Cyclophosphamide Accord 1000 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cyclophosphamide Accord 500 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

Cyclophosphamide Accord 1000 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cyclophosphamide Accord 500 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

500 mg ciklofoszfamidot (534,5 mg ciklofoszfamid-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

Cyclophosphamide Accord 1000 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

1000 mg ciklofoszfamidot (1069,0 mg ciklofoszfamid-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

Feloldás utáni hatáserősség: 20 mg ciklofoszfamid (vízmentes)/ml oldat (a feloldási térfogatokat lásd a 6.6 pontban).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

Fehér, liofilizált por vagy porpogácsa.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ciklofoszfamidot indikációtól függően monoterápiaként vagy más kemoterápiás szerekkel kombinálva alkalmazzák. A Cyclophosphamide Accord az alábbi állapotok kezelésére javallt:

Krónikus lymphoid leukémia (Chronic Lymphotic Leukemia: CLL)

Akut lymphoid leukémia (Acute Lymphocytic Leukemia: ALL)

Kondicionálásként csontvelő-transzplantációhoz akut lymphoid leukémia, krónikus és akut myeloid leukémia kezelése érdekében, teljes testet érintő sugárkezeléssel vagy buszulfánnal együtt alkalmazva.

Hodgkin-kór, non-Hodgkin lymphoma és myeloma multiplex.

Áttétes ovárium- és emlőkarcinóma.

Emlőkarcinóma adjuváns kezelése.

Ewing-szarkóma.

Kissejtes tüdőkarcinóma.

Előrehaladott vagy áttétes neuroblasztoma.

Életveszélyes autoimmun betegségek: a lupus nephritis súlyos progresszív formái és Wegener-granulomatosis.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Cyclophosphamide Accord-dal történő kezelést kizárólag daganatellenes kemoterápiában tapasztalt klinikai szakember alkalmazhat.

A Cyclophosphamide Accord-kezelés kizárólag olyan helyen folytatható, ahol biztosított a klinikai, a biokémiai és a hematológiai paraméterek rendszeres monitorozása az alkalmazás előtt, alatt és után. A kezelést onkológus szakorvosnak kell felügyelnie.

Adagolás

Az adagolást egyénre szabottan kell megállapítani. A dózisok és a kezelés időtartama és/vagy a kezelési ciklusok hossza és száma a terápiás indikációtól, a kombinációs kezelési protokolltól, a beteg általános állapotától és szervfunkcióitól, valamint a laboratóriumi ellenőrzések (különösen a vérkép-monitorozás) eredményeitől függenek.

Hasonló toxicitásprofillal rendelkező citosztatikumokkal való kombinálás esetén dóziscsökkentés, ill. a kezelési szünetek meghosszabbítása válhat szükségessé.

Hematopoiesist stimuláló gyógyszerek (kolóniastimuláló faktorok és erythropoesis-stimuláló készítmények) alkalmazása megfontolható a myelosuppressióval kapcsolatos szövődmények kockázatának csökkentése és/vagy a szükséges dózis beadásának megkönnyítése érdekében.

Az alkalmazás előtt, alatt vagy közvetlenül utána megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztani vagy infúzióval a szervezetbe juttatni a vizeletürítés fokozására, hogy csökkenjen a vizeletelvezető rendszer toxikus károsodásának kockázata. Emiatt a Cyclophosphamide Accord-ot reggel kell beadni. Lásd 4.4 pont.

Az orvos felelőssége dönteni a ciklofoszfamid alkalmazásáról a hatályos kezelési irányelvek szerint.

Az alábbi dózisok általános irányelveknek tekinthetők:

Hematológiai és szolid tumorok

Mindennapos kezelés esetén:

3–6 mg/testtömeg kg (= 120–240 mg/testfelszín m2), intravénás injekció formájában.

Időszakos kezelés esetén:

10–15 mg/testtömeg kg (= 400–600 mg/testfelszín m2), intravénás injekció formájában, 2-5 napos terápiamentes időszakokkal.

Nagy dózisú, időszakos kezelés esetén:

20–40 mg/testtömeg kg (= 800–1600 mg/testfelszín m2), intravénás injekció formájában, 21-28 napos terápiamentes időszakokkal.

Csontvelő-transzplantáció előkészítéseként

2 napig 60 mg/testtömeg kg vagy 4 napig 50 mg/testtömeg kg intravénás injekció formájában.

