Coloxet 150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Coloxet 150 mg filmtabletta

Coloxet 300 mg filmtabletta

Coloxet 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Coloxet 150 mg filmtabletta: 150 mg kapecitabin filmtablettánként

Ismert hatású segédanyag

7,640 mg vízmentes laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Coloxet 300 mg filmtabletta: 300 mg kapecitabin filmtablettánként

Ismert hatású segédanyag

15,280 mg vízmentes laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Coloxet 500 mg filmtabletta: 500 mg kapecitabin filmtablettánként

Ismert hatású segédanyag

25,470 mg vízmentes laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Coloxet 150 mg filmtabletta

Halvány barack színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, kb. 11,4 mm hosszú és 5,3 mm széles, egyik oldalán mélynyomású ’150’ jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta.

Coloxet 300 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, kb. 14,6 mm hosszú és 6,7 mm széles, egyik oldalán mélynyomású ’300’ jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta.

Coloxet 500 mg filmtabletta

Barack színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, kb. 15,9 mm hosszú és 8,4 mm széles, egyik oldalán mélynyomású ’500’ jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A kapecitabin III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) coloncarcinomás betegek műtét utáni adjuváns kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

A kapecitabin a metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

A kapecitabin platina-alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorkarcinóma első vonalbeli kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

A kapecitabin docetaxellel kombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére javasolt eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint.

A kapecitabin monoterápiaként javasolt még lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére sikertelen taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápia után, vagy olyan betegeken, akiknek további antraciklin-terápia nem javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kapecitabint csak daganatellenes szerek alkalmazásában megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkező szakorvos rendelheti. Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt.

A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján, a kapecitabin 1250 mg/m2 és 1000 mg/m2 kezdő dózisaira vonatkozóan, az 1. illetve a 2. táblázatban találhatók.

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont):

Monoterápia

Coloncarcinoma, colorectalis carcinoma és emlőkarcinóma

Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a coloncarcinoma adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis carcinoma, vagy lokálisan előrehaladott, illetve metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére 1250 mg/m2 naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m2 napi összadagot jelent) 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A III. stádiumban lévő coloncarcinomás betegeket ajánlott összesen 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia

Coloncarcinoma, colorectalis carcinoma és gyomorkarcinóma

Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800‑1000 mg/m2‑re kell csökkenteni, ha 14 napig naponta kétszer adják, utána 7 napos szünet, vagy 625 mg/m2‑re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinálva a javasolt kezdő adag 800 mg/m2, ha 14 napig naponta kétszer adják, amit 7 napos szünet követ, a kombinációban adott irinotekán adagja pedig 200 mg/m2 az 1. napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint.

A III. stádiumban lévő coloncarcinomás betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Emlőkarcinóma

Metasztatikus emlőkarcinóma kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja docetaxellel kombinálva 1250 mg/m2 naponta kétszer 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott docetaxel adagja 75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban, minden 3. héten adva.

A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon, premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

A kapecitabin dózis kiszámítása

1. táblázat A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján, a kapecitabin 1250 mg/m2 kezdő adagjára vonatkozóan

	Dózisszint 1250 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1250 mg/m2	A 150 mg-os, 300 mg-os és/vagy 500 mg-os tabletták száma alkalmazásonként (alkalmazás reggel és este)			Csökkentett dózis (75%) 950 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 625 mg/m2
Testfelszín (m2)	Alkalmazásonkénti dózis (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Alkalmazásonkénti dózis (mg)	Alkalmazásonkénti dózis (mg)
≤ 1,26	1500	-	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	-	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	-	1	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	-	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	1	-	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	-	1	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	-	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	-	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	-	1	5	2150	1450

2. táblázat A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján, a kapecitabin 1000 mg/m2 kezdő adagjára vonatkozóan

	Dózisszint 1000 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1000 mg/m2	A 150 mg-os, 300 mg‑os és/vagy 500 mg-os tabletták száma alkalmazásonként (alkalmazás reggel és este)			Csökkentett dózis (75%) 750 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 500 mg/m2
Testfelszín (m2)	Alkalmazásonkénti dózis (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Alkalmazásonkénti dózis (mg)	Alkalmazásonkénti dózis (mg)
≤ 1,26	1150	1	-	2	800	600
1,27 – 1,38	1300	-	1	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	1	1	2	1100	750
1,53 – 1,66	1600	-	2	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	1	2	2	1300	800
1,79 – 1,92	1800	-	1	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	-	4	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	1	-	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	-	1	4	1750	1100

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán:

Általános megfontolások

A kapecitabin-adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, amelyek a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin adagokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítások javasolhatók:

