Colistimethate sodium Accord 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Colistimethate sodium Accord 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 000 000 nemzetközi egység (NE) kolisztimetát‑nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami 80 mg kolisztimetát-nátriumnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

Fehér liofilizált por.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Colistimethate sodium Accord kiválasztott aerob Gram‑negatív patogének által okozott súlyos fertőzések kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél – beleértve az újszülötteket is –, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazandó dózis és a kezelés időtartamának meghatározásakor figyelembe kell venni a fertőzés súlyosságát, valamint a klinikai választ. A terápiára vonatkozó iránymutatásokat be kell tartani.

A dózist a kolisztimetát-nátrium (CMS) nemzetközi egységben (NE‑ben) megadott mennyiségében fejezik ki. A kolisztimetát‑nátrium mennyiségének NE‑ről mg‑ra konvertálását, valamint a kolisztin‑bázis aktivitásnak (colistin base activity, CBA) mg‑ban kifejezett értékeit tartalmazó átváltási táblázat ennek a pontnak a végén található.

Adagolás

A következő adagolási javaslatok kritikus állapotú betegek korlátozott populációs farmakokinetikai adatai alapján kerültek megadásra (lásd 4.4 pont).

Felnőttek és serdülők

A fenntartó dózis napi 9 millió nemzetközi egység (MNE), 2‑3 dózisra elosztva.

Kritikus állapotú betegeknél 9 MNE telítő dózis alkalmazandó.

Az első fenntartó dózis alkalmazásáig szükséges legmegfelelőbb időintervallumot nem állapították meg.

A kísérleti modellek szerint jó veseműködésű betegeknél bizonyos esetekben legfeljebb 12 MNE telítő és fenntartó dózisra lehet szükség. Az ilyen dózisokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok azonban igen korlátozottak, és a biztonságosság nem igazolt.

A telítő dózis alkalmazható normál vesefunkciójú és vesekárosodásban szenvedő betegek esetén is, beleértve a vesepótló kezelésben részesülőket is.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban dózismódosítás szükséges, de vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

A következő dózismódosítási javaslatok irányadóak.

Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 50 ml/perc:

Napi kétszeri adagolás javasolt.

MNE = millió nemzetközi egység

Haemodialysis és folyamatos haemo(dia)filtratio

Úgy tűnik, hogy a kolisztin dializálható a konvencionális haemodialysissel és folyamatos veno-venosus haemo(dia)filtratióval (CVVHF, CVVHDF). Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre populációs farmakokinetikai vizsgálatokból, nagyon kis számú beteg vesepótló kezelése alapján. Határozott dózisajánlás nem áll rendelkezésre. A következő adagolási sémákat lehet számításba venni.

Haemodialysis

HD- (haemodialysis) kezelés nélküli napok: 2,25 MNE/nap (2,2‑2,3 MNE/nap).

HD-kezeléses napok: 3 MNE naponta a HD-kezeléses napokon, a HD-kezelés után alkalmazva.

Napi kétszeri adagolás javasolt.

Folyamatos veno-venosus haemofiltratio (CVVHF)/folyamatos veno-venosus haemodiafiltratio (CVVHDF)

Az adagolás a normál veseműködésű betegekével egyezik. Napi háromszori adagolás javasolt.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Az ilyen betegeknél körültekintően kell eljárni a kolisztimetát-nátrium adagolásakor.

Idősek

Normál vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek

Gyermekek esetében az adagolási protokollra vonatkozó adatok erősen korlátozottak. A dózis kiválasztásánál figyelembe kell venni a vese érettségi fokát. Az adagolásnál a zsírmentes testtömeget kell alapul venni.

40 kg vagy az alatti testtömegű gyermekek

75 000–150 000 NE/ttkg/nap 3 dózisra osztva.

40 kg feletti testtömegű gyermekek esetében a felnőttek számára javasolt dózisajánlásokat kell figyelembe venni.

150 000 NE/ttkg/nap feletti dózisok alkalmazásáról számoltak be cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek esetében.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok kritikus állapotú gyermekek esetében a telítő dózis alkalmazására és mennyiségére vonatkozóan.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében nem állapítottak meg a dózisra vonatkozó ajánlásokat.