Buszulfán és ciklofoszfamid (Bu/Cy) kezelési séma alkalmazása esetén az első dózis ciklofoszfamidot legalább 24 órával az utolsó buszulfán dózis után kell beadni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Autoimmun betegségek

Havonta 500–1000 mg/testfelszín m2.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Súlyos májkárosodás esetén csökkenhet a ciklofoszfamid aktiválódásának mértéke. Ennek kapcsán a Cyclophosphamide Accord-kezelés hatásossága módosulhat, amelyet figyelembe kell venni az adagolás meghatározása és a gyógyszerre adott terápiás válasz értékelése során (lásd 4.4 pont).

Súlyos májkárosodás fennállásakor csökkenteni kell a dózist. Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum bilirubinkoncentrációja 3,1–5 mg/100 ml (0,053–0,086 mmol/l) értéktartományban van, 25%-os dóziscsökkentés javasolt.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban, főként súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, a vesén keresztül történő csökkent kiválasztás miatt emelkedhet a ciklofoszfamid és metabolitjainak plazmaszintje. Ez a toxicitás fokozódását eredményezheti, amit az ilyen betegek esetében figyelembe kell venni az adagolás meghatározásakor (lásd 4.4 pont). 10 ml/perc alatti glomerulusfiltráció értéknél 50%-os dóziscsökkentés javasolt.

A ciklofoszfamid és metabolitjai dializálhatók, bár a clearance tekintetében lehetnek különbségek az alkalmazott dializáló rendszertől függően. Dialízisre szoruló betegeknél megfelelő időtartamú szünet beiktatása mérlegelendő a dialízis és a Cyclophosphamide Accord beadása között. Lásd 4.4 pont.

Idősek

Időseknél a toxicitás monitorozása és a dózismódosítás szükségességének megítélése során figyelembe kell venni a máj, a vese, a szív és egyéb szervfunkciók károsodását, az esetleges kísérő betegségeket és egyéb gyógyszerek szedését, amelyek ebben a populációban nagyobb gyakorisággal fordulnak elő.

Gyermekek és serdülők

A ciklofoszfamidot alkalmazzák gyermekeknél. A ciklofoszfamid biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonló.

Dózismódosítására vonatkozó ajánlások myelosuppressio esetén

Ciklofoszfamid-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a leukocita- és a trombocitaszámot. Egyértelműen myelosuppressiora utaló jelek fellépésekor, amennyiben szükséges, ajánlott a dózis módosítása.

Lásd az alábbi táblázatot. Rendszeresen ellenőrizni kell a vizeletüledéket is, hogy vannak-e benne eritrociták.

Kombinációs terápia alkalmazása esetén további dóziscsökkentés megfontolására lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A ciklofoszfamid mindaddig inert, amíg a májban található enzimek nem aktiválják. Ennek ellenére – mint minden citotoxikus szer esetében – javasolt, hogy a feloldást megfelelően képzett személyzet végezze, az erre kijelölt helyen.

Óvintézkedés a készítménnyel való munka vagy annak beadása előtt

A készítményt kezelő személy viseljen védőkesztyűt. Óvatosan kell eljárni, nehogy az anyag a szembe fröccsenjen. Az anyaggal nem dolgozhat terhes vagy szoptató nő.

Intravénás alkalmazás

A Cyclophosphamide Accord feloldásához választandó oldószer a tervezett alkalmazási módtól függ.

Infúzió:

Az intravénás alkalmazás lehetőleg infúzió formájában történjen.

Ha az oldatot iv. infúzióban alkalmazzák, akkor a Cyclophosphamide Accord-ot steril, injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os), steril nátrium-klorid oldattal kell feloldani.

A feloldott Cyclophosphamid Accord-ot az infúzió beadása előtt tovább kell hígítani 50 mg/ml-es (5%-os) dextróz vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal.

Közvetlen injekció:

Ha az oldatot közvetlen injekcióként alkalmazzák, akkor a Cyclophosphamide Accord-ot 9 mg/ml-es (0,9%-os), steril nátrium-klorid oldattal kell feloldani. Kérjük, vegye figyelembe, hogy bolus injekcióként kizárólag a 9 mg/ml-es (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatban feloldott Cyclophosphamide Accord alkalmazható.

A vízben oldott Cyclophosphamide Accord hipotóniás, így nem adható be közvetlen injekció formájában.

A feloldásra és hígításra vonatkozó részletes útmutatót lásd a 6.6 pontban.

