Combogesic 500 mg/150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Combogesic 500 mg / 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg paracetamol és 150 mg ibuprofén filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

laktóz-monihidrát 3,81 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

19 mm hosszúságú, kapszula alakú fehér tabletta, egyik oldalán törővonallal, a másik oldala sima felületű.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A következő, fájdalommal járó állapotok átmeneti enyhítésére alkalmazható: fejfájás, migrén, derékfájás menstruációs fájdalom, fogfájás, izomfájdalom, megfázás és influenza tünetei, torokfájás és láz.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Szájon át történő rövid távú alkalmazásra (legfeljebb 3 napig).

A betegnek orvoshoz kell fordulnia, ha a tünetek továbbra is fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy ha a készítmény alkalmazására 3 napnál hosszabb ideig van szükség. A gyógyszer rövid távon alkalmazható, és 3 napot meghaladó alkalmazása nem ajánlott.

A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni a tünetek enyhítéséhez szükséges legrövidebb ideig (lásd 4.4 pont).

Felnőttek

1 vagy 2 tabletta 6 óránként szükség szerint, de legfeljebb 6 tabletta 24 óra alatt.

18 éven aluli gyermekek és serdülők

A készítmény 18 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.

Időskorúak

Nincs szükség speciális dózismódosításra (lásd 4.4 pont). Időseknél fokozott a súlyos mellékhatások kockázata. Ha NSAID alkalmazása szükséges, akkor a legkisebb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig kell szedni. A NSAID-kezelés alatt a beteget gastrointestinalis vérzés tekintetében rendszeresen ellenőrizni kell.

Vese- és májkárosodás

Speciális dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A készítményt egy egész pohár vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény ellenjavallt

​ paracetamollal, ibuprofénnel, egyéb NSAID-okkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

​ fennálló alkoholizmus esetén, mivel a krónikus, túlzott alkoholfogyasztás hepatotoxicitásra hajlamosíthat (a paracetamol komponens miatt).

​ azoknál a betegeknél, akiknél acetilszalicilsav vagy egyéb NSAID-ok bevételét követően asztma, urticaria vagy allergiás reakciók jelentkeztek.

​ aktív vagy a kórelőzményben szereplő gastrointestinalis vérzés vagy peptikus fekély esetén.

​ súlyos szív- (NYHA Class IV), máj- vagy veseelégtelenségben (lásd 4.4 pont).

​ cerebrovascularis vagy egyéb aktív vérzés esetén.

​ vérképzési zavarokban.

​ a terhesség 3. trimeszterében (lásd 4.6 pont).

Ez a készítmény paracetamol-, ibuprofén-, acetilszalicilsav-tartalmú gyógyszerkészítményekkel, szalicilátokkal vagy egyéb gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAID) csak az orvos utasítása mellett alkalmazható (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszer rövid távon alkalmazható, és 3 napot meghaladó alkalmazása nem ajánlott.

Májkárosodás

A paracetamol javasoltnál nagyobb dózisokban történő alkalmazása májkárosodáshoz vezethet és akár májelégtelenséget és halált is okozhat. Tehát károsodott májfunkció vagy a kórelőzményben szereplő májbetegség esetén, vagy a tartós ibuprofén- vagy paracetamol-kezelésben részesülő betegek májfunkcióját rendszeresen monitorozni kell, mivel ibuprofén vonatkozásában számoltak be arról, hogy a májenzimeket kismértékben és átmeneti jelleggel befolyásolja.

Egyéb NSAID-okhoz hasonlóan ritkán ugyan, de ibuprofénnel kapcsolatban is számoltak be súlyos májreakciókról, beleértve a sárgaságot és a végzetes kimenetelű hepatitist. Rendellenes májparaméterek vagy azok rosszabbodása esetén, vagy ha májbetegségre utaló klinikai jelek vagy tünetek alakulnak ki, vagy ha szisztémás elváltozások jelentkeznek (pl. eosinophilia, kiütés stb.), akkor az ibuprofén alkalmazását abba kell hagyni. Mindkét hatóanyag vonatkozásában számoltak be hepatotoxicitásról, valamint májkárosodásról, különösen a paracetamollal összefüggésben.

Rendszeres túlzott mértékű alkoholfogyasztás esetén nem szabad alkalmazni ezt a gyógyszert.

A májfunkció romlására utaló jeleket mutató betegeknél dóziscsökkentés javasolt. A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél súlyos májelégtelenség alakul ki (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Krónikus vesebetegségben szenvedőknél nincs szükség a paracetamol dózisának módosítására. Mérsékelt vagy súlyos veseelégtelenség esetén a paracetamol toxicitásának kockázata minimális. Azonban a készítmény ibuprofén hatóanyaga vonatkozásában a dehidrált betegek kezelését elővigyázatosan kell megkezdeni. Az ibuprofén két fő metabolitja főleg a vizelettel ürül, és felhalmozódásuk a veseműködés károsodását okozhatja. Ennek a jelentősége nem ismert. NSAID-okkal kapcsolatban különböző formában megnyilvánuló nefrotoxicitásról számoltak be: interstitialis nephritis, vesegyulladásos szindróma és veseelégtelenség. Az ibuprofén által okozott vesekárosodás általában reverzibilis. Diuretikumokat és ACE-gátlókat szedő vese-, szív- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, valamint idősebbeknél óvatosságra van szükség, mivel a nemszteroid gyulladásgátlók alkalmazása ronthatja a veseműködést. A dózist a lehető legkisebb szinten kell tartani és ellenőrizni kell a betegek veseműködését.