Intrathecalis és intracerebroventricularis alkalmazás

A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján felnőtteknél az alábbi dózis javasolt:

Intracerebroventricularis alkalmazás

125 000 NE/nap

Az intrathecalisan beadott dózisok nem haladhatják meg az intracerebroventricularis alkalmazáshoz ajánlott dózisokat.

Gyermekek esetében az intrathecalis és intracerebroventricularis alkalmazásokra vonatkozóan nem adhatók specifikus adagolási ajánlások.

Az alkalmazás módja

A Colistimethate sodium Accord‑ot intravénásan kell beadni lassú infúzióban, 30‑60 perc alatt.

Teljes beültetett vénás eszközzel (TIVAD) ellátott betegek nagyobb dózis – legfeljebb 2 MNE 10 ml térfogatban beadva – bólus injekciót tolerálhatnak, amelyet legalább 5 perces időtartam alatt adnak be (lásd 6.6 pont).

A kolisztimetát‑nátrium vizes oldatban a hatóanyaggá, kolisztinné hidrolizálódik. A dózis előkészítésénél, különösen, ha több injekciós üveget kell használni, a szükséges dózis feloldását szigorúan aszeptikus technikával kell elvégezni (lásd 6.6 pont).

Dózis-átváltási táblázat:

Az EU‑ban a kolisztimetát‑nátrium (CMS) dózisát kizárólag nemzetközi egységben (NE) lehet felírni és alkalmazni. A készítmény címkéje tartalmazza az injekciós üvegenkénti mennyiséget NE-ben.

A hatáserősség különféle kifejezési módjai miatt félreértések és gyógyszerelési hibák fordultak elő. A dózist az Amerikai Egyesült Államokban és a világ egyéb részein kolisztin‑bázis-aktivitás milligrammban (mg CBA‑ban) fejezik ki.

A következő átváltási táblázat tájékoztató jellegű, és a benne foglalt értékeket csak névlegesnek és hozzávetőlegesnek kell tekinteni.

CMS-átváltási táblázat

* A gyógyszerhatóanyag névleges hatáserőssége = 12 500 NE/mg

4.3 Ellenjavallatok

A hatóanyaggal, a kolisztinnal vagy más polimixinekkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lehetőség szerint fokozott figyelmet kell fordítani az intravénás kolisztimetát-nátrium egyéb antibakteriális szerekkel való együttes alkalmazására, figyelembe véve a kórokozó(k) fennmaradó érzékenységét a kezelés alatt. Mivel az intravénás kolisztinre rezisztencia kialakulásáról számoltak be, különösen monoterápiában, a rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében fontolóra kell venni az egyéb antibakteriális szerekkel történő együttes alkalmazást is.

Klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre az intravénás kolisztimetát‑nátrium hatásosságát és biztonságosságát illetően. A javasolt dózisok valamennyi alpopuláció esetében egyaránt korlátozott (klinikai és farmakokinetikai/farmakodinámiás) adatokon alapulnak. Különösen a nagy dózisok (> 6 MNE/nap) és a telítő dózis alkalmazása, valamint a különleges betegcsoportok (vesekárosodásban szenvedő betegek és gyermekek és serdülők) esetében korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre. A kolisztimetát-nátrium csak akkor alkalmazható, ha más, gyakrabban felírt antibiotikumok nem hatásosak vagy nem megfelelőek.

A vesefunkciót valamennyi betegnél monitorozni kell a kezelés kezdetén és rendszeresen a kezelés alatt. A kolisztimetát‑nátrium dózisát a kreatinin‑clearance értékének megfelelően kell megállapítani (lásd 4.2 pont). Hypovolaemiás betegeknél és azoknál, akik egyéb potenciálisan nefrotoxikus gyógyszereket kapnak, a kolisztin alkalmazásakor fokozott lehet a nefrotoxicitás kockázata (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Egyes vizsgálatokban nefrotoxicitásról számoltak be, amely a kumulatív dózissal és a kezelés időtartamával hozható összefüggésbe. A tartós kezelés előnyét a vesetoxicitás valószínűsíthetően fokozott kockázata függvényében kell mérlegelni.

Gyermekek

A kolisztimetát‑nátriumot körültekintéssel kell alkalmazni 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, mivel ebben a korcsoportban a vesefunkció nem teljesen érett. Ezenfelül a fejletlen vesének és a metabolikus funkciónak a hatása a kolisztimetát‑nátriumnak kolisztinné való konverziójára nem ismert.

