Cutaquig 165 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

CUTAQUIG 165 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Humán normál immunglobulin (SCIg)

1 ml tartalma:

Humán normál immunoglobulin……………………………..165 mg

(legalább 95%‑os tisztaságú IgG)

1 g humán normál immunglobulint tartalmaz 6 ml-es injekciós üvegenként.

1,65 g humán normál immunglobulint tartalmaz 10 ml‑es injekciós üvegenként.

2 g humán normál immunglobulint tartalmaz 12 ml‑es injekciós üvegenként.

3,3 g humán normál immunglobulint tartalmaz 20 ml‑es injekciós üvegenként.

4 g humán normál immunglobulint tartalmaz 24 ml‑es injekciós üvegenként.

8 g humán normál immunglobulint tartalmaz 48 ml‑es injekciós üvegenként.

IgG‑alosztályok megoszlása (körülbelüli értékek):

IgG1 ……….. 71%

IgG2 ……….. 25%

IgG3 ……….. 3%

IgG4………… 2%

A maximálisan 300 mikrogramm IgA-t tartalmaz milliliterenként.

Humán donorok vérplazmájából készült.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Ez a gyógyszer 33,1 mg nátriumot tartalmaz 48 ml‑es injekciós üvegenként és 13,8 mg‑ot 20 ml‑es injekciós üvegenként, lásd a 4.4.pontban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Az oldat tiszta és színtelen.

Tárolás alatt az oldat kissé opaleszkálóvá és halványsárga színűvé válhat.

Az oldat ozmolalitása 310‑380 mosmol/kg.

Az oldat pH‑ja 5‑5,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Szubsztitúciós terápia (immunglobulun-pótlás) felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-betöltött 18 életév) az alábbi esetekben:

Csökkent antitesttermeléssel járó, primer immunhiány‑ (primary immunodeficiency, PID) szindrómákban (lásd 4.4 pont).

Szekunder immunhiányos állapotokban (secondary immunodeficiency, SID) olyan betegek esetében, akik súlyos vagy visszatérő fertőzésekben szenvednek, antimikrobás kezelésük hatástalan, és vagy igazolt specifikus antitestválasz-elégtelenségben (proven specific antibody failure, PSAF)* szenvednek vagy szérum IgG-szintjük < 4 g/l.

*PSAF = az IgG-antitestszint pneumococcus poliszacharid és polipeptid antigén vakcinák hatására bekövetkező legalább 2-szeres emelkedésnek elmaradása.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A szubsztitúciós kezelést az immunhiányos állapotok kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni és monitorozni.

Adagolás

A dózis és az adagolási rend a javallattól függ.

Szubsztitúciós terápia

A gyógyszert subcutan kell beadni.

Szubsztitúciós terápia esetén szükség lehet az adagolás egyénre szabott módosítására az adott betegnél tapasztalt farmakokinetikai és klinikai válasz alapján.

A Cutaquig rendszeres időközönként adható, akár naponta, akár minden második héten.

A következő adagolási rendek útmutatóul szolgálnak.

Szubsztitúciós terápia (a 4.1 pontban meghatározott) primer immunhiányos szindrómák esetén

Az adagolási renddel legalább 5–6 g/l-es IgG-völgykoncentrációt kell elérni (a következő infúzió előtt mérve), és a cél az életkornak megfelelő szérum IgG‑referenciatartomány elérése. Legalább 0,2‑0,5 g/testtömegkilogrammos (1,2‑3,0 ml/ttkg) telítő dózis alkalmazására lehet szükség. Lehetséges, hogy ezt több napra kell elosztani úgy, hogy a maximális napi dózis 0,1‑0,15 g/ttkg legyen.

A dinamikus egyensúlyi IgG‑szintek elérése után ismételt időközönként fenntartó adagokat kell adni egy hozzávetőleges 0,4‑0,8 g/ttkg‑os (2,4‑4,8 ml/ttkg) kumulatív havi adag eléréséig. Szükség esetén minden egyes adagot anatómiailag eltérő helyre kell beadni.

A völgykoncentrációkat fertőzés előfordulása kapcsán mérni és értékelni kell. A fertőzés előfordulási gyakoriságának csökkentése érdekében szükséges lehet az adag növelése és magasabb völgykoncentrációk elérésének kitűzése.