A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél súlyos veseelégtelenség alakul ki (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlók vagy angiotenzin-receptor antagonisták, gyulladáscsökkentők és tiazid típusú antibiotikumok kombinációban történő alkalmazása

ACE-gátló gyógyszer (ACE-inhibítor vagy angiotenzin-receptor antagonista), gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID vagy COX-2 gátló) és tiazid típusú diuretikum egyidejű alkalmazása növeli a vesekárosodás kockázatát. Ez vonatkozik azokra a fix kombinációjú készítményekre is, amelyek több gyógyszercsoportba tartozó hatóanyagot tartalmaznak. Ezeknek a gyógyszereknek a kombinált alkalmazása során fokozottan monitorozni kell a szérum-kreatininszintet, különösen a kombinációs kezelés megkezdésekor. E három csoportba tartozó gyógyszereknek a kombinációban történő alkalmazása óvatosságot igényel, főleg időseknél vagy már fennálló vesekárosodás esetén.

Időskorúak

Paracetamol-terápiát igénylő idősebb betegeknél nincs szükség az előírt adagolás módosítására. Azok, akik 10 napnál hosszabb kezelésre szorulnak, konzultáljanak kezelőorvosukkal a monitorozás körülményeiről; azonban nem szükséges csökkenteni a javasolt dózist. Mindamellett, ibuprofén alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel 65 éven felülieknél a mellékhatások fokozott kockázata, főleg szívelégtelenség, gastrointestinalis fekély és vesekárosodás miatt csak a társbetegségek és az együtt alkalmazott gyógyszerek figyelembe vételével szedhetik.

Hematológiai hatások

Ritkán számoltak be rendellenes vérképről. A tartósan ibuprofén-terápia alatt álló betegeket rendszeres hematológiai monitorozás alá kell vonni.

Véralvadási rendellenességek

Egyéb NSAID-okhoz hasonlóan ibuprofén is gátolhatja a vérlemezke-aggregációt. Az ibuprofén megnyújtja a vérzési időt egészségesek esetében (de a normál tartományon belül). Emiatt esetleg hosszabb vérzési idővel kell számolni olyan betegeknél, akiknél véralvadási betegségek állnak fenn. Ibuprofént tartalmazó készítményeket óvatosan kell alkalmazni inherens véralvadási betegségek esetében és azoknál a betegeknél, akik antikogaulációs kezelés alatt állnak.

Gastrointestinalis események

NSAID-okkal összefüggésben a gastrointestinalis traktus felső szakaszának fekélyeiről, nagy vérzésekről vagy perforációról számoltak be. A kockázatok a dózissal és a kezelés idejével együtt nőnek, és gyakrabban jelentkeznek 65 éven felülieknél. Néhány betegnél dyspepsia, gyomorégés, émelygés, gyomorfájás vagy hasmenés jelentkezhet. Ezek a kockázatok minimálisak az előírt dózis pár napig történő szedésével.

Ibuprofén tartalmú készítményeket olyan betegeknek, akiknek a kórelőzményében gastrointestinalis vérzés vagy fekély szerepel, óvatosan, a legkisebb hatásos dózisban a legrövidebb ideig szabad adni, mivel állapotuk súlyosbodhat.

A készítmény az ibuprofén hatóanyag miatt azoknak a betegeknek, akiknek a kórelőzményében gastrointestinalis betegség (ulceratív colitis, Crohn-betegség) szerepel, valamint akiknél porphyria és varicella áll fenn, óvatosan adható.

A készítmény alkalmazását abba kell hagyni, ha bármilyen gastrointestinalis vérzés jelentkezik.

Acetilszalicilsav és NSAID-ok együttes alkalmazása szintén növeli a súlyos gastrointestinalis mellékhatások kockázatát.

Cardiovascularis thrombosissal járó események

Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ibuprofén alkalmazása – különösen akkor, ha nagy dózisban történik (2400 mg/nap) – az artériás thromboticus események kissé emelkedett kockázatával járhat (pl.: myocardialis infarctus vagy stroke). Általánosságban, epidemiológiai vizsgálatok nem utalnak arra, hogy az ibuprofén kis dózisban (pl. ≤ 1200 mg/nap) történő alkalmazása az artériás thromboticus események emelkedett kockázatával járna.

A nem kontrollált hypertoniában, pangásos szívelégtelenségben (NYHA II-III), kialakult ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek csak gondos mérlegelés követően kezelhetők ibuprofénnel, és a nagy dózisok (2400 mg/nap) kerülendők.

Gondos mérlegelés szükséges olyankor is, mielőtt hosszú távú kezelést indítanak magas cardiovascularis kockázatú betegek esetében (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás), különösen olyankor, ha az ibuprofént nagy dózisban (2400 mg/nap) lenne szükséges alkalmazni.

Cardiovascularis betegség vagy cardiovascularis kockázati faktorok esetén szintén nagyobb a kockázat. NSAID-ot szedő betegeknél, különösen azoknál, akiknél cardiovascularis kockázati faktorok állnak fenn, a cardiovascularis mellékhatás kockázatának minimalizálása érdekében a legalacsonyabb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig kell szedni.

Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása mérsékli a NSAID-használattal összefüggő súlyos cardiovascularis thrombotikus események esetleg fokozott kockázatát.

Hypertonia

Az NSAID-ok magas vérnyomást okozhatnak vagy ronthatják a már fennálló hypertoniát. NSAID-ok és antihipertenzív gyógyszerek együttes alkalmazása ronthatja a vérnyomáscsökkentő hatást. Körültekintéssel kell lenni magas vérnyomásban szenvedő betegeknek NSAID-ok felírásakor. A NSAID kezelés megkezdésekor és azt követően rendszeres időközönként szorosan kell monitorozni a vérnyomást.

Szívbetegség

NSAID-okat szedő betegeknél több esetben folyadékretenciót és oedémát figyeltek meg; ezért folyadékretenció vagy szívbetegség esetén óvatosság javasolt.

Súlyos bőrreakciók

NSAID-ok nagyon ritkán súlyos bőrt érintő mellékhatásokat – mint amilyen exfoliatív dermatitis, a toxikus epidermális necrolysis (TEN) és a Stevens–Johnson-szindróma (SJS) – okozhatnak, amelyek lehetnek halálosak és előfordulhatnak figyelmeztető jelek nélkül. Ezek a súlyos egyéni sajátossággal bíró mellékhatások és függetlenek a dózistól és az alkalmazás időtartamától. Az ibuprofént

tartalmazó gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatosan akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)

előfordulásáról számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és tanácsolni kell nekik, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz az első bőrkiütés vagy túlérzékenység, bármely egyéb jelének megjelenésekor.

Fennálló asztma

Ibuprofént tartalmazó készítmények nem adhatók olyan betegeknek, akiknél acetilszalicilsav asztmát okoz és körültekintéssel kell eljárni fennálló asztma esetén.

Szemészeti hatások

NSAID-okkal összefüggésben megfigyeltek szemészeti mellékhatásokat; következésképpen, azoknál a betegeknél, akiknél ibuprofént tartalmazó készítményekkel történő kezelés során látászavarok alakulnak ki, szemészeti vizsgálatot kell végezni.

Aszeptikus meningitis

Ibuprofént tartalmazó készítmények vonatkozásában aszeptikus meningitisről csak ritkán számoltak be; legtöbbször, de nem mindig szisztémás lupus erythematosusban (SLE) vagy egyéb kötőszöveti rendellenességekben szenvedő betegeknél.

Lehetséges laboratóriumi eltérések

A jelenlegi analitikai módszerek alkalmazása mellett a paracetamol nem módosítja a laboratóriumi vizsgálatok eredményét. Azonban az alábbiakban leírt bizonyos vizsgálatok során előfordulhat laboratóriumi zavaró hatás:

Vizeletvizsgálatok:

A paracetamol terápiás dózisokban zavarhatja az 5-hidroxi-indolecetsav (5HIAA) meghatározását, hibás pozitív eredményeket okozva. A hibás meghatározások kiküszöbölhetők, ha a beteg nem vesz be paracetamolt a vizeletminták begyűjtése előtt néhány órával és a begyűjtés alatt.

Fennálló fertőzések tüneteinek elfedése

A készítmény elfedheti a fertőzés tüneteit, ami miatt késhet a megfelelő kezelés megkezdése és ezáltal kedvezőtlenebb lehet a fertőzés kimenetele. Ezt bakteriális, területen szerzett tüdőgyulladás és a bárányhimlő bakteriális szövődményei esetében észlelték. Ha a Combogesic-et fertőzés kapcsán láz és fájdalom csillapítására alkalmazzák, ajánlatos a fertőzést figyelemmel kísérni. Nem kórházi környezetben a betegnek orvossal kell konzultálnia, ha a tünetek tartósan fennállnak vagy súlyosbodnak.

Flukloxacillin

Elővigyázatosság ajánlott, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel együtt alkalmazzák, mivel jelentős a kockázata az emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) kialakulásának, különösen a vesekárosodásban, sepsisben, malnutrícióban vagy glutationhiány kialakulását elősegítő egyéb állapotban (pl. alkoholizmus) szenvedő betegek esetében, valamint azon betegeknél, akiknél a paracetamol maximális napi dózisát alkalmazzák. Szoros monitorozás javasolt, beleértve a vizelet 5-oxoprolin-tartalmának ellenőrzését is.

Különleges óvintézkedések

A betegség exacerbatiója vagy mellékvese-elégtelenség elkerülése érdekében a tartós kortikoszteroid-kezelésben részesülő betegeknél az ibuprofén tartalmú készítmények alkalmazásának megkezdésekor a kortikoszteroid-kezelést lassan, fokozatosan szabad csökkenteni, mintsem hirtelen felfüggeszteni.

Bizonyítékok vannak arra, hogy a ciklooxigenáz/prosztaglandin szintézist gátló gyógyszerek az ovulációra gyakorolt hatás révén csökkenthetik a női fertilitást. Ez a hatás a gyógyszer alkalmazásának megvonása után reverzibilis.