3. táblázat A kapecitabin dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

Toxicitási fokozatok*	Dózismódosítás egy terápiás cikluson belül	Dózismódosítás a következő ciklusra/adagra (a kezdő dózis %-a)
• 1. fokozat	Változatlan dózis	Változatlan dózis
• 2. fokozat
1. megjelenés	A kezelés megszakítása, a 0-1. fokozatba visszatérésig	100%
2. megjelenés		75%
3. megjelenés		50%
4. megjelenés	A kezelés végleges leállítása	Nem értelmezhető
• 3. fokozat
1. megjelenés	A kezelés megszakítása, a 0-1. fokozatba visszatérésig	75%
2. megjelenés		50%
3. megjelenés	A kezelés végleges leállítása	Nem értelmezhető
• 4. fokozat
1. megjelenés	A kezelés végleges leállítása, vagy Ha az orvos úgy véli, hogy a beteg érdekében folytatni kell a kezelést, a terápia megszakítása, a 0-1. fokozatba visszatérésig	50%
2. megjelenés	A kezelés végleges leállítása	Nem értelmezhető

*A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára és hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Hematológia: Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrophil száma < 1,5 × 109/l és/vagy thrombocyta száma < 100 × 109/l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrophilszám 1,0 × 109/l alá, vagy a vérlemezkeszám 75 × 109/l alá esik, a kapecitabin-kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítás a toxicitás miatt, a kapecitabin 3 hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált adagolása során:

A kapecitabin-toxicitás miatt szükséges dózismódosítást, ha a kapecitabint 3 hetes ciklusokban, más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Amennyiben egy kezelési ciklus kezdetén a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes gyógyszer adagolását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin-terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a másik gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden speciális betegcsoportra érvényes.

Toxicitás miatti dózismódosítás a kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező toxicitása miatti dózismódosítást a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása speciális betegcsoportoknál

Májkárosodás:

A biztonságossági és hatásossági adatok nem elégségesek ahhoz, hogy májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan megfelelő dózismódosítást lehessen javasolni. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás:

A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kiindulási kreatinin‑clearance 30 ml/perc alatt [Cockcroft és Gault]). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes vesekárosodásban (kiindulási kreatinin‑clearance 30‑50 ml/perc) gyakoribb, mint a teljes populációban. A kiinduláskor már meglévő közepes vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250 mg/m2-es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kiinduláskor közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m2-es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kiindulási kreatinin‑clearance 51‑80 ml/perc) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/perc alá csökken, a kapecitabin-kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek

Kapecitabin-monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves kor felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken.

Ha a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥ 65 éves) több 3. fokozatú és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve azokat a mellékhatásokat is, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A 60 évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

- Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 éves vagy ennél idősebb betegek esetén növekedett (lásd 5.1 pont). A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a kapecitabin kezdő dózisát 75%‑ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m2 naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegen, a kapecitabin dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250 mg/m2 ‑re.

Gyermekek és serdülők

A kapecitabinnak nincs releváns alkalmazása gyermekeknél vastagbél-, colorectalis, gyomor- és emlőrák javallatok esetén.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Coloxet filmtablettát étkezés után 30 percen belül, egészben, vízzel kell lenyelni.

A Coloxet filmtablettát nem szabad összetörni vagy darabolni.

4.3 Ellenjavallatok

​ Fluoropirimidin-terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

​ A készítmény hatóanyagával, a kapecitabinnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

​ Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitáshiány (lásd 4.4 pont).

​ Terhesség és szoptatás.

​ Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

​ Súlyos májkárosodás.

​ Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt).

​ Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

​ Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások: Hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz-láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmaris-plantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea: A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4‑6‑ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7‑9 székelés vagy inkontinencia és malabszorpció. 4. fokozatú diarrhoea: ≥ 10 székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenterális támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció: A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen olyan betegeknél, akik fennálló vesebetegségben szenvednek, vagy a kapecitabin mellett más vesekárosító gyógyszert is szednek. Dehidráció okozta akut veseelégtelenség halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben 2. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmaris-plantaris erythrodisaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema): Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfortérzés, ami nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfortérzés, ami érinti a beteg napi tevékenységét. 3. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulceratiója, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfortérzés, ami a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin adagokat kell adni. Ha a kapecitabint és a ciszplatint kombinációban adják, a B6‑vitamin (piridoxin) alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy a dexpantenol hatásosan alkalmazható profilaktikusan kéz-láb szindrómában, ahol a beteg kapecitabin-kezelést kap.

Kardiotoxicitás: A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról, mint szívinfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT‑intervallum megnyúlásával járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeken, akiknek az anamnézisében koronáriabetegség szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeken cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fordult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia: Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek a kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség: Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok: Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarin-származék antikoagulánsok: Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC‑je szignifikáns mértékben (+57%) emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzim rendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin és oralis kumarin‑típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombinidő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Brivudin: A brivudin nem adható egyidejűleg kapecitabinnal. Az együttadást követően fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. Minden intézkedést el kell kezdeni, amivel megelőzhető a szisztémás infekció és a dehidráció.