Szubsztitúciós terápia (a 4.1 pontban meghatározott) szekunder immunhiányos állapotok esetén

Az ismétlődő időközönként (körülbelül hetente egyszer) beadott ajánlott adag célja a 0,2–0,4 g/ttkg (1,2–2,4 ml/ttkg) nagyságrendű havi kumulatív adag elérése. Lehet, hogy minden egyes adagot különböző anatómiai helyekre kell beadni.

Az IgG völgykoncentrációit a fertőzés előfordulási gyakoriságával összefüggésben kell mérni és értékelni. Az adagot szükség szerint módosítani kell a fertőzésekkel szembeni optimális védelem elérése érdekében, és az adag növelésére lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a fertőzés perzisztens; az adag csökkentése megfontolható, ha a beteg fertőzésmentes marad.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél (0-betöltött 18 életév) az adagolás nem különbözik a felnőttekétől, ugyanis az adagolás mindegyik javallat esetén a testtömegen alapul, és módosítása a szubsztitúciós terápia javallataiban a klinikai kimenetel alapján történik.

Idősek

Mivel az adagot a testtömeg alapján kell meghatározni és a fenti állapotok klinikai kimenetele alapján kell módosítani, időseknél az adag nem különbözik a 18‑65 éves egyéneknél alkalmazott adagtól. A klinikai vizsgálatokban 17 olyan betegnél értékelték a Cutaquig‑et, akik 65 évesnél idősebbek voltak. A kívánt szérum IgG‑szintek eléréséhez nem volt szükség különleges dóziselőírásokra.

Az alkalmazás módja

Kizárólag subcutan alkalmazásra.

Subcutan infúzió otthoni kezelés során: a kezelést a betegek otthoni kezelésének irányításában jártas szakorvosnak kell elindítania és monitoroznia. A beteget és/vagy a gondozót meg kell tanítani az infúziós készülék használatára, az infúziós technikákra, az aszeptikus eljárás szabályaira, a kezelési napló vezetésére, valamint a súlyos mellékhatások felismerésére és az ilyen esetben szükséges teendőkre.

A Cutaquig beadható például a hasba, a combba, a felkarba és a csípő lateralis részére.

Az infúzió sebessége

Egy adott helyre adandó infúzió sebessége és térfogata a beteg toleranciájától függ.

Beadási helyenként 15 ml/órás kezdő beadási sebesség alkalmazása javasolt azon betegeknél, akik korábban nem kaptak SCIg‑kezelést. A már SCIg‑kezelésben részesülő, és Cutaquig‑re váltó betegeknél a korábban alkalmazott beadási sebességet javasolt alkalmazni az első infúziók beadásakor. A későbbi infúzióknál, amennyiben a beteg jól tolerálja (lásd 4.4 pont), az infúzió sebessége beadási helyenként körülbelül 10 ml/órával növelhető 2‑4 hetente a felnőtteknél (≥40 kg), illetve legfeljebb 10 ml/órával 4 hetente a gyermekeknél (<40 kg) (lásd 5.1 pont).

Ezt követően, ha a beteg jól tolerálja a maximális sebességgel beadott teljes dózisú kezdő infúziókat az egyes beadási helyeken, meg lehet fontolni a későbbi infúziók sebességének megnövelését a beadási helyenkénti 67,5 ml/órás maximális sebességig felnőtteknél, illetve beadási helyenkénti 25 ml/órás sebességig gyermekeknél (lásd 5.1 pont).

Egyszerre több infúziós eszköz is használható.

Az infúzió térfogata beadási helyenként

Az adott helyre infundált készítmény mennyisége változó. Csecsemőknél és gyermekeknél az infúzió beadási helye 5‑15 ml‑enként változtatható. Felnőtteknél 30 ml‑t meghaladó adagokat kell elosztani a beteg kívánsága szerint. Az infúzió beadási helyeinek száma vonatkozásában nincs korlátozás. Az infúzió beadási helyeinek legalább 5 cm-es távolságra kell lenniük egymástól.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont).

A Cutaquig‑et tilos intravascularisan beadni.

Súlyos thrombocytopenia és a haemostasis egyéb zavarai esetén intramuscularisan is tilos beadni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kifejezetten ajánlott, hogy minden alkalommal, amikor egy betegnek Cutaquig-et adnak be, dokumentálják a készítmény nevét és gyártási számát, hogy rendelkezésre álljon egy nyilvántartás a betegnek beadott készítmény gyártási számáról.