Egy filmtabletta 3,81 mg laktózt tartalmaz, a maximálisan javasolt napi dózissal 22.86 mg a laktózbevitel. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, vagyis lényegében „nátriummentes”

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Paracetamollal és egyéb gyógyszerekkel a következő kölcsönhatásokat figyelték meg:

​ az antikoaguláns gyógyszerek (warfarin) – dóziscsökkentésre van szükség a paracetamol és antikoagulánsok hosszú ideig történő szedésekor

​ a gyomorürülést fokozó anyagok, pl. a metoklopramid növelik a paracetamol abszorpcióját

​ a gyomorürülést csökkentő anyagok, pl. propantelin, antikolinerg hatású antidepresszánsok és kábító fájdalomcsillapítók csökkentik a paracetamol abszorpcióját.

​ a paracetamol fokozhatja a plazma kloramfenikol koncentrációit

​ fokozódhat a paracetamol toxicitásának kockázata olyan betegeknél, akik egyéb potenciálisan hepatotoxikus gyógyszereket vagy a máj mikroszomális enzimeit indukáló gyógyszereket (mint amilyen az alkohol és antikonvulzív ágensek) kapnak

​ a probenecid módosíthatja a paracetamol-kiválasztását és a plazma-koncentrációkat

​ a kolesztiramin csökkenti a paracetamol-abszorpciót, ha paracetamol bevétele 1 órán belül történik

​ a paracetamol terápiás dózisai vagy mérsékelt túladagolása esetén súlyos májtoxicitásról számoltak be olyan betegeknél, akik tuberculosis kezelésére izoniacidot önmagában vagy egyéb gyógyszerekkel történő kombinációban kaptak

​ a zidovudint és kotrimoxazolt szedő betegeknél paracetamol alkalmazása után súlyos hepatotoxicitás jelentkezett

​ elővigyázatossággal kell eljárni olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont).

Az ibuprofénnel és egyéb gyógyszerekkel a következő interakciókat figyelték meg:

​ az antikoagulánsok – beleértve a warfarint – és az ibuprofén kölcsönhatásai módosítják az INR-t és emelkedhet a súlyos vérzések – néha halálos kimenetelű haemorrhagia – kockázata, elsősorban a gastrointestinalis traktusban. Warfarint szedő betegek csak abszolút szükségesség esetén kaphatnak ibuprofént, és szorosan monitorozni kell őket

​ az ibuprofén csökkentheti a renális clearance-t és növelheti a plazma lítium-koncentrációját

​ az ibuprofén csökkentheti az ACE-gátlók, bétablokkolók és diuretikumok antihipertenzív hatását és az ilyen kezelésben részesülő betegeknél natriuresist és hyperkalaemiát okozhat

​ az ibuprofén csökkenti a metotrexát clearance-ét

​ az ibuprofén növelheti a szívglikozidok plazmaszintjét

​ az ibuprofén fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát, különösen kortikoszteroidokkal együtt szedve

​ az ibuprofén megnyújthatja a vérzésidőt a zidovudinnal kezelt betegeknél

​ az ibuprofén kölcsönhatásba léphet probeneciddel, vércukorszint csökkentő gyógyszerekkel és fenitoinnal is

​ az ibuprofén kölcsönhatásba léphet takrolimusszal, ciklosporinnal, szulfonilureákkal és kinolon típusú antibiotikumokkal

Acetilszalicilsav

Az ibuprofén és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása általában nem ajánlott a mellékhatások esetleges fokozódása miatt.

Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az ibuprofén kompetitív módon gátolhatja a kis dózisban alkalmazott acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációra kifejtett hatását, ha beadásuk egyidejűleg történik. Habár ezeknek az adatoknak a klinikai helyzetre való extrapolálásában bizonytalanságok vannak, nem zárható ki annak lehetősége, hogy az ibuprofén rendszeres, hosszú távú használata csökkentheti a kis dózisú acetilszalicilsav kardioprotektív hatását. Az ibuprofén esetenkénti alkalmazásáról nem feltételezik, hogy klinikailag releváns hatást okozna ebben a vonatkozásban (lásd 5.1 pont).

​ Ez a készítmény kölcsönhatásba léphet bizonyos gyógyszerekkel. Ide tartoznak:

​ a warfarin, vérrögképződést gátló gyógyszer

​ az epilepszia vagy görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszerek

​ a kloramfenikol, antibiotikum szem- és fülfertőzések kezelésére

​ a probenecid, gyógyszer köszvény kezelésére

​ a zidovudin, gyógyszer HIV kezelésére (AIDS-t okozó vírus)

​ a tuberculosis kezelésére szolgáló gyógyszerek, mint amilyen az izoniacid

​ az acetilszalicilsav, szalicilátok vagy egyéb NSAID gyógyszerek

​ a magas vérnyomás kezelésére vagy egyéb szívre ható gyógyszerek

​ a diuretikumok, vízhajtó tablettáknak is nevezik

​ a lítium, gyógyszer bizonyos típusú depressziók kezelésére

​ a metotrexát, gyógyszer arthritis és bizonyos rákbetegségek kezelésére

​ a kortikoszteroidok, mint amilyen a prednizon, kortizon

A fenti gyógyszerek hatását befolyásolhatja ez a gyógyszer, vagy azok befolyásolhatják ennek a készítménynek a hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A készítmény humán vonatkozásba történő a használatáról terhesség alatt nincs tapasztalat.

