem igazolta az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása és a proteinuria közötti összefüggést.
A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél megfigyelt haematuria előfordulása klinikai vizsgálati adatok alapján ritka.
Vázizomzatra gyakorolt hatások: A vázizmok érintettségéről – mint például myalgia, myopathia (beleértve a myositist is) és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.
A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegekben is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Májra gyakorolt hatások: Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek egy kis részénél is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.
A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint-emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os rozuvasztatin dózis alkalmazásakor magasabb.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzamináz-szintek (ALAT és/vagy ASAT, az ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib- (0,5%) és a placebo-kezelés (0,3%) esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).
Klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből 4-nél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből 1-nél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből 1 (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből 4 (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontroll csoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4 pont.).
Gyermekek és serdülők
A Co-Xeter biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták (lásd 5.1 pont).
Rozuvasztatin
A kreatin-kináz-szintek > 10×ULN emelkedését és izomtünetek jelentkezését testmozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Más szempontból a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.
Ezetimib
6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők
Egy heterozygota familiaris és nem-familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6‑10 éves korú) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) az ALAT- és/vagy az ASAT‑értékek (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebo csoportban. A CPK‑szint (≥ 10 ×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.
Ez a vizsgálat nem volt alkalmas a ritka mellékhatások összehasonlítására.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A rozuvasztatin túladagolására vonatkozóan nincsenek publikált irodalmi adatok.
Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód.
A 15 egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyákon az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.
Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.
Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók kombinációban egyéb lipidszint-módosító szerekkel, ATC kód: C10BA06
A Co-Xeter, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációja, egy lipidcsökkentő készítmény, ami a koleszterin és a rokon növényi szterolok bélből való felszívódását szelektíven gátolja, továbbá gátolja az endogén koleszterin szintézisét is.
Hatásmechanizmus
Rozuvasztatin
A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim a 3‑hidroxi‑3‑metilglutaril-koenzim‑A mevalonáttá, a koleszterin egyik előanyagává történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizálja. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.
A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL és -LDL mennyiségét.
Ezetimib
Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterinszint-csökkentő vegyületek más típusaitól (például sztatinok, epesavkötő gyanták [rezinek], fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását.
Farmakodinámiás hatások
Rozuvasztatin
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C- és a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 2. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz-C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.
2. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb típusú) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás átlaga százalékban kifejezve)
|
Adag |
N |
LDL-C |
Össz-C |
HDL-C |
TG |
Nem HDL-C |
ApoB |
ApoA-I |
|
Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
|
5 mg |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
|
10 mg |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 mg |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 mg |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre már kialakul és ezután állandó marad.
Ezetimib
Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.
Ezetimib együttadása sztatinnal
Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C és az LDL-C szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C szinttel.
Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Rozuvasztatin
A rozuvasztatin etnikai hovatartozásra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A rozuvasztatin szintén hatásos olyan speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesesek vagy a familiáris hypercholesterinaemiában szenvedők.
III. fázisú vizsgálatok összegzett adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C átlagértéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ában az LDL-C-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/1).
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy beteglétszámú dózishatás-tanulmányban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20‑80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipid értékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-C-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ában az LDL-C az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).
Egy nyílt dózishatás-tanulmányban 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegben értékelték a rozuvasztatin 20-40 mg-os adagjára adott válaszreakciót. A teljes beteglétszámban az LDL-C-szint csökkenésének átlaga 22% volt.
Ezetimib
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában, vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben.
Rozuvasztatin-ezetimib együttadása
Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel elrendezésű klinikai vizsgálatban (n = 440) 5 illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin-kezeléshez adott 10 mg ezetimib biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg-os dózisának 10 mg-ra, illetve 10 mg-os dózisának 20 mg-ra emelésével szemben.
Összesített adatok igazolták, hogy az ezetimib az 5 mg illetve 10 mg stabil rozuvasztatin terápiához adva 21% -kal csökkentette az LDL-koleszterin értékét. Ezzel szemben, a rozuvasztatin 10 mg vagy 20 mg-ra emelése az LDL-koleszterin-szintet 5,7%-kal csökkentette (a csoportok közötti különbség 15,2%, p < 0,001). Egyedileg, az ezetimib és 5 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL-koleszterin értékét, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3%-os különbség, p < 0,001), és az ezetimib és 10 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL-koleszterin-értéket, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5%-os különbség, p < 0,001).
Egy 6 hetes, randomizált, klinikai vizsgálatban értékelték az önmagában vagy 10 mg ezetimibbel együtt adott 40 mg rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát szív koszorúér betegség szempontjából nagy kockázatú betegeknél (n = 469).
A rozuvasztatin-ezetimib kombinációt kapó betegek közül szignifikánsan többen érték el az ATP III LDL-koleszterin-célértéket, mint a rozuvasztatint önmagában szedő betegek (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001).
40 mg rozuvasztatin hatékonyan csökkentette az aterogén lipidek szintjét ebben a magas kockázatú betegcsoportban.
Egy randomizált, nyílt végű, 12 hetes vizsgálat az LDL csökkenés szintjét vizsgálta 10 mg rozuvasztatin/10 mg ezetimib, 20 mg rozuvasztatin/10 mg ezetimib, 40 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib csoportokban.
A kiindulási értékhez viszonyított csökkenés az alacsony dózisú rozuvasztatin kombinációs csoportban 59,7% volt, mely szignifikánsan nagyobb, mint az alacsony dózisú szimvasztatin kombinációs csoportnál mért 55,2% (p < 0,05). A nagy dózisú rozuvasztatin kombinációval történő kezelés az LDL-koleszterin szintjét 63,5%-kal csökkentette, szemben a nagy dózisú szimvasztatin kombinációs kezelés 57,4%-os értékével (p < 0,001).