Ez a gyógyszer segédanyagként legfeljebb 90 mg maltózt tartalmaz milliliterenként. A maltóz vércukorszint meghatározási tesztekkel mutatott kölcsönhatása tévesen emelkedett vércukorszintet jelző értékeket eredményezhet, melynek indokolatlan inzulinadás lehet a következménye, ami életveszélyes hypoglykaemiát és halált idézhet elő. Másrészt a valós hypoglykaemia esetei kezeletlenül maradhatnak, ha a hypoglykaemiás állapotot az emelkedett vércukorszintet mutató téves értékek elfedik (lásd 4.5 pont). Az akut veseelégtelenségre vonatkozó információkat lásd alább.

A Cutaquig kizárólag subcutan alkalmazandó. Ha a Cutaquig‑et véletlenül érbe adják be, a betegnél sokk léphet fel.

A 4.2 pontban leírt ajánlott infúziós sebességet szigorúan be kell tartani. A betegeket az infúzió ideje alatt mindvégig szoros monitorozás alatt kell tartani, és gondosan oda kell figyelni az esetleges tünetek kialakulására.

Bizonyos mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek humán normál immunglobulin‑kezelésben első ízben részesülő betegeknél, illetve – ritka esetben – akkor, ha a beteg más humán normál immunglobulin-készítmény alkalmazásáról tér át, vagy ha az előző infúzió óta hosszú idő telt el.

A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők a következő módon:

a készítményt első alkalommal lassan kell beadni (lásd 4.2 pont).

az infúzió beadása alatt mindvégig biztosítani kell a beteg gondos monitorozását az esetleges tünetek kialakulása tekintetében. Különösen a humán normál immunglobulin‑kezelésben első ízben részesülő, a más immunglobulin‑készítmény alkalmazásáról áttérő, illetve az infúziót hosszabb idő óta nem kapó betegeket kell ellenőrizni az első infúzió alatt és az azt követő órában az esetleges mellékhatások tüneteinek észlelése érdekében.

Az összes többi beteget a beadást követően legalább 20 percig megfigyelés alatt kell tartani.

Mellékhatások jelentkezése esetén csökkenteni kell a beadás sebességét, vagy le kell állítani az infúziót. Allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakciók gyanúja esetén azonnal le kell állítani a befecskendezést. A szükséges kezelés a mellékhatás jellegétől és súlyosságától függ.

Sokk esetén a sokk kezelésére vonatkozó érvényes protokoll szerint kell eljárni.

Túlérzékenység

A valódi allergiás reakciók ritkák. Különösen anti‑IgA antitestekkel rendelkező betegeknél fordulhatnak elő, akiket ezért különösen óvatosan kell kezelni. Azoknál az anti‑IgA antitestekkel rendelkező betegeknél, akiknél a subcutan IgG készítmények adása az egyetlen megmaradt lehetőség, a Cutaquig‑kezelést kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett szabad elvégezni.

A humán normál immunglobulin ritka esetben anaphylaxiás reakcióval kísért vérnyomásesést okozhat olyan betegeknél is, akik az előző humán normál immunglobulin-kezelést tolerálták.

Thromboembolia

Immunglobulinok alkalmazása kapcsán előfordultak artériás és vénás thromboemboliás szövődmények, köztük myocardialis infarctus, stroke, mélyvénás thrombosis és tüdőembólia. Immunglobulinok alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidrálni kell. Fokozott óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél eleve fennállnak a thromboticus események kockázati tényezői (például idősebb életkor, hypertonia, diabetes mellitus és a kórelőzményben szereplő vascularis betegség vagy thromboticus epizódok, szerzett vagy örökölt thrombophiliás rendellenességek, tartós immobilizáció, súlyos hypovolaemia, a vér viszkozitását növelő betegségek).

A betegeket tájékoztatni kell a thromboemboliás szövődmények kezdeti tüneteiről (például légszomj, végtagfájdalom és -duzzanat, neurológiai góctünetek és mellkasi fájdalom), és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ezen tünetek jelentkezésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz.