Allergiás reakció esetén a kolisztimetát‑nátrium‑kezelést abba kell hagyni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni.

A kolisztimetát‑nátrium magas szérumkoncentrációinál, amelyek a túladagolással vagy a vesekárosodásban szenvedő betegek elmulasztott dóziscsökkentésével hozhatók összefüggésbe, olyan neurotoxikus hatásokról számoltak be, mint facialis paraesthesia, izomgyengeség, vertigo, elkent beszéd, vasomotoros instabilitás, látászavar, zavartság, psychosis és apnoe. A beteget monitorozni kell a perioralis és a végtagokban jelentkező paraesthesia észlelése érdekében, mivel ezek a túladagolás tünetei (lásd 4.9 pont).

A kolisztimetát‑nátrium ismerten csökkenti a neuromuscularis junctiókban az acetilkolin preszinaptikus felszabadulását, ezért myasthenia gravisban szenvedő betegnél csak a lehető legnagyobb körültekintéssel és csak indokolt esetben alkalmazható.

A kolisztimetát-nátrium intramuscularis alkalmazását követően légzésleállásról számoltak be. A vesekárosodás megnöveli az apnoe és a neuromuscularis blokád kialakulásának valószínűségét kolisztimetát‑nátrium alkalmazását követően.

A kolisztimetát‑nátriumot rendkívüli körültekintéssel kell alkalmazni porphyriás betegek esetén.

Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be majdnem minden antibakteriális szerrel kapcsolatosan, és ezek a kolisztimetát‑nátrium alkalmazásakor is előfordulhatnak. Ezek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Fontos ennek a diagnózisnak a figyelembevétele az olyan betegnél, akinél diarrhoea lép fel a kolisztimetát‑nátrium alkalmazása közben vagy azt követően (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása és a Clostridioides difficile elleni specifikus terápia bevezetése megfontolandó. Perisztaltikát gátló gyógyszert ilyen esetben nem szabad adni.

Néhány esetben pszeudo-Bartter-szindrómáról számoltak be a kolisztimetát-nátrium intravénás alkalmazásával összefüggésben gyermekeknél és felnőtteknél. Pszeudo-Bartter-szindróma gyanújakor el kell kezdeni az elektrolitok szérumszintjének monitorozását, és megfelelő kezelést kell alkalmazni; azonban a felborult elektrolitegyensúly nem feltétlenül állítható helyre a kolisztimetát-nátrium alkalmazásának leállítása nélkül.

Az intravénás kolisztimetát‑nátrium nem jut át a vér‑agy gáton klinikailag jelentős mértékben. A kolisztimetát‑nátrium intrathecalis vagy intracerebroventricularis alkalmazását meningitis kezelésében nem vizsgálták szisztematikusan, klinikai vizsgálatokban, így ezeket az alkalmazásokat kizárólag esetleírások támasztják alá. Az adagolásra vonatkozó adatok nagymértékben korlátozottak. A CMS alkalmazáskor leggyakrabban megfigyelt mellékhatás az asepticus meningitis volt (lásd 4.8 pont).

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az intravénás kolisztimetát‑nátriumot az egyéb, potenciálisan nefrotoxikus vagy neurotoxikus gyógyszerekkel együttesen alkalmazva elővigyázatossággal kell eljárni. A vesetoxicitást mutató gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megnöveli a nefrotoxicitás kockázatát. Ha ilyen kombinációra van szükség, fokozni kell a vese monitorozását. Ezek közé a vegyületek közé tartoznak főleg a jódozott kontrasztanyagok, az aminoglikozid antibiotikumok, mint a gentamicin, amikacin, netilmicin és tobramicin, a szerves platinavegyületek, a magas dózisú metotrexát, egyes antivirális szerek (például „ciklovirek”, foszkarnet), a pentamidin, a ciklosporin vagy a takrolimusz.

Cefalosporin antibiotikumokkal együtt alkalmazva a nefrotoxicitás kockázata megnövekedhet.

Egyéb kolisztimetát‑nátrium gyógyszerformák egyidejű alkalmazása során elővigyázatossággal kell eljárni, mivel kevés tapasztalat áll rendelkezésre, és fennáll az összeadódó toxicitás lehetősége.