Gyermekek és serdülők
Rozuvasztatin
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis-hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 ‑ betöltött 18 éves betegek (a Tanner-skála szerint II.‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az elő menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10‑13 éves volt, és körülbelül 17%‑a a Tanner-skála szerinti II., 18%‑a III., 40%‑a IV. és 25%‑a V. stádiumban volt.
Az LDL-C-szint 38,3%‑kal, 44,6%‑kal, ill. 50,0%‑kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%‑os értékéhez képest.
A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.
A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer-mellékhatások összehasonlítására.
A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 ‑ betöltött 18 éves gyermeknél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II.‑V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6 ‑ 9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg‑os maximális dózisig, míg a 10 ‑ betöltött 18 éves (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg‑os maximális dózisig titrálhatták.
24 hónapos rozuvasztatin‑kezelés után az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése ‑43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben ‑43% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), ‑45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), és ‑35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) volt a 6 ‑ < 10, 10 ‑ < 14 és a 14 ‑ < 18 éves korcsoportokban.
Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid‑ és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL‑koleszterin, LDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, összkoleszterin/HDL‑koleszterin, triglicerid/HDL‑koleszterin, nem-HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA‑1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak és a 2 év alatt fennmaradtak.
A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömeg‑indexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 – betöltött 18 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin‑kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebo-kezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib‑kezeléssel vagy aferezis‑kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.
A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL‑C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem‑HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL‑C/HDL‑C-szint, az összkoleszterin/HDL‑C-szint, a nem‑HDL‑C/HDL‑C‑szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést, majd a 6 hetes placebo-kezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL‑C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL‑C‑szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem‑HDL‑C‑szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg‑ra emelt adaggal végzett kezelést követően. E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL‑C‑szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.
A nyílt dózis‑hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 – betöltött 18 éves kor között) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL‑C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%), és a nem‑HDL‑C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.
Ezetimib
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59 fiú és 79 lány), 6‑10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozygota familiaris vagy nem-familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74‑9,92 mmol/l LDL-C‑szinttel rendelkező beteget 12 hetes 10 mg ezetimib- vagy placebo-terápiára randomizáltak.
A 12. héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin- (-21% vs. 0%), az LDL-C- (-28% vs. -1%), az Apo B- (-22% vs. -1%) és nem‑HDL‑C‑szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Co-Xeter tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emelkedett koleszterinszint kezelése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Rozuvasztatin és ezetimib kezelés
10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása a rozuvasztatin AUC értékének 1,2-szeres növekedését eredményezte hypercholesterinaemiás alanyoknál. A rozuvasztatin és ezetimib farmakodinámiás interakciójából származó mellékhatások nem zárhatók ki.
Rozuvasztatin
Felszívódás: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.
Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin-ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin megoszlási térfogata megközelítőleg 134 l.
A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.
Biotranszformáció: A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm-P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kevésbé. Fő metabolitokként az N-dezmetil és a lakton metabolitokat azonosították.
Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor aktivitása több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.
Elimináció: Az alkalmazott rozuvasztatin adag körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik.
A plazma-clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.
Linearitás/nem-linearitás: A dózis nagyságával összhangban a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.
Különleges betegcsoportok
Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az rozuvasztatin expozíciója hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).
Etnikai szempontok: Farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres AUC medián (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke) és a Cmax-érték emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlításban. Az indiaiakban kb. 1,3-szoros AUC medián és Cmax-emelkedést tapasztaltak.
Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a feketebőrű népcsoportokat összevetve.
Veseelégtelenség: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolité kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseké. Hemodialízis alatt álló betegekben a rozuvasztatin steady‑state plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseké.
Májelégtelenség: Különböző súlyosságú májkárosodásban végzett vizsgálatokban - Child‑Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt - nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegben, akiknek Child‑Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child‑Pugh értékű betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek Child‑Pugh értéke 9 felett van.
Genetikai polimorfizmusok: A HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ilyen specifikus genotípus-meghatározás még nem történt meg a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin/ezetimib adag javasolt.
Gyermekek és serdülők: Két, 10 ‑ betöltött 18 vagy 6 ‑ betöltött 18 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.
Ezetimib
Felszívódás: Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát. Az ezetimib bevehető étellel vagy anélkül.
Eloszlás: Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció: Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10-20, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Elimináció: Humán alanyoknak adott 14C-ezetimib (20 mg) per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.
Különleges betegcsoportok
Életkor és nem: Időskorú (≥ 65 év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.
Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.
Vesekárosodás: Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyénekben (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására.
A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) betegnél az össz-ezetimib expozíciója a 12-szeresére nőtt.
Májkárosodás: Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisos (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők: Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥ 6 év) és felnőttekben. A 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve, farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban, illetve HeFH‑ban szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett.
Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy sztatinnal együtt adva alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.
Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.
Rozuvasztatin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen, a klinikaihoz hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban, az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, míg kutyákban kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg. Majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.
Ezetimib: Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5-3,5-szörös növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.
Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán.
Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Laktóz-monohidrát
Mikrokristályos cellulóz (101-es típus)
Mikrokristályos cellulóz (102-es típus)
Kroszkarmellóz-nátrium
Kroszpovidon (A)
Povidon (K-30)
Nátrium-lauril-szulfát
Magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa, kiszerelése
30 db tabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt.
1103 Budapest
Gyömrői út 19-21.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
Co-Xeter 10 mg/10 mg tabletta
OGYI-T-23413/01 30×
Co-Xeter 20 mg/10 mg tabletta
OGYI-T-23413/02 30×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. május 6.