Asepticus meningitis szindróma (AMS)

Subcutan immunglobulin‑kezelés kapcsán asepticus meningitis szindróma előfordulásáról számoltak be. A tünetek általában az immunglobulin-kezelés utáni néhány órán belül, esetleg 2 napon belül jelentkeznek. Az immunglobulin‑kezelés leállítása néhány napon belül az AMS maradványtünetek nélküli remisszióját eredményezheti.

A betegeket tájékoztatni kell az első tünetekről, amelyek közé a következők tartoznak: erős fejfájás, nyakmerevség, álmosság, láz, fénykerülés, hányinger és hányás.

Veseműködési zavar/veseelégtelenség

Súlyos renális mellékhatásokról számoltak be immunglobulin-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a szacharóz tartalmú készítmények kapcsán (a Cutaquig nem tartalmaz szacharózt). Ezek közé tartozik az akut veseelégtelenség, az akut tubularis necrosis, a proximalis tubularis nephropathia és az ozmotikus nephrosis. A vesét érintő szövődmények kockázatát fokozó tényezők közé tartozik többek között az eleve fennálló veseelégtelenség, a diabetes mellitus, a hypovolaemia, a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása, a 65 év feletti életkor, a hyperviscositás és a paraproteinaemia.

Hemolízis

Az IgG-készítmények vércsoport-antitesteket tartalmazhatnak, amelyek hemolizinként viselkedhetnek, és a vörösvértestek immunglobulinnal való in vivo bevonását idézhetik elő, pozitív direkt antiglobulin (Coombs) teszteredményt okozva, illetve ritkán hemolízist okozhatnak.

Az immunglobulin készítményt kapó személyeket a hemolízis klinikai jelei és tünetei szempontjából figyelemmel kell kísérni.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 33,1 mg nátriumot tartalmaz 48 ml‑es injekciós üvegenként és 13,8 mg‑ot 20 ml‑es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,7%‑ának, illetve 0,7%‑ának felnőtteknél.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

Immunglobulin befecskendezése után a beteg vérébe passzív módon bevitt különböző antitestek szintjének átmeneti megemelkedése a szerológiai vizsgálatok álpozitív eredményét okozhatja.

Vörösvértest-antigénekhez (pl. A, B, D) kötődő antitestek passzív átvitele befolyásolhatja bizonyos vörösvértest-antigén szerológiai vizsgálatok, például a direkt antiglobulinteszt (DAT, direkt Coombs‑teszt) eredményét.

Átvihető ágensek

Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére szolgáló standard eljárások közé tartozik a donorok szelektálása, az egyes donoroktól levett anyagok és a plazmakeverékek (poolok) specifikus infekciós markerekre történő szűrése, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására irányuló hatékony lépések beiktatása a gyártási eljárásba. Mindezek ellenére az emberi vérből illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez az ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusokra és más kórokozókra is vonatkozik.

Az alkalmazott eljárások hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV) ellen.

Az eljárások a burokkal nem rendelkező vírusok, mint például a hepatitis A vírus (HAV) és a parvovírus B19 ellen korlátozott mértékben lehetnek hatékonyak.

Megnyugtató klinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre arról, hogy immunglobulinokkal nem vihető át a hepatitis A, illetve parvovírus B19, és az is feltételezhető, hogy az antitesttartalom nagyban hozzájárul a vírusbiztonsághoz.

Gyermekek és serdülők

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák

Immunglobulin adása után legalább 6 héten, legfeljebb 3 hónapon keresztül gyengébb lehet az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák – például a kanyaró, rubeola, mumps és varicella – hatásossága. A gyógyszer beadása után 3 hónapnak kell eltelnie, mielőtt élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinát adnak be a betegnek. Kanyaróoltás esetében ez a csökkent hatás akár 1 évig is tarthat.

Ezért kanyaróoltásban részesülő betegeknél a szervezet antitest státuszát ellenőrizni kell.

Vércukorszint meghatározás

A Cutaquig maltózt tartalmaz, amelyet a vércukor meghatározási rendszerek bizonyos típusai tévesen glükózként értelmeznek. Az emelkedett glükózszintet mutató téves értékek lehetősége miatt diabeteses betegeknél a vércukorszint vizsgálatára vagy monitorozására kizárólag olyan meghatározási rendszereket szabad alkalmazni, amelyek glükózra specifikusak.