A láthatólag a beadás sebességétől függően fellépő mellékhatások (például arcduzzanat, fejfájás, orrdugulás, a fejbőr égő érzése) előfordulásának csökkentése érdekében a ciklofoszfamid-injekciót vagy -infúziót nagyon lassan kell beadni. Az infúzióbeadás (30-120 perc közötti) időtartamának meghatározásakor figyelembe kell venni az infundálandó vivőfolyadék mennyiségét és típusát.

Intravénás alkalmazás előtt a port teljesen fel kell oldani.

Amennyiben az oldat és a tartály jellege lehetővé teszi, az intravénásan alkalmazandó készítmények esetében beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy az oldat nem tartalmaz-e lebegő részecskéket vagy nem színeződött-e el.

4.3 Ellenjavallatok

A Cyclophosphamide Accord ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél az alábbiak fennállnak:

a ciklofoszfamiddal, annak metabolitjaival vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

akut fertőzések;

csontvelő-aplasia vagy csontvelőfunkció-csökkenés a kezelés előtt;

húgyúti fertőzés;

akut urothelialis toxicitás citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia nyomán;

húgyúti elzáródás;

szoptatás (lásd 4.6 pont).

A Cyclophosphamide Accord nem használható nem malignus betegség kezelésére, kivéve az immunszuppressziót életveszélyes helyzetekben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

FIGYELMEZTETÉSEK

Anafilaxiás reakciók, interakció egyéb alkiláló szerekkel. A ciklofoszfamid-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak anafilaxiás reakciók jelentkezéséről, amelyek egyes esetekben fatális kimenetelűek voltak. Lehetséges interakciót észleltek egyéb alkiláló szerekkel.

Myelosuppressio, immunszuppresszió, fertőzések

A ciklofoszfamid-kezelés myelosuppressiot okozhat (anaemiát, leukopeniát, neutropeniát és thrombocytopeniát) és jelentős mértékben gyengítheti a szervezet immunreakcióit, ami súlyos, egyes esetekben fatális kimenetelű fertőzések, sepsis és septicus shock fellépéséhez vezethet. A ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán fellépő infekciók között előfordultak pneumoniák, valamint egyéb, baktériumok, gombák, vírusok, protozoonok és paraziták által okozott fertőzések.

Látens fertőzések aktívvá válhatnak. Különféle bakteriális, gombás, virális, protozoonok és paraziták okozta infekciók reaktiválódásáról számoltak be.

A ciklofoszfamid-kezelés során fellépő fertőzéseket, a neutropeniás lázat beleértve, az előírt módon kell kezelni. Neutropenia bizonyos eseteiben – a kezelőorvos egyéni elbírálása alapján – antimikrobiális profilaxis alkalmazható. Lázas neutropenia kialakulása esetén antibiotikum és/vagy antimikotikum alkalmazandó. Elővigyázatosság szükséges, amikor a ciklofoszfamid egyidejű alkalmazásának hasznosságát mérlegelik súlyos funkcionális csontvelő-károsodásban szenvedő vagy erősen immunszupprimált állapotú betegeknek.

A kezelés alatt minden beteget szoros hematológiai monitorozás alatt kell tartani. A hematológiai paramétereket minden egyes beadás előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Gyakoribb monitorozásra lehet szükség, ha a leukocitaszám 3000 sejt/mikroliter (sejt/mm³) alá csökken. Myelosuppressio fellépése esetén dóziscsökkentés ajánlott (lásd 4.2 pont).

Hacsak nem feltétlenül indokolt, a ciklofoszfamid olyan betegnek nem adható, akinél a fehérvérsejtszám 2500 sejt/mikroliter (sejt/mm3) és/vagy a vérlemezke szám 50 000 sejt/mikroliter (sejt/mm3) érték alatt van.

A perifériásvérsejt- és a trombocitaszám csökkenésének intenzitása, valamint a regenerálódáshoz szükséges időtartam a ciklofoszfamid dózisának növelésével arányosan nőhet.

A leukocitaszám és a trombocitaszám csökkenésének mélypontja rendszerint a kezelés 1. és 2. hetének folyamán következik be. A csontvelő viszonylag gyorsan regenerálódik, és a perifériás vérsejtek száma rendszerint körülbelül 20 nap elteltével normalizálódik.

Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos fertőzés lép fel, nem javasolt a ciklofoszfamid adása, illetve ajánlott a kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése.

Súlyos myelosuppressio különösen azoknál a betegeknél várható, akiket megelőzően és/vagy párhuzamosan kemoterápiás és/vagy sugárterápiás kezelésben részesítettek.