Májkárosodás: Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatásosságáról májkárosodott betegeken, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése > 3,0‑szorosa a normál érték felső határának, vagy a kezelés következtében a májtranszaminázok emelkedése (ALAT, ASAT) > 2,5-szerese a normál érték felső határának. A kezelés kapecitabin-monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normál érték felső határának ≤ 3,0‑szorosáig, vagy a máj aminotranszferázai a normál érték felső határának ≤ 2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás: A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) magasabb az összpopulációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitáshiány:

A DPD aktivitás határozza meg az 5-fluorouracil lebontásának sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01–0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Coloxet filmtabletta ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3–9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD‑hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

DPD-hiány szűrése

A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Coloxet filmtablettával történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése

A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns – a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 – a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6–6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07–0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, hogy a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a vér ≥ 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintjét a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥ 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

Szemészeti szövődmények: A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a szaruhártya-betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell megkezdeni.

Súlyos bőrreakciók: a kapecitabin súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens‑Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. A kapecitabin adását véglegesen be kell fejezni azoknál a betegeknél, akiknél a kapecitabin-kezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

Mivel a gyógyszer segédanyagként vízmentes laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A kapecitabin tablettát nem szabad összetörni vagy darabolni. Már az összetört vagy darabolt kapecitabin tablettával való érintkezés is gyógyszermellékhatásokat válthat ki a betegnél vagy az őt gondozó személynél.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel:

Brivudin: Egy klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg brivudin és a fluoropirimidinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, amelynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg alkalmazni kapecitabinnal (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-terápiát 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően el lehet kezdeni.

Citokróm P 450 2C9-szubsztrátok: Warfarin kivételével nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9-szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9-szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarin-származék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarin-származék antikoagulánsok: Megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarin-származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő.

Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20 mg-os warfarin dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-jét és 91%-kal az INR-értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin „down”‑regulálja a 2C9 izoenzimet, de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin‑származék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin: A fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin-intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeken a fenitoin plazmakoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav: A kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára továbbá a folinsav fokozhatja a kapecitabin toxicitását: az önmagában, intermittáló kezelésként adott kapecitabin maximális tolerált dózisa (MTD) naponta 3000 mg/m2, míg folinsavval (30 mg orálisan naponta kétszer) kombináltan csak naponta 2000 mg/m2. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ről kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a folát-hiányos állapotra folsavpótlást alkalmaznak.

Antacidok: Az alumínium-hidroxid- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol: Allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatásossága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon: A kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000 mg/m2 volt naponta alfa‑2a‑interferonnal (3 millió NE/m2 naponta) kombinálva, míg önmagában adva 3000 mg/m2 volt.

Radioterápia: Az önmagában adott kapecitabin MTD-je naponta 3000 mg/m2 intermittáló kezelés esetén, míg radioterápiával kombinálva, rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-je naponta 2000 mg/m2 folyamatos adagolás, vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6 hetes radioterápia alatt.

Oxaliplatin: Nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metaboltjai, a szabad platina, vagy az összplatina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab: Oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel:

Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatásossági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin adag bevételét követő 6 hónapban egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Genotoxicitási eredmények alapján, annak a férfi betegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3 hónapban.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőkön kapecitabinnal, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin-származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy átjut-e az anyatejbe. Laktáló egereken a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel nem ismert az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett kockázata, a szoptatást kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétben fel kell függeszteni.

Termékenység

Nincs adat a kapecitabin termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A kapecitabin kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig.

Állatkísérletek során termékenységre gyakorolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kapecitabin kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin-monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőkarcinómában, metasztatikus colorectalis carcinomában és coloncarcinoma adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinalis betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysaesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint thrombosis/embolia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. táblázat) esetén. A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 − < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 − < 1/100), ritka ( 1/10 000 − < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin-monoterápia

A 4. táblázat a kapecitabin-monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat A kapecitabin-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások összefoglalása