Gyermekek és serdülők

A felsorolt interakciók felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gyógyszer humán terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem igazolták, ezért terhes nőknek és szoptató anyáknak csak fokozott körültekintéssel adható. Az immunglobulin készítmények igazoltan átjutnak a méhlepényen, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján a terhesség lefolyására, a magzatra vagy az újszülöttre nézve káros hatások nem várhatók.

Szoptatás

Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, és hozzájárulhatnak az újszülött védelméhez a nyálkahártyán keresztül behatoló kórokozókkal szemben.

Termékenység

Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján a termékenységre nézve káros hatások nem várhatók.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cutaquig alkalmazásával járó bizonyos mellékhatások gyengíthetik a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akik a kezelés során mellékhatásokat észlelnek, meg kell várniuk ezek megszűnését, mielőtt gépjárművet vezetnének vagy gépeket kezelnének.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Esetenként előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, arthralgia, alacsony vérnyomás és mérsékelt deréktáji fájdalom.

A humán normál immunglobulinok ritka esetekben hirtelen vérnyomásesést, elszigetelt esetekben pedig anaphylaxiás sokkot idézhetnek elő akkor is, ha a beteg a korábbi alkalmazáskor nem mutatott túlérzékenységet.

Helyi reakciók az infúzió beadásának helyén: duzzanat, fájdalom, bőrpír, induratio, lokális melegség, viszketés, suffusio és kiütés, melyek gyakran jelentkeznek. E reakciók gyakorisága a kezelés folytatásával általában csökken.

Az átvihető ágensekre vonatkozó, biztonsággal kapcsolatos tudnivalókat illetően lásd a 4.4 pontot.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Cutaquig PID‑ben szenvedő betegekre vonatkozó klinikai biztonságossági adatai a pivotális, nyílt elrendezésű, egykarú, prospektív, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatból (n = 75, 4462 infúzió), a prospektív, nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus III. fázisú kiterjesztéses vizsgálatból (n =27, 2777 infúzió), valamint a nyílt elrendezésű, háromkarú, multicentrikus III. fázisú vizsgálatból (n =64, 1338 infúzió) származnak.

Az alábbiakban bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint készült (szervrendszeri osztály és preferált kifejezés).

A betegenkénti gyakoriságok értékelése az alábbi kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások betegenkénti és infúziónkénti gyakorisága a Cutaquig‑gel végzett klinikai vizsgálatokban:

A Cutaquig forgalomba hozatali engedélyezését követő alkalmazása során a következő mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a mellékhatásokat egy bizonytalan méretű populáció önkéntesen jelenti be, nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani, hogy van-e ok-okozati összefüggés a mellékhatás kialakulása és a gyógyszer-expozíció között.

Ez a lista nem tartalmazza a Cutaquig klinikai vizsgálataiban már bejelentett reakciókat:

A következőkben felsorolt további mellékhatásokat a subcutan immunglobulin készítmények engedélyezése utáni alkalmazása kapcsán jelentették: arc oedema, tremor, sápadtság, bronchospasmus, dyspnoe, köhögés, hasmenés, kipirulás, melegérzet, fázás, asthenia, fájdalom az injekció beadásának helyén, torokszorító érzés, asepticus meningitis.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan megegyezik a felnőtteknél tapasztaltakkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás következményei nem ismertek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok: immunglobulinok, normál humán, extravascularis alkalmazásra, ATC kód: J06BA01.

A humán normál immunglobulin főként immunglobulin‑G-t (IgG) tartalmaz, amelyben a fertőző ágensekkel szembeni antitestek széles spektruma megtalálható.

A humán normál immunglobulin az átlagpopulációban jelenlévő IgG-antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1000 donációból származó, összegyűjtött humán plazmából állítják elő. Az immunglobulin‑G alosztályok eloszlása a természetes humán plazmán belüli eloszláshoz nagyon hasonló. A gyógyszer megfelelő adagokban alkalmazva helyreállíthatja a kórosan alacsony immunglobulin-G-szintet a normál tartományba.

Egy klinikai vizsgálatban összesen 75, primer immunhiány szindrómában szenvedő vizsgálati alanyt (37 felnőttet, 12 kisgyermeket [≥2 és <6 év között], 14 idősebb gyermeket [≥6 és <12 év között], 12 serdülőt [≥12 és <17 év között]) kezeltek Cutaquig‑gel, legfeljebb 64 héten át.