Húgyúti- és vesetoxicitás

A ciklofoszfamid-terápiával összefüggésben haemorrhagiás cystitis, pyelitis, ureteritis és hematuria előfordulásáról számoltak be. Fennáll a húgyhólyagfekély/hólyagnekrózis, fibrózis/zsugorodás, valamint másodlagos daganatok kialakulásának kockázata is.

Az urotoxicitás a kezelés megszakítását indokolhatja. Fatális kimenetelű urotoxikus szövődményekről is beszámoltak. A ciklofoszfamid rövid vagy hosszú távú alkalmazása során is előfordulhat urotoxicitás. Ciklofoszfamid egyszeri dózisait követően haemorrhagiás cystitis kialakulásáról számoltak be. Fibrózis, vérzés vagy másodlagos daganat kialakulása cystectomiát tehet szükségessé. Korábbi vagy a ciklofoszfamid-kezeléssel egyidőben végzett sugárterápia vagy buszulfán-kezelés fokozhatja a ciklofoszfamid által kiváltott haemorrhagiás cystitis kockázatát. A cystitis kezdetben rendszerint bakteriális. A későbbiekben szekunder bakteriális kolonizáció következhet be.

A kezelést megelőzően ki kell zárni, ill. meg kell szüntetni minden húgyúti obstrukciót. Lásd 4.3 pont. Az eritrociták megjelenésének, illetve az uro- és nefrotoxicitás egyéb jeleinek észlelése céljából a vizeletüledéket folyamatosan ellenőrizni kell. Megfelelő meszna-terápia és/vagy erős hidratálás forszírozott diurézis mellett jelentősen csökkentheti a húgyhólyag toxikus károsodásának gyakoriságát és súlyosságát. Fontos gondoskodni arról, hogy a beteg rendszeres időközönként ürítse a hólyagját. A hematuria a ciklofoszfamid-kezelés abbahagyása után néhány nappal általában megszűnik, de tartósan is fennállhat. Súlyos haemorrhagiás cystitis esetében rendszerint a ciklofoszfamid-terápia megszakítására van szükség.

A ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán nefrotoxikus hatásokról, többek között tubularis necrosis kialakulásáról is beszámoltak.

Ciklofoszfamid-kezelés hatására hyponatremia is felléphet egész szervezetre kiterjedő vízvisszatartással, akut vízmérgezéssel, valamint az SIADH-ra hasonlító tünetegyüttessel. (SIADH: Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone/az antidiuretikus hormon túlzott szekréciójával járó tünetegyüttes.) Fatális kimenetelű esetekről is beszámoltak.

Kardiotoxicitás; a készítmény alkalmazása szívbetegek esetében

A ciklofoszfamid alkalmazásával kapcsolatban myocarditis és myopericarditis, illetve ezeket kísérő pericardialis folyadékgyülem és szívtamponád is előfordult, ami súlyos, egyes esetekben fatális kimenetelű pangásos szívelégtelenség kialakulásához vezetett. A szövettani vizsgálat elsődlegesen haemorrhagiás myocarditist igazolt. Haemopericardium alakult ki másodlagosan, a haemorrhagiás myocarditis és a myocardialis nekrózis következményeként. Kis dózisú ciklofoszfamid (20 mg/testtömeg kg) egyszeri beadását követően akut kardiális toxikus tünetek megjelenését észlelték.

Ciklofoszfamidot is tartalmazó kezelési protokollok alkalmazását követően supraventricularis arrhythmiák (beleértve a pitvarfibrillációt és a fluttert), valamint kamrai ritmuszavarok (köztük ventricularis tachyarrhythmiával társuló, súlyos fokú QT-megnyúlás) eseteiről is beszámoltak olyan betegeknél, akiknél vagy fennálltak, vagy nem álltak fenn egyéb kardiotoxikus tünetek.

A ciklofoszfamid kardiotoxicitásának kockázata fokozódhat például nagy dózisú ciklofoszfamid-kezelést követően idős betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik korábban szívtájéki besugárzásban részesültek, illetve a ciklofoszfamid-terápiát megelőzően vagy azzal egyidejűleg kardiotoxikus készítményeket kaptak, illetve kapnak. Lásd 4.5 pont.

A készítmény különös óvatossággal alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél fokozott a kardiotoxicitás kockázata, illetve akiknek már fennálló szívbetegségük van.

