Fontos figyelmeztetés!
A kolchicin szűk terápiás tartománya miatt az ajánlott maximális adagot tilos túllépni. A túladagolás, beleértve az interakciók figyelmen kívül hagyását is, végzetes, nagyon fájdalmas és visszafordíthatatlan mérgezéshez vezethet, halálos kimenetellel. Lásd ezen alkalmazási előírás 4.4, 4.5, 4.8 és 4.9 pontját.
A gyógyszert alkalmazás előtt és után másoktól elzárva kell tartani.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Colcamexx 0,5 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
0,5 mg kolchicint tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyag(ok):
50,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként, töltőanyagként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, bevonat nélküli tabletta, egyik oldalán „L” mélynyomású jelzéssel, másik oldalán sima. A tabletta átmérője kb. 5 mm, vastagsága kb. 2,6 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek
A kolchicin akut köszvényes roham kezelésére javallt.
A kolchicin akut köszvényes rohamok megelőzésére javallt húgysavcsökkentő terápia megkezdésekor.
Gyermekek, serdülők és felnőttek
A kolchicin familiaris mediterrán lázban (FML) javallt rohamprofilaxisra és az amyloidosis megelőzésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Köszvény:
Akut köszvényes roham
Akut köszvényes roham esetén 2–3-szor 0,5 mg, amelyet szükség esetén megelőzhet egy 1 mg-os indító dózis.
A kezelést fel kell függeszteni, ha gastrointestinalis tünetek jelentkeznek, és ha 2-3 napon belül nem jelentkezik hatás.
A kezelési ciklus során legfeljebb 6 mg-ot szabad bevenni. A kezelési ciklus befejezése után legalább 3 napig (72 óra) nem szabad újabb kezelési ciklust kezdeni.
Hasmenés vagy hányás esetén azonnal abba kell hagyni a Colcamexx tabletta szedését, mivel ezek a mérgezés első tünetei lehetnek.
Köszvényes rohamok megelőzése
Felnőttek: 0,5–1 mg naponta (este bevéve).
Familiaris mediterrán láz
Felnőttek: 1–3 mg naponta
A dózis beadható egy egyszeri adagban; a napi 1 mg-nál nagyobb dózist napi két adagra lehet osztani. Azoknál a betegeknél, akiknél nem alakul ki terápiás válasz a szokásos adagra, a kolchicin dózisát fokozatosan növelni kell napi 3 mg-ig, a megfelelő hatás eléréséhez. A napi adag bármilyen mértékű emelése esetén a beteget szorosan monitorozni kell a mellékhatások észlelése érdekében.
Gyermekek és serdülők:
Gyermekek számára a kolchicin csak a szükséges ismeretekkel és tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett rendelhető.
Telítő dózis alkalmazandó, szájon át, az életkor függvényében:
napi 0,5 mg 5 év alatti gyermekeknél;
napi 1 mg 5–10 éves gyermekeknél;
napi 1,5 mg 10 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél.
A napi 1 mg-nál nagyobb dózist napi két adagra lehet osztani.
Amyloid nephropathiában szenvedő gyermekeknél nagyobb, akár 2 mg-os napi dózisra lehet szükség.
Abban az esetben, amikor 0,25 mg-os dózisokra van szükség, például a betegségkontrollhoz a szokásos dózisra klinikailag nem reagáló betegeknél, a 0,5 mg-os és az 1 mg-os tabletta nem megfelelő.
Különleges betegcsoportok
A kolchicin párhuzamos alkalmazása számos gyógyszerrel – főként a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) / P‑glikoprotein gátlóival – növeli a kolchicin-toxicitás kockázatát. Ha a beteg mérsékelt vagy erős CYP3A4-inhibitorral, illetve P‑glikoprotein-inhibitorral egyidejűleg kapott kezelést, akkor a szájon át adott kolchicin ajánlott maximális dózisát csökkenteni kell, és a beteget szorosan monitorozni kell a mellékhatások észlelése érdekében.
Máj-és/vagy vesekárosodás
Köszvény
Enyhe és közepes fokú máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis napi 0,5 mg.
Familiaris mediterrán láz
Enyhe és közepes fokú máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózist 50%-kal kell csökkenteni (pl. ≤1 mg/nap).
A dózisbeállítást gondosan ellenőrizni kell a kolchicin mellékhatásai szempontjából. Súlyos májkárosodás esetén lásd a 4.3 pontot.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát egy pohár vízzel kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
- Vérdyscrasia
- Súlyos vesekárosodás
- Súlyos májkárosodás
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kolchicin potenciálisan mérgező; ezért fontos, hogy azt az dózist, amelyet a szükséges ismeretekkel és tapasztalatokkal rendelkező orvos rendelt, ne lépjük túl.