A hetente beadott átlagos dózis betegenként 0,187 g/ttkg volt a felnőtt betegek, 0,150 g/ttkg a kisgyermekek, 0,164 g/ttkg a nagyobb gyermekek és 0,170 g/ttkg a serdülők esetében. A vizsgálati alanyok összesen 4462, heti rendszerességgel adott Cutaquig infúziót kaptak.

A klinikai vizsgálatok során a Cutaquig‑kezelésben részesülő vizsgálati alanyoknál sem a bevezető/kimosási szakaszban, sem a hatásosság értékelési időszakában nem jelentettek súlyos bakteriális fertőzéseket.

A Cutaquig‑et 38, primer immunhiányos betegségben szenvedő gyermek (26 gyermek [2 és <12 év közötti] és 12 serdülő [12 és <16 év közötti]) esetében vizsgálták. A kívánt szérum IgG‑szintek eléréséhez nem volt szükség a gyermekekre vonatkozó különleges dóziselőírásokra.

A kiterjesztéses vizsgálat egy prospektív, nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus, III. fázisú biztonsági utánkövetési vizsgálat volt, amelybe 27, primer immunhiánnyal rendelkező alanyt (17 felnőttet, 2 kisgyermeket [≥2 és <6 év között], 4 idősebb gyermeket [≥6 és <12 év között], 4 serdülőt [≥12 és <17 év között]) vontak be. 21 alanyt először a pivotális vizsgálatban kezeltek, és 6 alanyt vontak be újonnan. Az alanyok megfigyelését legfeljebb 4,5 évig végezték azon alanyok esetében, akiket bevontak a pivotális vizsgálatba, és 12 hónapig az új alanyoknál. Az alanyok hetente (25 alany) vagy „minden második héten” ütemezéssel (2 alany) kaptak Cutaquig‑et. Az infúzióban beadott Cutaquig átlagos tényleges dózisa betegenként 0,127 g/ttkg volt kisgyermekeknél, 0,210 g/ttkg idősebb gyermekeknél, 0,160 g/ttkg serdülőknél és 0,166 g/ttkg felnőtteknél. A vizsgálati alanyok összesen 2777 (2740 heti és 37 kétheti rendszerességű) infúziót kaptak. Egy súlyos bakteriális fertőzést jelentettek, melynek típusa bacteraemia/sepsis volt.

A Cutaquig biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának monitorozása érdekében egy prospektív, nyílt elrendezésű, háromkarú, multicentrikus, III. fázisú biztonsági utánkövetési vizsgálatba 64, primer immunhiánnyal rendelkező, 5 és 74 év közötti alanyt (59 felnőttet, 1 kisgyermeket [≥2 és <6 év között], 2 idősebb gyermeket [≥6 és <12 év között], 2 serdülőt [≥12 és <17 év között]) vontak be.

A 4 hetes stabilizálási időszak teljesítése után az alanyok beléptek a kezelési szakaszba 24 hetes utánkövetéssel, és beosztották őket a 3 kohorsz egyikébe:

Az 1. kohorszban felmérték a beadási helyenkénti megnövelt térfogatot, beadási helyenként legfeljebb 100 ml értékkel.

A 2. kohorszban felmérték a beadási helyenkénti megnövelt infúziós áramlási sebességet, beadási helyenként legfeljebb 100 ml/óra, illetve a pumpa által elérhető legnagyobb áramlási sebesség értékkel.

A 3. kohorszban felmérték a minden második héten beadott Cutaquig alkalmazását, a beteg testtömegfüggő (mg/ttkg) heti dózisa kétszeresének megfelelő adaggal.

A közös elsődleges végpont az összes IgG minimális szintjének összehasonlítása volt a heti infúziók és a minden második héten adott infúziók esetén, valamint a megnövelt infúziós térfogatok és megnövelt infúziós sebességek biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése az egyes infúziós helyeken és a minden második heti adagolásban.

A vizsgálati alanyok összesen 1338 infúziót kaptak (386‑ot az 1. kohorszban, 396‑ot a 2. kohorszban és 556‑ot a 3. kohorszban). Az 1. kohorszban (n = 15 felnőtt) az átlagos maximálisan elért térfogat beadási helyenként 69,4 ml volt, a legnagyobb térfogat beadási helyenként 108 ml volt. Az alanyok egyharmada (5/15; 33,3%) elérte az engedélyezett maximális 100 ml térfogat ≥90%‑át beadási helyenként, egy további harmada az engedélyezett maximumnak az 50% és <90%‑a közötti értéket, valamint egyharmada az engedélyezett maximum <50%‑át. Az elért áramlási sebesség mediánja vizsgálati alanyonként 56,9 ml/óra volt, melynek tartománya 34,0 ml/óra és 94,7 ml/óra között volt.