Pulmonalis toxicitás

Ciklofoszfamid alkalmazását követően pneumonitis és pulmonalis fibrózis kialakulásáról is beszámoltak. A pulmonaris vénák elzáródásával járó betegséget, valamint a pulmonalis toxicitás egyéb formáit is jelentették. Légzési elégtelenséghez vezető pulmonalis toxicitás kialakulásáról is beszámoltak. Noha a ciklofoszfamid által indukált pulmonalis toxicitás előfordulási gyakorisága viszonylag alacsony, az érintett betegek esetében a prognózis rossz. Úgy tűnik, hogy a pneumonitis kései (a ciklofoszfamid-kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon túli) fellépése különösen magas halálozási aránnyal társul. Pneumonitis évekkel a ciklofoszfamid-terápiát követően is kialakulhat. Akut pulmonalis toxicitás fellépéséről ciklofoszfamid egyszeri dózisának adását követően is beszámoltak.

Másodlagos tumorok

Mint minden citotoxikus kezelés, úgy a ciklofoszfamid-terápia is a másodlagos daganatok, ill. azt megelőző állapotok következményes kialakulásának kockázatával társul.

Fokozott a húgyúti carcinomák kialakulásának és a myelodysplasiás elváltozások okozta akut leukémia kockázata. A ciklofoszfamid-terápiát vagy a ciklofoszfamidot is tartalmazó kezeléseket követően egyéb rosszindulatú kórképek, így lymphomák, pajzsmirigyrák és sarcomák kialakulásáról is beszámoltak.

Egyes esetekben a másodlagos daganatok évekkel a ciklofoszfamid-kezelés abbahagyása után alakultak ki. In utero expozíciót követően is beszámoltak malignitásokról. A húgyhólyagrák kockázata jelentősen csökkenthető a haemorrhagiás cystitis kialakulásának megakadályozásával.

Venoocclusiv májbetegség (VOLD)

Ciklofoszfamid-kezelésben részesülő betegek esetében venoocclusiv májbetegség (Veno-Occlusive Liver Disease: VOLD) kialakulásáról is beszámoltak.

Úgy tűnik, VOLD esetében a legjelentősebb tényező a csontvelő-transzplantáció előkészítéseként alkalmazott citoreduktív kezelést, melynek során a ciklofoszfamidot teljestest-besugárzással, buszulfánnal vagy egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Citoreduktív terápiát követően a klinikai tünetegyüttes jellemzően 1-2 héttel a transzplantáció után alakul ki, és hirtelen súlygyarapodás, fájdalommal járó hepatomegalia, ascites és hyperbilirubinaemia/icterus jellemzi. Ugyanakkor a VOLD fokozatos kialakulásáról is beszámoltak olyan betegeknél, akik hosszú távon, alacsony, immunszuppresszív dózisokban kapták a ciklofoszfamidot.

A VOLD szövődményeként hepatorenalis szindróma vagy többszervi elégtelenség is felléphet. A ciklofoszfamid által indukált VOLD fatális kimenetelű eseteit is jelentették. A VOLD kialakulásának rizikófaktorai között szerepel a már korábban is fennálló májműködési zavar, a hasi terület korábbi besugárzása, valamint az alacsony teljesítménypontszám. A megfigyelések szerint a VOLD előfordulása csökken, ha a buszulfán utolsó beadása és a ciklofoszfamid első alkalmazása között legalább 24 órás szünetet tartanak (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Genotoxicitás

A ciklofoszfamid genotoxikus és mutagén, mind a szomatikus sejtekre, mind a hím és a női ivarsejtekre nézve. Ezért ciklofoszfamid-kezelés alatt a nőknek nem szabad teherbe esniük, illetve a férfiaknak gyermeket nemzeniük.

A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt és a terápia abbahagyása után 12 hónapig.

A férfiaknak nem szabad gyermeket nemzeniük a terápia abbahagyása után 6 hónapig.

Állatkísérletek szerint a follikuláris fejlődési fázisban az oociták ciklofoszfamid-expozíciója a beágyazódások arányának csökkenéséhez és az életképes vemhességek megváltozásához, valamint a fejlődési rendellenességek kockázatának növekedéséhez vezethet. Ezt a hatást figyelembe kell venni a ciklofoszfamid-terápia abbahagyását követő gyermekvállalási szándék vagy terhesség esetén. A follikuláris fejlődés időtartama emberben nem ismert, de 12 hónapnál hosszabb is lehet. Szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fenti időszakok alatt (lásd 4.6 pont).

Termékenység

A ciklofoszfamid megzavarja az oogenesist és a spermatogenesist. Mindkét nemben sterilitást okozhat. A ciklofoszfamid-kezelésben részesülő férfiakat a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a sperma megőrzésének lehetőségéről (lásd 4.6 pont).