Szervrendszer	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Nem gyakori Súlyos és/vagy életveszélyes (3.–4. fokozat) vagy orvosilag lényegesnek ítélt	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	-	Herpeszvírus-fertőzés, nasopharyngitis, alsó légúti fertőzések	Szepszis, húgyúti fertőzések, cellulitis, tonsillitis, pharyngitis, oralis candidiasis, influenza, gastroenteritis, gombás fertőzés, fertőzés, fogtályog
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	-	-	Lipoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	-	Neutropenia, anaemia	Lázas neutropenia, pancytopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, leukopenia, haemolyticus anaemia, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR)/ meghosszabbodott protrombinidő
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	-	Hiperszenzitivitás	Angiooedema (ritka)
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia	Dehidráció, súlycsökkenés	Diabetes, hypokalaemia, étvágyzavar, alultápláltság, hypertriglyceridaemia
Pszichiátriai kórképek	-	Álmatlanság, depresszió	Zavart állapot, pánikroham, depressziós hangulat, csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	-	Fejfájás, letargia, szédülés, paraesthesia, dysgeusia	Aphasia, memóriazavar, ataxia, syncope, egyensúlyzavar, érzékelési zavar, perifériás neuropathia	Toxicus leukoencephalo-pathia (nagyon ritka)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	-	Fokozott könnyezés, conjunctivitis, szemirritáció	Csökkent látásélesség, diplopia	Könnycsatorna-szűkület (ritka), szaruhártya-betegségek (ritka), keratitis (ritka), keratitis punctata (ritka)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	-	Vertigo, fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	-	Instabil angina, angina pectoris, myocardialis ischaemia/infarctus, pitvarfibrilláció, arrhythmia, tachycardia, sinus tachycardia, palpitáció	Kamrafibrilláció (ritka), QT-meghosszabbodás (ritka), Torsade de pointes (ritka), bradycardia (ritka), vasospasmus (ritka)
Érbetegségek és tünetek	-	Thrombophlebitis	Mélyvénás thrombosis, hypertensio, petechiák, hypotensio, hőhullám, hideg végtagok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	-	Dyspnoe, epistaxis, köhögés, rhinorrhea	Tüdőembólia, pneumothorax, haemoptysis, asztma, terhelésre jelentkező nehézlégzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés, hányás, hányinger, stomatitis, hasi fájdalom	Gastrointestinalis vérzés, székrekedés, felhasi fájdalom, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság	Bélelzáródás, ascites, enteritis, gastritis, dysphagia, alhasi fájdalom, oesophagitis, hasi diszkomfort, gastrooesophagealis reflux-betegség, colitis, véres széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	-	Hyperbilirubinaemia, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Sárgaság	Májelégtelenség (ritka), cholestaticus hepatitis (ritka)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma**	Bőrkiütés, alopecia, erythema, bőrszárazság, pruritus, bőr hyperpigmentatio, macularis bőrkiütés, bőrhámlás, dermatitis, pigmentáció zavara, körömeltérések	Hólyag, bőrfekély, bőrkiütés, urticaria, fényérzékenységi reakció, palmaris erythema, arcduzzanat, purpura, sugárzás okozta „recall” szindróma	Cutan lupus erythematosus (ritka), súlyos bőrreakciók, mint pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis (nagyon ritka) (lásd 4.4 pont)
A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	-	Végtagfájdalom, hátfájás, arthralgia	Ízületi duzzadás, csontfájdalom, arcfájás, izommerevség, izomgyengeség
Vese és húgyúti betegségek és tünetek	-	-	Hydronephrosis, vizelet-inkontinencia, haematuria, nocturia, emelkedett kreatininszint a vérben
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	-	-	Hüvelyi vérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság, asthenia	Pyrexia, perifériás ödéma, rossz közérzet, mellkasi fájdalom	Ödéma, hidegrázás, influenzaszerű betegség, borzongás, emelkedett testhőmérséklet

** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában:

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, amelyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin‑monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin‑monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin-monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (irodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropathia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hypertensio bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat: A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, amelyek a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin-monoterápia során.

Szervrendszer	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	-	Herpes zoster, húgyúti fertőzés, orális candidiasis, felső légúti fertőzés, rhinitis, influenza, +fertőzés, oralis herpes
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	+Neutropenia, +leukopenia, +anaemia, neutropeniás láz, thrombocytopenia	Csontvelő-depresszió, +lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	Hiperszenzitivitás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés	Hypokalaemia, hyponatremia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hyperglykaemia
Pszichátriai kórképek	-	Alvászavar, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Paraesthesia, dysaesthesia, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia, fejfájás	Neurotoxicitás, tremor, neuralgia, hiperszenzitivitás, hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fokozott könnytermelés	Látászavarok, szemszárazság, szemfájdalom, látásromlás, homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	Tinnitus, hypacusis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	Pitvarfibrilláció, cardialis ischaemia/infarctus
Érbetegségek és tünetek	Alsó végtagi ödéma, hypertensio, +embolia és thrombosis	Kipirulás, hypotensio, hypertoniás krízis, hőhullámok, phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Torokgyulladás, garat dysaesthesia	Csuklás, garat- és gégefájdalom, dysphonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés, dyspepsia	A tápcsatorna felső szakaszából eredő vérzés, a száj kifekélyesedése, gastritis, puffadás, gastroesophagealis reflux‑betegség, szájfájdalom, nyelési fájdalom, rectalis vérzés, alhasi fájdalom, oralis dysaesthesia, oralis paraesthesia, oralis hypaesthesia, hasi diszkomfort
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek	-	Kóros májfunkció
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Hajhullás, köröm-elváltozás	Hyperhidrosis, erythemás kiütés, urticaria, éjszakai izzadás
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia, arthralgia, végtagfájdalom	Állkapocs-fájdalom, izomgörcs, trismus, izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	-	Haematuria, proteinuria, csökkent renalis kreatinin-clearance, dysuria	Dehidrációt követő akut veseelégtelenség (ritka)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz, gyengeség, +letargia, hőmérséklet-intolerancia,	Nyálkahártya-gyulladás, végtagfájdalom, fájdalom, hidegrázás, mellkasi fájdalom, influenzaszerű megbetegedések, +láz, infúzióval összefüggő reakciók, injekció helyén fellépő reakciók, fájdalom az infúzió helyén, fájdalom az injekció helyén
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	-	Zúzódás

+ Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembevételével történt. A „+”-tel megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz‑láb szindróma (lásd 4.4 pont)

A kapecitabint 1250 mg/m2 dózisban 3 hetente, az 1‑14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53‑60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin‑monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok coloncarcinoma adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis carcinoma, vagy emlőkarcinóma kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőkarcinóma kezelés kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m2 dózisban 3 hetente, az 1‑14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz‑láb szindrómát 22‑30%‑os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy metaanalízis szerint, ami 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (coloncarcinoma, colorectalis carcinoma, gyomor‑ és emlőkarcinóma), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201‑288] napos medián idő elteltével.

Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikailag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ≥ 1).

Hasmenés (lásd 4.4 pont)

A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy metaanalízis szerint, ami 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikailag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont)

Hét klinikai vizsgálatban (két III. fázisú és öt II. fázisú klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis carcinomában és metasztatikus emlőkarcinómában) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján, a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül, a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extrasystole.

Encephalopathia

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján, a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül, encephalopathia is előfordult a kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Kapecitabin-tartalmú tabletták összetörésének vagy darabolásának veszélye

A kapecitabin-tartalmú tabletták összetörése vagy darabolása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szemirritáció, szemduzzanat, bőrkiütés, fejfájás, paraesthesia, hasmenés, hányinger, gyomorirritáció és hányás.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont)

A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin-monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést a mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy metaanalízis, ami 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy metaanalízis, ami 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont):

A kapecitabin-monoterápiával (colorectalis carcinomában) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n= 268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n= 257, és 54% a közepes vesekárosodású betegeknél, n= 59) (lásd 5.2 pont). A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban került sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb volt (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, valamint csontvelő-depresszió. A kezelésnek magában kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, ami a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin-analógok, ATC kód: L01BC06

Hatásmechanizmus

A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin-karbamát, ami a citotoxikus hatású 5‑fluorouracil (5‑FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5‑FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin‑foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, amely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, ami a timidin-foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5‑FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS)‑szintézisbe. Az 5‑FU beépülése az RNS- és fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetetlen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5‑FU timidinhiányt idéz elő, ami a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS- és RNS-hiány hatása kifejezettebb azokban a sejtekben, amelyek gyorsabban szaporodnak, és az 5‑FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Colon- és colorectalis carcinoma

Adjuváns kapecitabin-monoterápia coloncarcinomában

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő coloncarcinomás betegeken nyert adatok szerint, a kapecitabin jól alkalmazható coloncarcinomás betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban 1987 beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer két hétig, 1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5‑FU és leukovorin-kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m 2 5‑FU intravénás bólusban, az 1-5. napon, 28 naponként, 24 héten át).

A kapecitabin legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5‑FU/LV-kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében, a protokoll szerinti populációban (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80‑1,06). A teljes randomizált populációban, a kapecitabint és az 5‑FU/LV-kezelést összehasonlítva, a betegségmentes túlélés és a teljes túlélés vonatkozásában a relatív hazárdok a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77‑1,01; p= 0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74‑1,01; p= 0,060). A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox-analízisben a kapecitabin‑kezelés jobbnak bizonyult a bólus 5‑FU/LV-kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5‑FU/LV-nél a betegségmentes túlélés (relatív hazárd 0,849, 95%-os CI: 0,739‑0,976; p= 0,0212) és a teljes túlélés (relatív hazárd: 0,828; 95%-os CI: 0,705‑0,971; p= 0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia coloncarcinomában

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, a III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő coloncarcinomás betegeken nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal történő kombinált alkalmazását (XELOX) coloncarcinomás betegek adjuváns kezelése során (NO16968 vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3 hetes ciklusok ismétlésével, 24 héten keresztül (1000 mg/m2, naponta kétszer két hétig, amit 1 hetes gyógyszermentes periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 intravénás infúzióban, 2 órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942 beteget randomizáltak bólus 5‑FU és leukovorin-kezelésre. A kezelni szándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOX-kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5‑FU/LV-nél (relatív hazárd 0,80, 95%-os CI: 0,69‑0,93; p= 0,0045). A 3 éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5‑FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés, analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a relatv hazárd 0,78 (95%-os CI: 0,67‑0,92; p= 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, relatív hazárd 0,87 (95%-os CI: 0,72‑1,05; p= 0,1486) ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nél észlelt 74%‑kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5‑FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin-monoterápia metasztatikus colorectalis carcinomában

Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin első vonalbeli használatát metasztatikus colorectalis carcinomában. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m/2/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5‑FU-t és leukovorint (Mayo-kezelés: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m2 intravénás 5‑FU bólus az 1-5 napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p< 0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt a kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo-kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt a kapecitabinnal, és 391 nap a Mayo-kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis carcinoma esetén a kapecitabin-monoterápia és az egyéb első vonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt: az első kétkarú részből, amelyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX vagy a FOLFOX-4 csoportba; ezt követte egy 2×2 faktoriális rész, melyben 1401 beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacivumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6. táblázatot.