A 2. kohorszban (n = 15; 13 felnőtt, 1 nagyobb gyermek [≥6 és <12 év között], 1 serdülő [≥12 és <17 év között]) az átlagos maximálisan elért áramlási sebesség beadási helyenként 42,1 ml/óra volt, a legnagyobb áramlási sebesség beadási helyenként 67,5 ml/óra volt. 73,3% a beadási helyenkénti engedélyezett 100 ml/óra maximális áramlási sebesség <50%‑át érte el, a maradék 26,7% pedig az engedélyezett maximum 50% és 75%‑a közötti értéket. Az elért áramlási sebesség mediánja vizsgálati alanyonként 135,0 ml/óra volt, melynek tartománya 51,4 ml/óra és 192,0 ml/óra között volt.

A 3. kohorszban (n = 34; 31 felnőtt, 1 kisgyermek [≥2 és <6 év között], 1 idősebb gyermek [≥6 és <12 év között], 1 serdülő [≥12 és <17 év között]) csökkenést figyeltek meg az átlagos (SD) összes IgG minimális szintjében a minden második heti adagolás mellett (9,927 [2,0146] g/l) a heti adagoláshoz képest (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017; 1 oldalas 97,5%‑os alsó konfidenciahatár [LCL] = –0,799). Az elért áramlási sebesség mediánja vizsgálati alanyonként 93,5 ml/óra volt, melynek tartománya 24,3 ml/óra és 145,9 ml/óra között volt.

A beadott Cutaquig átlagos tényleges dózisa testtömegkilogrammonként 0,143 g/ttkg volt az 1. kohorszban, 0,157 g/ttkg a 2. kohorszban, és 0,256 g/ttkg a 3. kohorszban.

A vizsgálat során nem jelentettek súlyos bakteriális fertőzést, és a súlyos bakteriális fertőzések teljes aránya 0,00 volt betegévenként (98%‑os CI felső határa [alternatív módszerrel] = 0,135 [0,614 az 1. kohorszban, 0,602 a 2. kohorszban és 0,244 a 3. kohorszban]).

Gyermekek és serdülők

A farmakodinámiás paraméterekben nem észleltek különbségeket a felnőttek, illetve a gyermekek és serdülők között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban 37 PID-ben szenvedő alanyon végeztek farmakokinetikai (pharmacokinetic, PK) alvizsgálatot. A PK-vizsgálathoz szükséges vérmintákat a Cutaquig-ra való átállás előtt (IVIg-profil: PKIV), a Cutaquig 11. infúziója után (első SC-profil: PKSC1), majd a Cutaquig 28. infúziója után (második SC-profil: PKSC2) vették le. A PK alvizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a görbe alatti területek (AUC) értékeit az iv. és sc. beadást követően, egy 1,5-es dóziskorrekciós faktort (dose correction factor, DCF) alkalmazva. Egy populációs PK-modell segítségével PK-paraméterek becslésére és szimulációk elvégzésére került sor.

Felszívódás és eloszlás

A Cutaquig subcutan beadását követően körülbelül 2 nap elteltével alakul ki a szérumban a csúcskoncentráció.

A fokozatos felszívódás miatt a szubkután immunglobulin (SCIg) adagolása az intravénás immunglobulin- (IVIg) kezeléshez képest laposabb profilokat és alacsonyabb ingadozásokat eredményez dinamikus egyensúlyi állapotban: Az átlagos Cmax alacsonyabb volt a SCIg alkalmazása után (13,2±3,4 g/l és 13,5±3,7 g/l a PKSC1 és PKSC2 esetében), mint az IVIg-kezelés utáni infúzió végi szint (18,0±4,5 g/l). Ennek megfelelően az átlagos szérum IgG és IgG-alosztály völgykoncentrációk magasabbak voltak a sc. kezelést követően (11,5 és 11,7 g/l a PKSC1 és PKSC2 esetében; összességében 6,5 és 18,9 g/l közötti tartományban mozgott az IVIg-kezelés végén mért szinthez képest (10,1 g/l; tartomány: 6,5 g/l és 14,3 g/l).