Sebgyógyulási zavarok

A ciklofoszfamid gátolhatja a normál sebgyógyulást.

ÓVINTÉZKEDÉSEK

Alopecia

A készítmény alkalmazásával kapcsolatban alopeciáról számoltak be, amelynek az előfordulása növekvő dózisoknál gyakoribb. Az alopecia kopaszsághoz vezethet. A haj és a szőrzet a kezelés befejezése után vagy akár a folyamatos kezelés során várhatóan újra kinő, de szerkezete vagy színe megváltozhat.

Hányinger és hányás

A ciklofoszfamid alkalmazása hányingert és hányást okozhat. Figyelembe kell venni az antiemetikumok alkalmazására vonatkozó, érvényes irányelveket a hányás megelőzésére és enyhítésére tett intézkedések során. Az alkoholfogyasztás növelheti a ciklofoszfamid által kiváltott hányingert és hányást.

Stomatitis

A ciklofoszfamid-terápia stomatitis (orális mucositis) kialakulásához vezethet. Figyelembe kell venni a stomatitis megelőzésére és enyhítésére vonatkozó, érvényes irányelveket.

Paravénás beadás

A ciklofoszfamid citosztatikus hatását aktivációja után fejti ki, ami főleg a májban történik. Ennek következtében kicsi annak a valószínűsége, hogy véletlen paravénás beadás következtében szövetkárosodás alakuljon ki.

Ha a ciklofoszfamid véletlen paravénás alkalmazással kerül be a beteg szervezetébe, az infúziót azonnal le kell állítani, az extravaszkuláris ciklofoszfamid-oldatot a kanül segítségével le kell szívni, és az egyéb megfelelő intézkedéseket meg kell tenni. Ezután az érintett területet fiziológiás sóoldattal át kell öblíteni és a kart vagy a lábat pihentetni kell.

Alkalmazás vesekárosodás esetén

Vesekárosodásban, főként súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, a vesén keresztül történő csökkent kiválasztás miatt emelkedhet a ciklofoszfamid és metabolitjainak plazmaszintje. Ez a toxicitás fokozódását eredményezheti, amit az ilyen betegek esetében figyelembe kell venni az adagolás meghatározásakor. Lásd 4.2. pont.

Alkalmazás májkárosodás esetén

Súlyos májkárosodás gátolhatja a ciklofoszfamid aktiválódását. Ennek kapcsán a Cyclophosphamide Accord-kezelés hatásossága módosulhat, amelyet figyelembe kell venni az adagolás meghatározása és a gyógyszerre adott válasz értékelése során. Lásd 4.2. pont. A ciklofoszfamid porfirogén hatása miatt az akut porphyriában szenvedő betegek elővigyázatossággal kezelendők.

Alkalmazás adrenalektomizált betegeknél

Mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél szükség lehet a kortikoidpótló dózis emelésére a citosztatikus kezelés toxicitása által kiváltott stressz esetén, beleértve a ciklofoszfamiddal végzett kezelést is.

Alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő betegeknél

Az elővigyázatosság diabetes mellitusos betegek kezelésénél is javasolt, mivel a ciklofoszfamid kölcsönhatásba léphet az inzulinnal és más hipoglikémiás szerekkel (lásd még a 4.5 pontot).

Alkalmazása a közelmúltban műtött betegeknél

A citosztatikumokra általánosságban – így a ciklofoszfamidra is – fennáll, hogy nem alkalmazhatók olyan betegeknél, akik kevesebb mint 10 nappal korábban műtéten estek át.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ciklofoszfamid inaktív, de a májban két aktív metabolittá metabolizálódik, főleg a CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 izoenzimek segítségével.

Olyan egyéb szerek vagy kezelések ciklofoszfamid-terápiával tervezett egyidejű vagy a terápiát követő alkalmazása esetén, amelyek farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatások révén fokozhatják a toxikus hatások valószínűségét vagy súlyosságát, egyénenként, alaposan mérlegelni kell a várható előny/kockázat arányt.

Az ilyen típusú kombinált kezelésben részesülő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani annak érdekében, hogy a toxicitás tüneteinek megjelenése esetén időben közbe lehessen lépni. A ciklofoszfamiddal és annak aktivációját gátló szerekkel kezelt betegeknél ellenőrizni kell, hogy nem csökken-e a terápiás hatékonyság, és szükség esetén módosítani kell az adagot.