6. táblázat Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

	Kezelés	Kezdő adag	Séma
FOLFOX-4 vagy FOLFOX-4 + Bevacizumab	Oxaliplatin	85 mg/m2 iv. 2 óra	Oxaliplatin az 1. napon kéthetente Leukovorin az 1. és a 2. napon kéthetente 5‑fluorouracil iv. bólus/infúzió, mindegyik az 1. és a 2. napon kéthetente
	Leukovorin	200 mg/m2 iv. 2 óra
	5-Fluorouracil	400 mg/m2 iv. bólus, majd 600 mg/m2 iv. 22 óra
	Placebo vagy Bevacizumab	5 mg/kg iv. 30‑90 perc	1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, kéthetente
XELOX vagy XELOX+ Bevacizumab	Oxaliplatin	130 mg/m2 iv. 2 óra	Oxaliplatin az 1. napon, háromhetente Kapecitabin szájon át, naponta kétszer 2 héten át (utána 1 hét szünet)
	Kapecitabin	1000 mg/m2 szájon át naponta kétszer
	Placebo vagy Bevacizumab	7,5 mg/kg iv. 30‑90 perc	1. nap a XELOX adása előtt, háromhetente
5-Fluorouracil: iv. bólus injekció közvetlenül a leukovorin után

A progressziómentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké, (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX bevacizumab kombináció és a FOLFOX-4 bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport-összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progressziómentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 bevacizumab kombinációhoz (relatív hazárd 1,01; 97,5%-os CI: 0,84‑1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni szándékozott csoportban 1,5 év volt; egy további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7. táblázat.

Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 relatív hazárd 1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07‑1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

7. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító analízisében

PRIMER ANALÍZIS
	XELOX/ XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N= 967; ITT**: N= 1017)	FOLFOX-4/ FOLFOX-4+P /FOLFOX-4+BV (EPP*: N= 937; ITT**: N= 1017)
Populáció	Median idő az eseményig (napok)			HR (97,5% CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
EPP ITT	241 244		259 259	1,05 (0,94‑1,18) 1,04 (0,93‑1,16)
Paraméter: Teljes túlélés
EPP ITT	577 581		549 553	0,97 (0,84‑1,14) 0,96 (0,83‑1,12)
TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS
Populáció	Median idő az eseményig (napok)			HR (97,5% CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
EPP ITT	242 244		259 259	1,02 (0,92‑1,14) 1,01 (0,91‑1,12)
Paraméter: Teljes túlélés
EPP ITT	600 602		594 596	1,00 (0,88‑1,13) 0,99 (0,88‑1,12)

*EPP = bevonható betegpopuláció; **ITT = kezelni szándékozott populáció

Egy randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását vizsgálták a metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése során, 3 hetente 2 hétig adott 1000 mg/m2 kezdő adagban, irinotekánnal kombinálva. 820 beteg kapott random módon szekvenciális kezelést (n= 410) vagy kombinációs kezelést (n= 410). A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig), második vonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadik vonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m2 az 1. napon) (XELIRI) és második vonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az első vonalbeli kezelés során a medián progressziómentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1‑6,2 hónap) kapecitabin-monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0‑8,3 hónap; p= 0,0002) a XELIRI esetén. Azonban ez a gastrointestinalis toxicitás és neutropenia megnövekedett incidenciájával járt az első vonalbeli XELIRI-terápia során (26% és 11% a XELIRI és első vonalbeli kapecitabin-terápiánál).

Metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekkel végzett 3, randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELIRI-kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A XELIRI-kezelés 1000 mg/m2 kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1.-14. napig, háromhetes ciklusokban, 250 mg/m2 irinotekánnal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n= 144), bólusban 5-FU-t (mIFL) (n= 145) vagy XELIRI-t (n= 141), valamint kettős-vak elrendezésben celekoxibot vagy placebót. A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p= 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p= 0,015). A medián teljes túlélés (OS) 23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p= 0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében (p= 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél, a FOLFIRI-kezeléssel összehasonlítva, jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% a XELIRI-re és FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI (n= 41) vagy XELIRI (n= 44) kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal vagy placebóval történő kettős-vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9 hónap szemben a 9,6 hónappal és OS 14,8 hónap szemben a 19,9 hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon míg 48% volt a FOLFIRI-karon (p= 0,76). A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p= 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a neutropeniát, amit gyakrabban jelentetek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezeléseket összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél (HR: 0,76; 95%CI: 0,62‑0,95; p< 0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték, mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), ami a FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés tekintetében. A betegek random módok kaptak FOLFIRI+bevacizumabot (A-kar, n= 167), vagy XELIRI+bevacizumabot (B-kar, n= 66). A B-karon a XELIRI-kezelésben 1000 mg/m2 kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14 napon keresztül, plusz 250 mg/m2 irinotekánt az 1. napon. A medián progressziómentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hónap; p= 0,64, a teljes túlélés 25,7 vs. 27,5 hónap; p= 0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p= 0,32 a FOLFIRI+bevacizumab, illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bevacizumabbal kezelt betegek lényegesen magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, lázas neutropéniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel, dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a 800 mg/m2 kezdő dózisban, háromhetente 2 hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott kapecitabin alkalmazását a metasztatikus colorectalis rák első vonalbeli kezelésére. 120 beteg került random módon a módosított XELIRI-csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig adva, amit 7 napos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30‑90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). 127 beteg került random módon a következő kezelési csoportba: kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig adva, amit 7 napos szünet követ), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30‑90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció 26,6 hónapos átlagos követési periódusát követően a kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja.