A kolchicin szűk terápiás indexű gyógyszer. A gyógyszer alkalmazását le kell állítani, ha olyan mérgezéses tünetek jelentkeznek, mint a hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés.
Ha a betegnél vérdyscrasiára utaló jelek vagy tünetek – például láz, szájnyálkahártya-gyulladás, torokfájás vagy elhúzódó vérzés – alakulnak ki, a kolchicin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és teljes hematológiai kivizsgálást kell kezdeni.
Elővigyázatosan kell eljárni az alábbi esetekben:
- máj- és vesekárosodás;
- szív- és érrendszeri betegségek;
- emésztőrendszeri betegségek;
- idős, leromlott állapotú betegek;
- kóros vérképpel rendelkező betegek.
A kolchicin súlyos csontvelő-depressziót okozhat (agranulocytosis, aplasticus anaemia, thrombocytopenia). A vérkép változása fokozatosan alakulhat ki, de nagyon hirtelen is előfordulhat. Különösen az aplasticus anaemia esetén nagy a mortalitási kockázat. Szükséges a vérkép rendszeres ellenőrzése. A bőr rendellenességei esetén a vérképet azonnal ellenőrizni kell.
A makrolidok, a CYP3A4-gátlók, a ciklosporin, a HIV-proteáz-gátlók, a kalciumcsatorna-blokkolók és a sztatinok klinikailag jelentős kölcsönhatásba léphetnek a kolchicinnel, ami kolchicin okozta toxicitáshoz vezethet (lásd 4.5 pont).
A P-gp-inhibitorral és/vagy erős CYP3A4-gátlóval való egyidejű alkalmazás növeli a kolchicin-expozíciót, ami kolchicin okozta toxicitáshoz és halálhoz vezethet. Ha normál vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél P-gp-gátlóval vagy erős CYP3A4-gátlóval történő kezelésre van szükség, a kolchicin dózisának csökkentése javasolt (lásd 4.2 és 4.5 pont), és a betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások észlelése érdekében.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél lehetőleg kerülni kell a kolchicin és a P-gp-inhibitorok és/vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazását, mivel az nehezítheti a kolchicin szisztémás expozíciójának előrejelzését és ellenőrzését. Azokban a kivételes esetekben, amikor a kolchicin-kezelés folytatása a P-gp-inhibitor és/vagy az erős CYP3A4-inhibitor adásának megkezdésekor – a túladagolás lehetséges kockázata ellenére is – előnyösnek tekinthető, a kolchicin dózisának jelentős csökkentése és a beteg szoros monitorozása szükséges.
A kolchicin hosszú távú alkalmazása B12-vitamin-hiánnyal járhat.
A kolchicin alkalmazása akut köszvény kezelésére vagy köszvényes roham megelőzésére a húgysavcsökkentő terápia megkezdésekor
A betegeket gondosan tájékoztatni kell a várandósság lehetséges kockázatáról és a követendő hatékony fogamzásgátló intézkedésekről. A nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kolchicin-kezelés alatt és azt követően legalább három hónapig (lásd 4.6 pont). A hímivarsejtek esetleges károsodásával kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.3 pont) a férfiak számára ajánlott a gyermeknemzés elkerülése a kolchicin-kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapon át (lásd 4.6 pont).
Gyermekek és serdülők
Nincsenek hosszú távú biztonságossági adatok gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. A kolchicin alkalmazása gyermekeknél elsősorban a familiaris mediterrán láz kezelésére javallott.
Segédanyagok
Laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritka örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabsorptióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A más gyógyszerekkel való interakciók dokumentálása hiányos. Figyelembe véve a mellékhatások jellegét, elővigyázatosság szükséges az olyan gyógyszerek alkalmazásakor, amelyek befolyásolhatják a vérképet, vagy károsíthatják a máj- és/vagy vesefunkciót.
Ezenkívül egyes hatóanyagok, mint a cimetidin vagy a tolbutamid, lassíthatják a kolchicin metabolizmusát, és ezáltal növelhetik a kolchicin plazmaszintjét.
A kolchicin mind a CYP3A4, mind a transzportfehérje P-glikoprotein szubsztrátja. A CYP3A4 és a P-glikoprotein gátlói növelhetik a kolchicin koncentrációját a vérben.
Az olyan inhibitorok, mint például a makrolidok (klaritromicin és eritromicin), ciklosporin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-inhibitorok, kalciumcsatorna-gátlók, mint a verapamil, diltiazem kolchicinnel való egyidejű alkalmazása során toxicitást, köztük halálhoz vezető eseteket is jelentettek (lásd 4.4 pont).
Ha normál vese- és májfunkciójú betegeknél P-glikoprotein-gátlóval vagy erős CYP3A4-gátlóval történő kezelésre van szükség, szükséges lehet a kolchicin dózisának módosítása. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél kerülni kell ezen inhibitorok kolchicinnel történő egyidejű alkalmazását (lásd 4.4 pont).