In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A kolisztimetát‑nátriumnak a hatóanyaggá – kolisztinné – történő konverziójának mechanizmusát nem írták le. A kolisztin‑clearance mechanizmusa, beleértve a vesében történő kiválasztást is, egyaránt ismeretlen. Humán májsejteken végzett in vitro vizsgálatok szerint a kolisztimetát‑nátrium vagy a kolisztin egyetlen vizsgált P 450 (CYP) enzim (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 3A4/5) aktivitását sem indukálta.

A lehetséges gyógyszer‑gyógyszer interakciókat figyelembe kell venni, ha a kolisztimetát‑nátriumot ismerten gyógyszer‑metabolizáló enzimeket indukáló vagy gátló gyógyszerekkel vagy bármely renalis transzportmechanizmus ismert szubsztrátjaival együttesen adagolják.

A kolisztinnek az acetilkolin felszabadulására gyakorolt hatásának köszönhetően a nem depolarizáló izomrelaxánsok – esetleges elhúzódó hatásuk miatt – csak különös körültekintéssel alkalmazhatók kolisztimetát‑nátrium-kezelés alatt álló betegnél (lásd 4.4 pont).

A kolisztimetát‑nátrium egyidejű alkalmazása olyan makrolidokkal, mint például az azitromicin és a klaritromicin, vagy fluorokinolonokkal, mint például a norfloxacin és ciprofloxacin, myasthenia gravisban szenvedő betegnél különös körültekintést igényel (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

A kolisztimetát orális antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikoagulánsok véralvadásgátló hatásait. A kockázat a beteg fennálló fertőzése, életkora és általános állapota szerint változhat, így nehéz megállapítani a kolisztimetát INR- (nemzetközi normalizált arány) emelkedéshez történő hozzájárulását. Az INR gyakori monitorozása szükséges a kolisztimetát orális antikoagulánsokkal való egyidejű alkalmazása alatt és röviddel azt követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kolisztimetát-nátrium terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az egyszeri dózis vizsgálata kimutatta, hogy a kolisztimetát-nátrium átjut a placenta-barrieren és így fennállhat a foetalis toxicitás kockázata, amennyiben ismételten alkalmazzák a készítményt a terhesség idején. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a kolisztimetát-nátrium reprodukcióra és magzati fejlődésre kifejtett hatásának megítéléséhez (lásd 5.3 pont, A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei). Terhesség ideje alatt a kolisztimetát‑nátrium csak akkor adható, ha a kezelés előnyei az anyára nézve felülmúlják a magzatra vonatkozó potenciális kockázatot.

Szoptatás

A kolisztimetát-nátrium kiválasztódik az anyatejbe. A kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a kolisztimetát-nátrium humán termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kolisztimetát-nátrium parenterális alkalmazása során neurotoxicitás léphet fel, előfordulhat szédülés, zavartság vagy látászavarok. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha az említett hatások előfordulnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a vesefunkció károsodása és ritkábban a veseelégtelenség volt, amelyet általában a javasoltnál magasabb dózis alkalmazása után jelentettek normál veseműködésű betegek esetében, illetve azon esetekben, amikor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem sikerült kellő mértékben csökkenteni a dózist, vagy egyéb nefrotoxikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás során. Ezen hatás általában reverzibilis a kezelés leállítása után, de ritkán beavatkozás (művesekezelés) lehet szükséges.

A kolisztimetát-nátrium neurotoxikus hatásokhoz (például arc paraesthesia, izomgyengeség, vertigo, elkent beszéd, vazomotoros instabilitás, látászavarok, zavartság, pszichózis és apnoea) vezető magas szérumkoncentrációit jelentették, amelyek összefügghetnek a túladagolással vagy azon esetekkel, amikor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem sikerült csökkenteni az adagolást. Nem depolarizáló izomrelaxánsokkal vagy hasonló neurotoxikus hatásokkal rendelkező antibiotikumokkal történő egyidejű alkalmazás is neurotoxicitáshoz vezethet. A kolisztimetát-nátrium dózisának csökkentése enyhítheti a tüneteket.

Túlérzékenységi reakciók, pl. bőrkiütés és angiooedema fordultak elő. Amennyiben ilyen reakciók előfordulnak, a kolisztimetát-nátriummal végzett kezelést abba kell hagyni.