Humán vonatkozásában NSAID-okkal összefüggésben beszámoltak veleszületett rendellenességekről, azonban terhesség alatti paracetamol-kezelést követő mellékhatásokra nincs bizonyíték.

Az ibuprofén-tartalom miatt:

A terhesség 20. hetétől kezdődően a dexketoprofén alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Ezért a terhesség első és második trimesztere alatt csak akkor adható ibuprofén, ha az egyértelműen szükséges. Ha gyermeket tervező vagy a terhesség első, illetve második trimeszterében lévő nő kap ibuprofént, a dózisnak a lehető legalacsonyabbnak és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha az Combogesic 500 mg/150 mg filmtabletta-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. Az Combogesic 500 mg/150 mg filmtabletta alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén.

A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:

​ cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertensiohoz vezethet);

​ vesekárosodás (lásd fent).

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:

​ vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;

​ gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

Következésképpen az Combogesic 500 mg/150 mg filmtabletta ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

A paracetamol-tartalom miatt:

Paracetamolt szedő terhes nőkre vonatkozó, nagy mennyiségű adat nem utal sem malformatiót előidéző, sem foetalis/neonatalis toxicitásra. A méhen belül paracetamol-expozícióban részesült gyermekek idegrendszeri fejlődésével foglalkozó epidemiológiai vizsgálatok eredményei nem egyértelműek. Amennyiben azt klinikailag szükségesnek tartják, a paracetamol adható terhesség alatt, de a legalacsonyabb hatásos adagban, a lehető legrövidebb ideig és a lehetséges legkisebb gyakorisággal kell alkalmazni.

Szoptatás

A paracetamol klinikailag nem jelentős mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe, a rendelkezésre álló adatok szerint a szoptatás nem jelent ellenjavallatot.

Az ibuprofén és metabolitjai csak nagyon kis mennyiségben jutnak be az anyatejbe. A csecsemőre vonatkozó káros hatások nem ismeretesek.

A fenti bizonyítékok alapján nem szükséges a szoptatást megszakítani, ha a készítménnyel a kezelést rövid ideig és az ajánlott dózisokkal végzik.

Termékenység

A készítmény alkalmazása hátrányosan befolyásolhatja a női termékenységet, és nem javasolt azoknak a nőknek, akik terhességet terveznek. Azoknál a nőknél, akiknek nehézséget okoz a teherbeesés, és meddőségi kivizsgáláson vesznek részt, a gyógyszer megvonását fontolóra kell venni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a készítmény nem, vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Ezen készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak egyéb mellékhatásokat, mint amelyek a paracetamol vagy az ibuprofén monoterápiában történő alkalmazásakor is előfordulnak.

A mellékhatások gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történik:

1.​ Nagyon gyakori ( 1/10);

2.​ Gyakori ( 1/100, < 1/10);

3.​ Nem gyakori ( 1/1000, < 1/100);

4.​ Ritka ( 1/10 000, < 1/1000);

5.​ Nagyon ritka (< 1/10 000);