8. táblázat: AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

	XELOX + bevacizumab (ITT: N= 127)	Módosított XELIRI+ bevacizumab (ITT: N= 120)	Relatív hazárd 95%-os CI p-érték
Progressziómentes túlélés 6 hónap után
ITT 95%-os CI	76% 69-84%	84% 77-90%	-
Medián progressziómentes túlélés
ITT 95%-os CI	10,4 hónap 9,0-12,0	12,1 hónap 10,8-13,2	0,93 0,82-1,07 p= 0,30
Medián teljes túlélés
ITT 95%-os CI	24,4 hónap 19,3-30,7	25,5 hónap 21,0 -31,0	0,90 0,68-1,19 p= 0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis carcinoma második vonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis carcinoma második vonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen első vonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd 9. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-kezeléssel a teljes túlélés tekintetében (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hathónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

9. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító analízisében

PRIMER ANALÍZIS
	XELOX (PPP*: N= 251; ITT**: N= 313)	FOLFOX-4 (PPP*: N= 252; ITT**: N= 314)
Populáció	Median idő az eseményig (napok)			HR (95%-os CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 144		168 146	1,03 (0,87‑1,24) 0,97 (0,83‑1,14)
Paraméter: Teljes túlélés
PPP ITT	388 363		401 382	1,07 (0,88‑1,31) 1,03 (0,87‑1,23)
TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS
Populáció	Median idő az eseményig (napok)			HR (95%-os CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 143		166 146	1,04 (0,87‑1,24) 0,97 (0,83‑1,14)
Paraméter: Teljes túlélés
PPP ITT	393 363		402 382	1,05 (0,88‑1,27) 1,02 (0,86‑1,21)

*PPP = protokoll szerinti populáció; **ITT = beválasztás szerinti populáció

Előrehaladott gyomorkarcinóma

Egy előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorkarcinóma első vonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5‑FU (800 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban az 1‑5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m2 2 órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva, a protokoll szerinti analízisben, a progressziómentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5‑FU és ciszplatin kombináció (relatív hazárd: 0,81; 95%‑os CI: 0,63-1,04). A progressziómentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt a kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg az 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5,0 hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó relatív hazárd (teljes túlélés) hasonló volt a progressziómentes túlélésre vonatkozó relatív hazárdhoz (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,64-1,13). A túlélési időtartam medián értéke 10,5 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5‑FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, amelyben a kapecitabint 5‑FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorkarcinóma első vonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2×2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 kétórás infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 kétórás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan)

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 bólusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin-tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint az 5‑FU-tartalmú kezelés (relatív hazárd: 0,86; 95%-os CI: 0,8‑0,99), illetve az oxaliplatin-tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint a ciszplatin-tartalmú kezelés (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80‑1,1). A medián teljes túlélés 10,9 hónap volt a kapecitabin-tartalmú kezelési sémák esetében, míg 9,6 hónap volt az 5‑FU‑t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10,0 hónap volt a ciszplatin‑tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4 hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során.

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorkarcinóma kezelésére. A kapecitabin-monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorkarcinómában.

Coloncarcinoma, colorectalis carcinoma és előrehaladott gyomorkarcinóma: metaanalízis

Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5‑FU‑t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és a kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin-alapú kezelésben részesített beteg és 3074 5‑FU‑t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703 nap (95%-os CI: 671‑745) volt a kapecitabin-tartalmú kezelésben részesült betegeknél és 683 nap (95%-os CI: 646‑715) volt az 5‑FU‑t tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A relatív hazárd a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95%-os CI: 0,89‑1,00, p= 0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin-tartalmú kezelések hatásossága non-inferior az 5‑FU-tartalmú kezelésekhez képest.

Emlőkarcinóma

Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómája volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott docetaxel-monoterápiát (100 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin+docetaxel-csoportban (p= 0,0126). A medián túlélés 442 nap volt a kapecitabin+docetaxel‑csoportban, és 352 nap a docetaxel-monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin+docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p= 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin+docetaxel-csoportban (p< 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap volt a kapecitabin+docetaxel-csoportban, és 128 nap a docetaxel önmagában csoportban.