A ciklofoszfamid és metabolitjainak farmakokinetikáját befolyásoló kölcsönhatások

A ciklofoszfamid csökkent aktivációja módosíthatja a ciklofoszfamid-kezelés hatékonyságát. A ciklofoszfamid aktivációját akadályozó anyagok az alábbiak:

aprepitant,

bupropion,

buszulfán: a ciklofoszfamid csökkent eliminációját és megnyúlt eliminációs felezési időt jelentettek olyan betegeknél, akik nagy dózisú buszulfán után kevesebb mint 24 órán belül nagy dózisú ciklofoszfamidot kaptak. Venoocclusiv májbetegség és mucositis gyakoribb előfordulását jelentették egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).

ciprofloxacin: ciprofloxacin alkalmazását követően beszámoltak az alapbetegség regressziójáról olyan esetekben, amelyekben a ciprofloxacint a ciklofoszfamid előtt alkalmazták (a csontvelő-transzplantációt megelőző állapot korrigálására);

kloramfenikol,

azol típusú antimikotikumok (flukonazol, itrakonazol): Az azol típusú gombaellenes szerekről ismert, hogy gátolják a citokróm P450 enzimek működését. Itrakonazol és ciklofoszfamid kombinációban történő alkalmazása esetén a ciklofoszfamid toxikus bomlástermékeinek megnövekedett mennyiségéről számoltak be.

CYP2B6 és CYP3A4 inhibitorok (nevirapin, ritonavir): együttes alkalmazásuk csökkentheti a ciklofoszfamid hatásosságát

prasugrel,

szulfonamidok, pl. szulfadiazin, szulfametoxazol és szulfapiridin

tiotepa: nagy dózisú kemoterápia részeként alkalmazott tiotepa jelentősen gátolta a ciklofoszfamid bioaktivációját, ha a tiotepát 1 órával a ciklofoszfamid előtt alkalmazták.

ondanszetron: nagy dózisú ciklofoszfamid és ondanszetron között farmakokinetikai kölcsönhatásról számoltak be, ami csökkent ciklofoszfamid AUC-értéket eredményezett.

grépfrút (gyümölcs és gyümölcslé), rifampicin, közönséges orbáncfű: CYP3A4-inhibitorokkal vagy -induktorokkal történő együttes alkalmazás csökkentheti a ciklofoszfamid hatásosságát vagy növelheti a toxicitását.

A citotoxikus metabolitok koncentrációjának növekedését okozhatják az alábbiak:

allopurinol: csontvelő-szuppresszió növekedését jelentették.

azatioprin: hepatotoxicitás megnövekedett veszélye (májnekrózis)

klorálhidrát,

cimetidin,

diszulfirám,

gliceraldehid,

humán hepatikus és extrahepatikus mikroszomális enziminduktorok (pl. citokróm P450 enzimek): a hepatikus és az extrahepatikus mikroszomális enzimindukció lehetőségét figyelembe kell venni olyan szerekkel történő előzetes vagy egyidejű kezelés esetén, amelyekről ismert, hogy fokozzák az említett enzimek aktivitását, mint például a rifampicin, a fenobarbitál, a karbamazepin, a fenitoin, a közönséges orbáncfű, a benzodiazepinek és a kortikoszteroidok;

proteáz-inhibitorok: a proteáz-inhibitorok egyidejű adása növelheti a citotoxikus metabolitok koncentrációját. A proteázinhibitor-alapú kezelési protokollok alkalmazása gyakrabban okozott fertőzéseket és neutropeniát azoknál a betegeknél, akik ciklofoszfamidot, doxorubicint és etopozidot (CDE-kezelést) kaptak, mint azoknál, akiket NNRTI-alapú protokoll alapján kezeltek. A ciklofoszfamid (CDE) és a szakvinavir kombinációban történő alkalmazásánál megnövekedett mucositis előfordulásról számoltak be.

Dabrafenib

Farmakodinámiás kölcsönhatások és a ciklofoszfamid alkalmazását befolyásoló, ismeretlen mechanizmusú kölcsönhatások

A ciklofoszfamid és egyéb, hasonló toxikus hatásokkal rendelkező gyógyszerek egyidejű vagy egymást követő alkalmazása kombinált (fokozott) toxikus hatásokat okozhat.