6.​ Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: A hemoglobin és a hematokrit értékek csökkenése. Bár az okozati kapcsolat nem igazolt, a gyógyszerrel végzett kezelés alatt vérzéses epizódokról (pl. epistaxis, menorrhagia) számoltak be. Nagyon ritka: Haematopoetikus betegségekről (agranulocytosis, anaemia, aplasztikus anaemia, hemolitikus anaemia, leucopenia, neutropenia, pancytopenia és thrombocytopenia purpurával vagy anélkül) számoltak be paracetamol alkalmazását követően, azonban nem feltétlenül ok-okozati összefüggésben a gyógyszerrel.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori: Oedema, folyadék retentio; a gyógyszeres kezelés felfüggesztésére a folyadék-retenció általában azonnal reagál. Nagyon ritka: Palpitációkat, tachycardiát arrhythmiát és egyéb szívritmuszavarokat jelentettek. Magas vérnyomásról és szívelégtelenségről is beszámoltak az NSAID-kezelésssel összefüggésben.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nagyon ritka: Vertigo. Gyakori: Tinnitus (ibuprofént tartalmazó gyógyszereknél)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori: Amblyopia (homályos és/vagy csökkent látás, scotoma és/vagy változás a színlátásban) jelentkezett, de a terápia befejezése után rendszerint megszűnt. Szemproblémák esetén szemészeti vizsgálatot kell végezni, amely magában foglalja a központi látómező vizsgálatát is.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Hasi fájdalom, diarrhea dyspepsia, nausea diszkomfort érzés a gyomorban és hányás. Nem gyakori: Flatulencia és constipatio, peptikus fekély, perforáció vagy gastrointestinalis haemorrhagia, melaena és haematemesis tüneteivel, amely esetenként, elsősorban idősebbeknél halálos kimenetelű. Beszámoltak fekélyes stomatitisről és fekélyes colitis és Crohn-betegség exacerbációjáról. Kisebb gyakorisággal gastritist is megfigyeltek és pancreatitisről is beszámoltak.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon ritka: Fáradság és gyengélkedés.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon ritka: Májműködési zavar, hepatitis és sárgaság. Paracetamol túladagolása akut májelégtelenséget, májelégtelenséget, májnecrosist és májkárosodást okozhat.
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka: Túlérzékenységi reakciókról számoltak be, beleértve a bőrkiütést és a szimpatomimetikumokkal való keresztérzékenységet. Nem gyakori: Egyéb allergiás reakciókat is jelentettek, de az okozati összefüggés nem bizonyított: szérumbetegség, lupus erythematosus szindróma, Henoch–Schönlein-vasculitis, angioedema.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori: Paracetamol növeli az alanin-aminotranszferáz, a gamma-glutamiltranszferáz értékét és rontja a májfunkciós értékeket. Emeli a vérkreatinin- és vérkarbamidértékeket. Nem gyakori: Emeli az aszpartát-aminotranszferáz-, a vér alkalikusfoszfatáz-, kreatinfoszfokináz-értékeit. Csökkenti a hemoglobinértéket és növeli a vérlemezkeszámot.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon ritka: Metabolikus acidosis esetén az okozati összefüggés nem bizonyított, mivel egynél több gyógyszer bevételéle tőrtént. Metabolikus acidosis jelentkezett 75 g paracetamol, 1,95 g acetilszalicilsav és kismennyiségű folyékony háztartási tisztítószer lenyelése következtében. A beteg epilepsziás rohamokról is beszámolt, amelyek okozhattak metabolikus acidosisra utaló emelkedett laktátszintet. A metabolikus mellékhatásokhoz tartozik a hypokalemia is. Metabolikus acidosist is magába foglaló metabolikus mellékhatásokról számoltak be paracetamol jelentős túladagolásakor. Nem gyakori: Gynaecomastia, hypoglycaemiás reakciók.
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: Szédülés, fejfájás, idegesség. Nem gyakori: Depresszió, insomnia, zavartság, érzelmi labilitás, somnolentia, lázzal és kómával társuló aszeptikus meningitis. Ritka: Paraesthesiák, hallucinációk, szokatlan álmok. Nagyon ritka: Paradox stimulálás, opticus neuritis, pszichomotoros károsodás, extrapiramidális hatások, tremor és konvulziók.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori: Vizeletretenció. Nagyon ritka: Nefrotoxicitás különböző formái, beleértve az interstitialis nephritist, nefrotikus szindrómát, valamint az akut és krónikus veseelégtelenséget. Mellékhatásokat legtöbbször túladagolás, krónikus abúzus (gyakran többféle analgetikummal), vagy paracetamolhoz kapcsolható hepatotoxicitással összefüggésben figyeltek meg. Akut tubuláris necrosis rendszerint májelégtelenséggel összefüggésben jelentkezik, de ritkán elszigetelt eseteket is megfigyeltek. A krónikus paracetamol-alkalmazással összefüggésben emelkedhet a vesesejtes-karcinóma kockázata is. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel végzett esetkontrollos vizsgálat felvetette annak a lehetőségét, hogy paracetamol hosszú idejű alkalmazása szignifikánsan emelheti a végstádiumú vesebetegség kockázatát, főleg azoknál a betegeknél, akik naponta 1000 mg-nál többet vesznek be.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori: Besűrűsödött légúti váladék. Nagyon ritka: Légzőrendszeri reaktivitás, beleértve: asztma, asztma exacerbatio, bronchospasmus és dyspnoea.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori: Bőrkiütés (beleértve a maculopapularis típust), pruritus. Nagyon ritka: Hyperhidrosis, purpura és fényérzékenység. Súlyos bőrreakciók nagyon ritka eseteiről számoltak be, például exfoliatív dermatosis és bullosus reakciók, beleértve: erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermalis necrolysis. Nem ismert: Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS syndrome). Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)

Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ibuprofén alkalmazása – különösen akkor, ha nagy dózisban történik (2400 mg/nap) – az artériás thromboticus események kissé emelkedett kockázatával járhat (pl. myocardialis infarctus vagy stroke) (lásd 4.4. pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Paracetamol

A paracetamol túladagolása májkárosodást, sőt májelégtelenséget is okozhat. A paracetamol-túladagolás tünetei az első 24 órában sápadtság, émelygés, hányás, anorexia és hasi fájdalom. Májkárosodás a bevétel után 12-48 óra elteltével jelentkezhet. A glükóz-metabolizmus rendellenességei és metabolikus acidosis előfordulhat. Súlyos mérgezésben a májelégtelenség encephalopathiához, kómához és halálhoz vezethet. Súlyos májkárosodás hiányában akut tubularis necrosissal társuló akut vesekárosodás alakulhat ki. Szívarrhytmiákról számolta be. A toxikus metabolitok túl nagy mennyisége miatt jelentkező májkárodosás olyan felnőtteknél alakulhat ki, akik 10 g vagy azt meghaladó mennyiségű paracetamolt vettek be.

Ibuprofén

A tünetek lehetnek émelygés, hasi fájdalom és hányás, szédülés, görcsrohamok és ritkán eszméletvesztés. Ibuprofén-túladagolás megnyilvánuló klinikai tünetei lehetnek központi idegrendszeri és légzőrendszeri depresszió. Súlyos mérgezés esetén metabolikus acidózis fordulhat elő.