Kapecitabin-monoterápia sikertelen taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin-terápia nem javasolt

Két multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin-monoterápia alkalmazását olyan betegeken akiknél a taxánok és az antraciklin-tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin-terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt.

A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373 nap volt.

Minden indikáció

Egy metaanalízis, ami 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (coloncarcinoma, colorectalis carcinoma, gyomor‑ és emlőkarcinóma) azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: medián teljes túlélés 1100 nap (95%-os CI: 1007‑1200) szemben a 691 nappal (95%-os CI: 638‑754), a relatív hazárd érték 0,61 (95%-os CI: 0,56‑0,66).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint attól a kötelezettségtől, hogy a kapecitabinnal vizsgálatokat végezzenek a végbél- és vastagbél‑adenokarcinóma, gyomor‑adenokarcinóma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kapecitabin farmakokinetikáját 502‑3514 mg/m2/nap adagokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’‑dezoxi‑5‑fluorocitidin (5’‑DFCR) és az 5’‑dezoxi‑5‑fluorouridin (5’‑DFUR) paraméterei az 1. és 14. napon mérve, hasonlóak voltak. Az 5‑FU AUC-je 30%‑35%-kal magasabb volt a 14. napon. A kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5‑FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás

Orális adagolás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’‑DFCR és 5’‑DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’‑DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5‑FU‑metabolit AUC-jére. A 14. napon 1250 mg/m2 dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’‑DFCR, 5’‑DFUR, 5‑FU és FBAL plazma csúcskoncentrációja (Cmax g/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax órában kifejezve) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 és 3,34 volt. Az AUC0-∞ értékek g•h/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.

Eloszlás

In vitro humán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’‑DFCR, 5’‑DFUR és 5‑FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

Biotranszformáció

A kapecitabint először a máj karboxilészteráz enzimje 5’‑DFCR-ré alakítja, ez 5’‑DFUR-rá alakul a citidin-deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’‑DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5‑FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5‑FU‑képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetében, a kapecitabin orális adása után, az 5-FU-koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9‑8,0). Az 5-FU-koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9‑59,9, n= 8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3,0‑25,8, n= 8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik.

Az 5‑FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro‑5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így 5‑fluoro‑ureido‑propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a béta‑ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és alfa‑fluoro‑béta‑alanin (FBAL) keletkezik, amely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin‑dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció

A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t1/2 órában kifejezve) 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Kombinációs terápia

A I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paclitaxelnek az 5’‑DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505 colorectalis carcinomában szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250 mg/m2 adagot kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte, ill. hiánya a kezelés kezdetekor, a Karnofsky-féle performance státusz, az összbilirubin, szérum albumin, ASAT és ALAT nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek: Májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5‑FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: Enyhe-súlyos vesekárosodásban szenvedő carcinomás betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5‑FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek: Különböző korú betegek (27‑86 éves), akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%‑os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető.

Etnikai tényezők: 825 mg/m2 kapecitabin napi kétszeri, 14 napos orális adagolását követően a japán betegeken (n= 18) mért kapecitabin Cmax 36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n= 22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax értéke is 25%-kal, AUC értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképzőrendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, ami degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT-intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100 mg/kg), de ismételt orális adagolás után nem (1379 mg/m2/nap).

Egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6. pont Termékenység, terhesség és szoptatás).

Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő magzati reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagén baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid-analógokhoz (pl. 5-FU) a kapecitabin klasztogén volt humán lymphocytákon (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Vízmentes laktóz,

Mikrokristályos cellulóz (E460),

Kroszkarmellóz-nátrium,

Hipromellóz,

Magnézium-sztearát.

Filmbevonat (150 mg-os filmtabletta):

Hipromellóz,

Talkum,

Titán-dioxid (E171),

Vörös vas-oxid (E172),

Sárga vas-oxid (E172),

Filmbevonat (300 mg-os filmtabletta):

Hipromellóz,

Talkum,

Titán-dioxid (E171),

Filmbevonat (500 mg-os filmtabletta):

Hipromellóz,

Talkum,

Titán-dioxid (E171),

Vörös vas-oxid (E172),

Sárga vas-oxid (E172),

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Al/Al buborékcsomagolás: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás: Legfeljebb 30ºC-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 60 db vagy 120 db filmtabletta Al//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (kétkeresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest,

Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Coloxet 150 mg filmtabletta

OGYI-T-22264/01 30 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/02 30 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/03 60 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/04 60 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/05 120 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/06 120 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

Coloxet 300 mg filmtabletta

OGYI-T-22264/07 30 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/08 30 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/09 60 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/10 60 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/11 120 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/12 120 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

Coloxet 500 mg filmtabletta

OGYI-T-22264/13 30 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/14 30 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/15 60 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/16 60 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/17 120 × Al//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22264/18 120 × PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. május 7.