A sc. biohasznosulását 75%-nak számították, ami 1,3 dóziskorrekciós faktornak felel meg az egyenlő AUC-expozíció eléréséhez a testtömeg alapú SCIg-kezelés után az IVIg-kezeléssel összehasonlítva.

A heti Cutaquig-adagolással végzett klinikai vizsgálat adatain végzett PK-alapú modellezés és szimuláció azt sugallta, hogy a testtömeggel korrigált adagolás, az alacsonyabb sc. biohasznosulás esetében DCF alkalmazása nélkül, elegendő lenne a szisztémás IgG-expozíció terápiás tartományban tartásához, legfeljebb 1 hetes dózisintervallumok esetén, beleértve a heti egyszeri (pl. napi) adagolásnál gyakoribb alkalmazást is.

A hosszabb adagolási intervallumok (különösen alacsonyabb kiindulási IgG-szintek mellett) alkalmazása esetén nő a kockázata annak, hogy az IgG-völgykoncentráció 5 g/l alá csökken.

Példa: Feltételezve, hogy az IgG kiindulási szintje 4,0 g/l és az IVIg-ről a SCIg-kezelésre történő dóziskorrekciós faktor 1,0, az 5 g/l-es IgG-völgykoncentráció alá eső értéket mutató betegek aránya 2 hetes adagolási intervallum esetén az előrejelzések szerint 4%-ra emelkedik, szemben a legfeljebb 1 hetes adagolási intervallum esetén mért maximum 1,4%-os értékkel.

Elimináció

Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le. Az IgG medián felezési ideje a Cutaquig adagolását követően a PID-alanyoknál a becslések szerint ~16 [9,2‑36,3] nap, a populációs PK-modellben kiszámítottak szerint, feltételezve, hogy az IgG endogén termelése zérus.

Gyermekek és serdülők

Nem tapasztaltak klinikailag releváns különbségeket a farmakokinetikai paraméterekben a PID vizsgálatban részt vevő felnőtt és gyermek betegek között.

A Cutaquig heti adagolásával végzett klinikai vizsgálatból származó adatokon elvégzett farmakokinetikai modellezés és szimuláció azt mutatja, hogy a testtömegre illesztett adagolás az életkortól függetlenül elegendő a terápiás tartományba eső szisztémás IgG‑expozíció fenntartásához.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az immunglobulinok az emberi plazma normál alkotóelemei. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és lokális tolerancia – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mivel a klinikai tapasztalatok nem utaltak az immunglobulinok esetleges karcinogén vagy mutagén potenciáljára, heterológ fajokon kísérletes vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Maltóz, poliszorbát 80, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Az injekciós üveg felnyitása után az oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 C – 8 C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

Felhasználhatósági időtartamán belül a készítmény legfeljebb 9 hónapig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C‑on) tárolható anélkül, hogy ez idő alatt visszahelyeznék a hűtőszekrénybe, majd ezt követően meg kell semmisíteni, ha nem került felhasználásra.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6, 10, 12, 20, 24 vagy 48 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg), brómbutil gumidugóval lezárva. 1, 10 vagy 20 darabos kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszert alkalmazása előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre vagy testhőmérsékletűre melegedni.

A készítményt beadás előtt meg kell vizsgálni, hogy nem látható-e benne szemcsés anyag, illetve nincs-e elszíneződve.

Zavaros, vagy üledéket tartalmazó oldatok nem használhatók fel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Octapharma (IP) SPRL

Researchdreef 65

1070 Brussels (Anderlecht)

Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23508/01 1 × 6 ml

OGYI-T-23508/02 10 × 6 ml

OGYI-T-23508/03 1 × 10 ml

OGYI-T-23508/04 10 × 10 ml

OGYI-T-23508/05 1 × 12 ml

OGYI-T-23508/06 10 × 12 ml

OGYI-T-23508/07 1 × 20 ml

OGYI-T-23508/08 10 × 20 ml

OGYI-T-23508/09 1 × 24 ml

OGYI-T-23508/10 10 × 24 ml

OGYI-T-23508/11 1 × 48 ml

OGYI-T-23508/12 10 × 48 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. február 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 19.