Kezelés

Paracetamol

A paracetamol-túladagolás tüneti kezelése a májkárosodás – amely néhány óra, esetleg nap elteltével jelentkezik – kockázatai miatt még akkor is lényeges, ha egyértelmű tünetek nincsenek. Késedelem nélküli orvosi kezelésre van szüksége minden olyan betegnek, aki a megelőző 4 órában 7,5 g vagy azt meghaladó mennyiségű paracetamolt vett be. A gyomormosás lehetőségét mérlegelni kell. A májkárosodás visszafordítására amilyen gyorsan csak lehet, antidotum-kezelést – acetilcisztein (intravénásan) vagy metionin (orálisan) – jelentő speciális terápiát kell kezdeni.

Acetilcisztein akkor a leghatékonyabb, ha a túladagolás után 8 órán belül adják, ugyanis a hatása 8-16 óra elteltével rohamosan csökken. Korábban úgy gondolták, hogy a kezelés több mint 15 órával a túladagolás utáni elkezdése nem jár előnnyel, és esetleg fokozhatja a hepatikus encephalographia kockázatát. Azonban a késői kezelés jelenleg biztonságosnak mutatkozik, és a vizsgálatok, amelyeket olyan betegekkel végeztek, akiknél a kezelést megelőzően legfeljebb 36 órával korábban történt a túladagolás, arra utalnak, hogy a 15 órán túl elkezdett kezelésnek is lehetnek előnyei. Továbbá, intravénás acetilcisztein adása olyan betegeknek, akiknél már heves lefolyású májelégtelenség fejlődött ki, csökkentette a megbetegedést és a halálozást.

Kezdő dózisként intravénásan 150 mg/ttkg acetilciszteint adtak be 200 ml 5%-os glükózoldatban 15 perc alatt, ezt követte intravénás infúzióban 50 mg/ttkg acetilcisztein 500 ml 5%-os glükózoldatban 4 óra alatt beadva, majd 100 mg/ttkg acetilcisztein 1000 ml 5%-os glükózoldatban 16 óra alatt. Az intravénás folyadék térfogatát gyermekeknél módosítani kell.

A metionint szájon át kell adni, 4 óránként 2,5 g-ot, de legfeljebb 10 g-ot. A metionin-kezelést a paracetamol-túladagolás után 10 órán belül meg kell kezdeni; egyébként hatástalan marad és súlyosbíthatja a májkárosodást.

Előfordulhat, hogy a túladagolást követően 4-5 napig nem jelentkeznek súlyos tünetek, ilyenkor a betegeket tovább kell körültekintő megfigyelés alatt tartani.

Ibuprofén

Akut túladagoláskor hánytatással vagy gyomormosással ki kell üríteni a gyomrot, azonban valószínűleg kismennyiségű gyógyszer távolítható csak el, ha a bevétele óta több mint egy óra telt el. Mivel a gyógyszer savas jellegű és a vizeletben választódik ki, elméletileg előnyösebb alkalikus kémhatású vegyületet beadni és erőltetett diuresist végezni. Támogató intézkedésként aktív szén szájon keresztül történő adása segíthet az abszorpció és az ibuprofén tabletta reabszorpciójának csökkentésében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

ATC kód: N02BE51 – paracetamol, kombinációk, kivéve psycholepticumok.

Hatásmechanizmus

Bár nem pontosan tisztázott, hogy a paracetamol hol és milyen mechanizmuson keresztül fejti ki a fájdalomcsillapító hatását, úgy tűnik, hogy megemeli a fájdalomküszöböt. A lehetséges mechanizmus lehet a nitrogén-monoxid útvonal gátlása a sokféle neurotranszmitter receptor közvetítésével, beleértve az N-metil-D-aszpartátot és a P anyagot.

Az ibuprofén fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és lázcsillapító hatású propionsav-származék. Nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID). Hatása a ciklooxigenáz enzim gátlása, amely a prosztaglandin szintézis csökkenéséhez vezet.

Vizsgálati adatok alapján feltételezik, hogy ibuprofén együttes adáskor kompetitív módon gátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav vérlemezke-aggregációt gátló hatását. Néhány farmakodinamikai vizsgálatban azt mutatták ki, hogy amikor azonnali hatóanyag-leadású acetilszalicilsav adag (81 mg) bevétele előtt 8 órán belül, illetve bevétele után 30 percen belül egyszeri adagban 400 mg ibuprofént adtak be, csökkent az acetilszalicilsav thromboxán-képződésre vagy thrombocyta-aggregációra kifejtett hatása. Habár ezeknek az adatoknak a klinikai helyzetre való extrapolálásában bizonytalanságok vannak, nem zárható ki annak lehetősége, hogy az ibuprofén rendszeres, hosszú távú használata csökkentheti a kis dózisú acetilszalicilsav kardioprotektív hatását. Az ibuprofén esetenkénti alkalmazásáról nem feltételezik, hogy klinikailag jelentős hatást okozna ebben a vonatkozásban (lásd 4.5 pont).

Klinikai vizsgálatok

A kombinációval randomizált, kettős vak vizsgálatokat végeztek, felhasználva a posztoperatív fájdalom akut fogfájási modelljét. A vizsgálatok a következőket mutatták:

​ 48 órán keresztül gyorsabban jelentkezett ennek a készítménynek a hatása, mint a két hatóanyag közül bármelyiké és jobb fájdalomcsillapítás alakult ki, mint ugyanolyan napi adagban adott paracetamol (p=0,007 nyugalomban, p=0,006 aktivitásban) és ibuprofén (p=0,003 nyugalomban, p=0,007 aktivitásban) esetén.