A mellékhatások szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra az alábbi táblázatban. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* Lásd 4.4 pont

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás neuromuscularis blokádot okozhat, ami izomgyengeséghez, apnoéhoz és lehetséges légzésleálláshoz vezethet. A túladagolás akut veseelégtelenséget is okozhat, mely csökkent vizeletmennyiséggel és a vér karbamidnitrogén-, valamint a szérum kreatininszintjének emelkedésével jár.

Nincs specifikus antidotum, a túladagolás szupportív terápiával kezelhető. A kolisztin eliminációs sebességét növelő beavatkozásokat, pl. mannit diuresist, tartós haemodialysist vagy peritonealis dialysist meg lehet próbálni, de ezek hatékonysága nem ismert.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek, polimixinek

ATC kód: J01XB01

Hatásmechanizmus

A kolisztin a polimixin csoportba tartozó ciklikus polipeptid antibakteriális szer. A polimixinek a sejtmembrán károsítása révén hatnak, és a létrejövő fiziológiai hatás letális a baktériumokra. A polimixinek szelektív hatásúak a hidrofób külső membránnal rendelkező aerob Gram‑negatív baktériumokra nézve.

Rezisztencia

A rezisztens baktériumokra jellemző, hogy módosítják a lipopoliszacharidok foszfátcsoportját, etanolaminnal vagy amino-arabinózzal helyettesítve azt. A természetes rezisztenciával rendelkező Gram‑negatív baktériumok, mint a Proteus mirabilis és Burkholderia cepacia esetében a lipid‑foszfátok teljes mértékben etanolaminnal és amino‑arabinózzal vannak helyettesítve.

A kolisztin (E‑polimixin) és a B‑polimixin között keresztrezisztencia várható. Mivel a polimixinek hatásmechanizmusa eltér a többi antibakteriális szerétől, a kolisztinnel és a polimixinnel szembeni rezisztencia a fent leírt mechanizmussal önmagában nem várható, hogy más gyógyszercsoportokra is rezisztenciát eredményez.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

A polimixinek koncentrációfüggő baktericid hatásáról számoltak be érzékeny baktériumok esetében. Az fAUC/MIC arányt tekintik a klinikai hatásossággal összefüggésben lévő tényezőnek.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a kolisztin vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Érzékenység

Az adott fajra vonatkozó szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben változhat, ezért igen fontos a helyi rezisztenciaviszonyok ismerete, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kikérni akkor, ha a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a készítmény alkalmazhatósága – legalábbis bizonyos típusú fertőzésekben – megkérdőjelezhető.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kolisztimetát‑nátrium (CMS) és a kolisztin farmakokinetikai tulajdonságairól csak korlátozott információk állnak rendelkezésre. Léteznek arra vonatkozó adatok, hogy a kritikus állapotú betegek farmakokinetikája eltér a kevésbé súlyos betegekétől és az egészséges önkéntesekétől. A következő adatok a CMS-/kolisztin-plazmakoncentrációk meghatározására használt HPLC‑vizsgálatokon alapulnak.

A kolisztimetát‑nátrium-infúzió beadását követően az inaktív prodrug aktív kolisztinné alakul át. Kritikus állapotú betegeknél a kolisztimetát‑nátrium alkalmazását követően a kolisztin plazma-csúcskoncentrációjának legfeljebb 7 órás késleltetéssel történő kialakulását mutatták ki.

Eloszlás

Egészséges alanyoknál a kolisztin eloszlási térfogata alacsony, és megközelítően az extracelluláris folyadékkal (az ECF‑fel) egyenlő. Kritikus állapotú betegek esetén az eloszlási térfogat relevánsan megnő. A plazmafehérje‑kötődés mérsékelt, és magasabb koncentrációknál csökken. Az agyhártyagyulladást kivéve a cerebrospinális folyadékba (a CSF-be) való penetráció minimális, viszont agyhártyagyulladás jelenlétében nő.

A klinikailag releváns dózistartományban a CMS és a kolisztin egyaránt lineáris farmakokinetikát mutat.