A bélnyálkahártya megváltozott működése a cianokobalamin (B12-vitamin) reverzibilis felszívódási zavarát idézheti elő.
A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata növekszik, ha a kolchicint sztatinokkal, fibrátokkal, ciklosporinnal vagy digoxinnal kombinálva alkalmazzák.
A grépfrútlé növelheti a kolchicin plazmaszintjét. Emiatt kolchicin-kezelés alatt kerülendő a grépfrútlé fogyasztása.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Termékenység:
Állatkísérletek során kimutatták, hogy a kolchicin alkalmazása káros hatással lehet a spermaképződésre (lásd 5.3 pont). A szakirodalomban leírtak ritka eseteket a reverzibilis oligospermia és azoospermia humán előfordulását illetően.
Amikor a kolchicint familiaris mediterrán láz (FML) kezelésére alkalmazzák
Mivel az FML kezelés nélkül meddőséghez is vezethet, a kolchicin alkalmazását a lehetséges kockázatokkal szemben mérlegelni kell, és megfontolandó, hogy klinikailag szükséges-e a kezelés.
Abban az esetben, ha a kolchicint akut köszvény kezelésére vagy köszvényes rohamok megelőzésére alkalmazzák a húgysavcsökkentő terápia megkezdésekor
A férfi betegek kerüljék el a gyermeknemzést a kolchicin-kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). Ha mégis terhesség következik be ebben az időszakban, genetikai tanácsadáson való részvétel javasolt.
Terhesség:
Az állatkísérletek reprodukciós toxicitásra utalnak (lásd 5.3 pont).
Abban az esetben, ha a kolchicint FML kezelésére alkalmazzák
Az FML-ben szenvedő terhes nőkre vonatkozó kis mennyiségű adat nem utal a kolchicin malformatiót okozó vagy foetalis/neonatalis toxicitására. Mivel az FML kezelés nélkül kedvezőtlenül befolyásolhatja a terhességet, a kolchicin alkalmazását a lehetséges kockázatokkal szemben mérlegelni kell és megfontolandó, hogy klinikailag szükséges-e a kezelés.
Abban az esetben, ha a kolchicint akut köszvény kezelésére vagy köszvényes rohamok megelőzésére alkalmazzák a húgysavcsökkentő terápia megkezdésekor
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a kolchicin köszvényben szenvedő terhes nőknél történő alkalmazásáról. Ezen betegek és hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó nők körében óvintézkedésként el kell kerülni a kolchicin alkalmazását, illetve alkalmazását csak akkor szabad megfontolni, ha más kezelési lehetőségek, beleértve az NSAID-okat (lásd 4.1 pont) és a glükokortikoidokat, nem alkalmazhatók. A nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kolchicin-kezelés alatt és azt követően legalább három hónapig (lásd 4.4 pont). Ha ennek ellenére terhesség következik be ebben az időszakban, genetikai tanácsadáson való részvétel javasolt.
Szoptatás:
A kolchicint / a kolchicin metabolitjait kimutatták a kezelt anya anyatejjel táplált újszülöttjének/csecsemőjének szervezetében. Nincs elegendő információ a kolchicin újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. A kolhicin nem alkalmazható köszvényben szenvedő szoptató nőknél. FML-ben szenvedő szoptató anyáknál a Colcamexx tabletta alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg / halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem áll rendelkezésre adat a kolchicinnek a gépjárművezetésre és a gépek kezelésének képességére gyakorolt hatásával kapcsolatban. Figyelembe kell venni azonban az aluszékonyság és szédülés lehetőségét is.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A következő mellékhatásokat figyelték meg.
A gyakoriságok nem ismertek, kivéve, ha az alábbi besorolások valamelyikébe tartoznak:
Nagyon gyakori (≥1/10)
Gyakori (≥1/100 – <1/10)
Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)
Ritka (≥1/10000 – <1/1000)
Nagyon ritka <1/10 000
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban.
4.9 Túladagolás
A kolchicin terápiás ablaka szűk; túladagolás esetén rendkívül mérgező. Azok a betegek, akik vese- vagy májkárosodásban, gyomor-bél rendszeri megbetegedésben, illetve szívbetegségben szenvednek, nagyon fiatalok vagy nagyon idősek, különösen ki vannak téve a toxicitás kockázatának.
A kolchicin túladagolása esetén minden beteget, még a korai tünetek hiánya esetén is, azonnal ki kell vizsgálni.