​ Mindhárom vizsgált dózis (fél tabletta, egy tabletta, két tabletta) a placebóval összehasonlítva (p=0,004-0,002) hatásos volt, és a legmagasabb dózisra (két tabletta) reagáltak a betegek a legjobban (50%), ennél a dózisnál volt a legkisebb a fájdalom maximális pontértéke, a leghosszabb a gyógyszermentes állapot és ennél a dózisnál igényelt a legkevesebb beteg kiegészítő gyógyszeres kezelést. Mindezek a paraméterek jelentősen különböztek a placebóhoz viszonyítva (p<0,05).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Mind a paracetamol, mind az ibuprofén képesek felszívódni a gastrointestinalis traktusból. Szájon keresztül történt bevétel után a plazmában a csúcskoncentrációt 10-60 perc alatt érik el.

A kombinációs készítmény mindkét összetevőjének (paracetamol, ibuprofén) felszívódását kismértékben késlelteti, ha bevétele étkezés után történik.

Eloszlás

Más paracetamol tartalmú készítményekhez hasonlóan a paracetamol ebben az esetben is a legtöbb szövetbe bekerül.

Az ibuprofén erősen kötődik (90-99%) a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A paracetamol gyakorlatilag a májban metabolizálódik és a vizeletben választódik ki, főleg inaktív glükuronidok és szulfát-konjugátumok formájában. Kevesebb, mint 5%-a ürül ki változatlan formában. A paracetamol-metabolitok közé tartozik egy kisméretű hidroxilált intermedier, amely hepatotoxikus aktivitással bír. Ez az aktív intermedier glutationnal konjugálódva detoxikálódik, azonban paracetamol-túladagolást követően akkumulálódhat, és kezelés nélkül súlyos, sőt irreverzibilis májkárosodást okozhat.

A paracetamol felnőttekhez képest eltérően metabolizálódik koraszülötteknél, újszülötteknél és kisgyermekeknél, akiknél a szulfát-konjugátum van túlsúlyban.

Az ibuprofén gyakorlatilag a májban alakul inaktív vegyületekké, főleg glükuronidáció útján.

A paracetamol és az ibuprofén metabolikus útvonala eltérő, és nincs közöttük gyógyszerkölcsönhatás, nem befolyásolják egymás metabolizmusát. Nem járt sikerrel az a humán májenzimekkel végzett hagyományos klinikai vizsgálat, melynek célja volt, olyan esetlegesen előforduló gyógyszerkölcsönhatásokat találni, melyek hatással vannak a metabolikus utakra.

Egy másik vizsgálatban egészséges önkénteseken, koplalás mellett az ibuprofénnek a paracetamol oxidatív metabolizmusára gyakorolt hatását vizsgálták. A vizsgálati eredmények szerint ibuprofén nem módosította az oxidatív metabolizmuson áteső paracetamol mennyiségét, mivel a paracetamol és metabolitjainak (glutation-, merkapturát-, cisztein-, glükuronid- és szulfát-paracetamol) mennyisége megegyezett az önmagában vagy ibuprofénnel (Combogesic fix kombinációban) együtt adott paracetamol mennyiségével. Ez a vizsgálat megmagyarázza a paracetamol hepatotoxikus metabolitja (NAPQI) járulékos májkockázatait, ha ibuprofénnel együtt adják.

Elimináció

A paracetamol eliminációs felezési ideje 1-3 óra között változik.

Mindkét inaktív metabolit és a kismennyiségű változatlan ibuprofén gyorsan kiválasztódik, teljes egészében a vesén keresztül, az alkalmazott dózis 95%-a a bevétel után 4 órán belül távozik a vizelettel. Az ibuprofén eliminációs felezési ideje mintegy 2 óra.

Farmakokinetikai összefüggés

A paracetamolnak az ibuprofén plazmaclearance-ére – és fordítva – gyakorolt lehetséges hatásainak vonatkozásában végzett speciális vizsgálat gyógyszerkölcsönhatásokat nem igazolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ibuprofén és a paracetamol toxikológiai biztonságossági profilját állatkísérletekben határozták meg. Nincsenek új releváns preklinikai adatok melyek hozzáadódhatnának az ebben az alkalmazási előírásban ismertetettekhez.

A reprodukciót és a fejlődést érintő toxicitást értékelő, jelenleg elfogadott standardokat követő, hagyományos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag: kukoricakeményítő, hidegen duzzadó kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát

Filmbevonat: Opadry white OY-LS-58900, tartalmaz:

​ HPMC2910/hipromellóz 15 cp (E 464)

​ laktóz-monohidrát

​ titán-dioxid (E 171)

​ makrogol/PEG-4000

​ nátrium-citrát-dihidrát (E 331)

​ talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

8, 10, 16, 24, 30 és 32 db filmtablettát tartalmazó 250 m PVC film/25 m alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Keresztjelzési javaslat:  (egy kereszt)

Osztályozás: I. csoport

Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vale Pharameuticals Limited

Dungarvan Enterprise Centre, Lower Main Street, Dungarvan, Co. Waterford, X35 FX45,

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22758/01 8× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22758/02 10× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22758/03 16× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22758/04 24× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22758/05 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-22758/06 32× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. december 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 2.