Elimináció

Becslések szerint egészséges alanyoknál a kolisztimetát‑nátrium körülbelül 30%‑a kolisztinné alakul, a clearance a kreatinin‑clearance‑től függ, és a vesefunkció romlásával nagyobb mennyiségű kolisztimetát‑nátrium alakul át kolisztinné. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (a kreatinin‑clearance < 30 ml/perc), a konverzió mértéke akár 60‑70% is lehet. A kolisztimetát‑nátrium elsősorban a vese útján eliminálódik a szervezetből glomeruláris filtráció révén. Egészséges alanyoknál a kolisztimetát‑nátrium 60‑70%‑a változatlan formában választódik ki a vizelettel 24 óra alatt.

Az aktív kolisztin eliminációját nem jellemezték teljesen. A kolisztin nagymértékű renalis tubuláris reabszorpción esik át, és vagy nem renalisan ürül, vagy renalis metabolizmuson esik át, potenciális renalis felhalmozódással. A kolisztin-clearance vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökken, amely valószínűleg a kolisztimetát‑nátrium megnövekedett konverziójának tudható be.

A kolisztin felezési ideje a jelentések szerint egészséges alanyoknál körülbelül 3 óra, cisztás fibrózisban szenvedőknél körülbelül 4 óra volt, körülbelül 3 l/óra teljes clearance mellett. Kritikus állapotú betegek esetében a jelentések szerint a felezési idő körülbelül 9-18 óra értékre hosszabbodott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a lehetséges genotoxicitással kapcsolatban, és a kolisztimetát‑nátrium karcinogenitási adatai is hiányosak. A kolisztimetát-nátrium in vitro kromoszomális rendellenességeket okozott humán limfocitákon. Ez a hatása valószínűleg kapcsolatban van a mitotikus index szintén észlelt csökkenésével.

Patkányokon és egereken végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok szerint nincs teratogén hatása, azonban nyulak esetében az organogenesis idején 4,15 mg/ttkg koncentrációban intramuscularisan adott kolisztimetát-nátrium 2,6%-ban, illetve 9,3 mg/ttkg koncentrációban 2,9%-ban okozta dongaláb kialakulását. Ezek a dózisok az emberek esetében alkalmazott maximális napi dózis 0,5 és 1,2-szeresének felelnek meg. Ezen felül 9,3 mg/ttkg dózisnál a magzati reszorpció fokozódott.

A betegexpozíciókból származó biztonságossági adatok mellett és az alkalmazási előírás egyéb részeiben már feltüntetett preklinikai biztonsági vizsgálati eredményeken kívül nincsen egyéb olyan eredmény, amely fontos lenne a gyógyszerfelíró számára.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

A kolisztimetát-nátriumot tartalmazó kevert infúziók és injekciók alkalmazása kerülendő.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg:

2 év.

Elkészített/hígított oldat:

A kolisztimetát hidrolízise jelentős mértékben megnő, ha a feloldás és hígítás eredményeként kapott oldat koncentrációja a körülbelül 80 000 NE/ml‑es kritikus micellaképződési koncentráció alatti érték. Az ez alatti koncentrációjú oldatokat azonnal fel kell használni.

Bólus injekcióként történő felhasználáskor az eredeti injekciós üvegben elkészített, ≥ 80 000 NE/ml koncentrációjú oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felnyitás/feloldás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Az eredeti injekciós üvegnél nagyobb térfogatra hígított oldatokat és/vagy azokat, amelyek koncentrációja < 80 000 NE/ml, azonnal fel kell használni.

Az intrathecalis és intracerebroventricularis alkalmazásra szánt elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás/hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es, szürke gumidugóval és piros, lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg.

1 db injekciós üveg vagy 10 db injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bólus injekcióhoz:

Az injekciós üveg tartalmát legfeljebb 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%‑os nátrium‑klorid-oldattal kell feloldani.

Infúzióhoz:

Az injekciós üveg feloldott tartalma hígítható, rendszerint 50 ml 0,9%-os nátrium‑klorid-oldattal.

Intrathecalis és intracerebroventricularis beadási mód alkalmazásakor a beadott térfogat nem haladhatja meg az 1 ml‑t (feloldás utáni koncentráció 125 000 NE/ml).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie és nem tartalmazhat látható szilárd részecskéket.

Az oldat kizárólag egyszeri alkalmazásra való, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.

Ul. Tasmowa 7

Varsó

Mazowieckie

02-677,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24404/01 1× injekciós üvegben

OGYI-T-24404/02 10× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 18.