Tünetek:
Az akut túladagolás tünetei később is jelentkezhetnek (körülbelül 3 óra múlva): hányinger, hányás, hasi fájdalom, vérzéses gastroenteritis, volumendepletio, elektrolitzavarok, leukocytosis, súlyos hypotonia. Az életveszélyes szövődményekkel jelentkező második fázis a gyógyszer bevétele után
24-72 órával alakul ki: többszervi diszfunkció, akut veseelégtelenség, zavartság, kóma, fokozódó perifériás motoros és szenzoros neuropathia, a myocardium működési zavara, pancytopenia, szívritmuszavarok, légzési elégtelenség, consumptiós coagulopathia. A halál általában a légzésdepresszió és a szív-ér rendszeri összeomlás következménye. Ha a beteg túlél, a felépülés során rebound leukocytosis és reverzibilis alopecia jelentkezhet, amelyek körülbelül egy héttel a túladagolás időpontja után kezdődnek.
Kezelés:
Antidotum nem áll rendelkezésre.
A méreganyagok eltávolítása gyomormosással az akut mérgezést követő 1 órán belül. Megfontolandó az aktív szén szájon át történő alkalmazása 1 órán belül, felnőtteknél több mint 0,1 mg/ttkg bevételét követően, gyermekeknél pedig a lenyelt adagtól függetlenül.
A hemodialízisnek nincs hatása (nagy látszólagos eloszlási térfogat).
Gondos kórházi – klinikai és laboratóriumi – monitorozás.
Tüneti és szupportív kezelés: légzésszabályozás, a vérnyomás és a keringés fenntartása, a folyadék- és elektrolit-egyensúly zavarainak korrekciója.
A letális dózis nagyon változó (egyszeri 7–65 mg), de felnőtteknél általában körülbelül 20 mg.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Köszvényellenes készítmények. A húgysav-metabolizmusra nem ható készítmények, ATC-kód: M04AC01
A kolchicinnek a köszvény kezelésében lejátszódó hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A húgysavkristályokat a leukocyták fagocitálják. Ennek során gyulladásos faktorok szabadulnak fel. A kolchicin gátolja ezeket a folyamatokat. A kolchicin egyéb jellemzői, például a mikrotubulusokkal való kölcsönhatás is hozzájárulhat a kolchicin hatásához.
Hatása a szájon át történő beadás után körülbelül 12 órát követően kezdődik meg, és 1-2 nap múlva éri el a maximumát.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás: A kolchicin a szájon át történő alkalmazás után gyorsan és szinte teljesen felszívódik. A maximális plazmaszintjét általában 30-120 perc után éri el.
Eloszlás: A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 30%. Fehérvérsejtekben halmozódik fel.
Elimináció: A kolchicin részben a májban metabolizálódik, majd részben az epével választódik ki. A kolchicin nagyrészt változatlan formában és metabolitok formájában ürül a széklettel (80%), 10-20%-a pedig a vizelettel ürül ki. Plazmafelezési ideje 30-60 perc, leukocytákban pedig körülbelül 60 óra.
Gyermekek és serdülők
Gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A kolchicin in vitro DNS-károsodást okoz, és in vivo kromoszóma-rendellenességek észlelhetők. Preklinikai vizsgálatából nem állnak rendelkezésre toxicitási adatok.
Állatkísérletekben kimutatták, hogy a kolchicin által kiváltott mikrotubulus-képződési zavar hatással van a meiózisra és a mitózisra. Hím állatoknál a kolhicin-expozíciót követően a spermiumok számának csökkenését és kóros morfológiájú spermiumok jelenlétét mutatták ki. Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott dózisok jelentősen nagyobbak voltak, mint a betegek számára rendelt adagok. A kolchicin nagy dózisban egerek, patkányok és nyulak esetében teratogenitást és embriotoxicitást okozhat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
laktóz-monohidrát
hidegen duzzadó keményítő
karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
sztearinsav
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tabletták PVC/PVDC // Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Minden csomag 20, 30, 50, 60, 75, 90 vagy 100 tablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: X (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20
1020 Wien,
Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-24090/01 20×
OGYI-T-24090/02 30×
OGYI-T-24090/03 50×
OGYI-T-24090/04 60×
OGYI-T-24090/05 75×
OGYI-T-24090/06 90×
OGYI-T-24090/07 100×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. július 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. június 29.
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert | Csontvelő-depresszió agranulocytosissal, aplasticus anaemiával és thrombocytopeniával |
| Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek | Nem ismert | B12-vitamin-hiány |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert | Perifériás neuritis, neuropathia |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nem ismert | Pharyngolaryngealis fájdalom |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nem ismert | Hepatotoxicitás |
| Vese-és húgyúti betegségek és tünetek | Nem ismert | Vesekárosodás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem ismert | Hajhullás, kiütések |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nem ismert | Myopathia és rhabdomyolysis |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nem ismert | Amenorrhoea, dysmenorrhoea, oligospermia, azoospermia |