Megnövekedett hematotoxicitás és/vagy immunszuppresszió alakulhat ki a ciklofoszfamid és például az alábbi szerek kombinált hatása következtében:

ACE-gátlók: az ACE-gátlók leukopénia kialakulásához vezethetnek;

natalizumab;

paklitaxel: a ciklofoszfamid paklitaxel-infúziót követő alkalmazása kapcsán fokozott hematotoxicitásról számoltak be;

tiazid diuretikumok (pl. hidroklorotiazid): csontvelő-szupresszió előfordulásának növekedéséről számoltak be.

zidovudin

klozapin

Megnövekedett kardiotoxicitás alakulhat ki a ciklofoszfamid és például az alábbi szerek kombinált hatása következtében:

antraciklinek;

mitomicin

citarabin;

pentosztatin;

szívtájéki besugárzás vagy a teljes test besugárzása nagy ciklofoszfamid dózisok mellett;

trasztuzumab.

Megnövekedett pulmonalis toxicitás alakulhat ki a ciklofoszfamid és például az alábbi szerek kombinált hatása következtében:

amiodaron;

G-CSF, GM-CSF (granulocita kolóniastimuláló faktor, granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor): jelentések alapján feltételezhető a pulmonalis toxicitás kockázatának növekedése olyan betegek esetében, akik a citotoxikus kemoterápia részeként ciklofoszfamidot, valamint G-CSF-et vagy GM-CSF-et kaptak.

Megnövekedett nefrotoxicitás alakulhat ki a ciklofoszfamid és például az alábbi szerek kombinált hatása következtében:

amfotericin B;

indometacin: indometacinnal végzett egyidejű kezelés kapcsán akut vízmérgezés fellépéséről számoltak be.

Egyéb kölcsönhatások

Alkohol

Daganatos állatoknál csökkent daganatellenes aktivitást figyeltek meg etanol (alkohol) fogyasztása és egyidejű, alacsony dózisú per os ciklofoszfamid-gyógyszerezés esetén.

Egyes betegekben az alkohol fokozhatja a ciklofoszfamid által kiváltott hányingert és hányást.

Etanercept

Wegener-granulomatosisban szenvedő betegeknél a hagyományos, ciklofoszfamidot is tartalmazó kezelés etanercepttel történő kiegészítésénél a nem bőr eredetű szolid rosszindulatú tumorok nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték.

Metronidazol

Egy egyidejű ciklofoszfamid- és metronidazol-kezelésben részesülő betegnél akut encephalopathia jelentkezését észlelték. Az ok-okozati összefüggés nem tisztázott.

Állatkísérletekben a ciklofoszfamidnak metronidazollal való kombinációja a ciklofoszfamid fokozott toxicitását eredményezte.

Tamoxifen

A tamoxifen és a kemoterápia egyidejű alkalmazása fokozhatja a thromboemboliás szövődmények kockázatát.

Egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját és/vagy hatását befolyásoló interakciók

Bupropion

A ciklofoszfamid CYP2B6 által végzett lebontása gátolhatja a bupropion metabolizmusát.

Kumarin

Warfarin és ciklofoszfamid együttes alkalmazása kapcsán a warfarin hatásának fokozódását és csökkenését egyaránt észlelték.

Ciklosporin

Azon betegek esetében, akik egyidejűleg ciklosporint és ciklofoszfamidot kaptak, a ciklosporin-szint alacsonyabb volt, mint a csak ciklosporinnal kezelt betegek esetében. Ez a kölcsönhatás stimulálhatja a transzplantátum és a gazdaszervezet összeférhetetlenség (graft-versus-host disease: GVHD) kialakulását.

Depolarizáló izomrelaxánsok

A ciklofoszfamiddal végzett kezelés a kolinészteráz-aktivitás kifejezett és tartós gátlását idézi elő. Depolarizáló izomrelaxánsokkal (pl. szukcinilkolin, szuxametónium) való együttes alkalmazásnál a pszeudokolinészteráz koncentrációjának csökkenése miatt hosszabb apnoe léphet fel. Az altatóorvost feltétlenül tájékoztatni kell arról, ha egy beteg az általános érzéstelenítés előtti 10 napban ciklofoszfamidot kapott.

Digoxin, β-acetildigoxin

Beszámoltak arról, hogy a citotoxikus kezelés gátolta a digoxin és a β-acetildigoxin tabletták felszívódását.

Vakcinák

A ciklofoszfamid immunszuppresszív hatása miatt vakcináció esetén számítani kell a csökkent immunválaszra. Élő vírussal történő vakcináció esetén a vakcina fertőzést indukálhat.

Verapamil

Beszámoltak arról, hogy a citotoxikus kezelés gátolta a per os alkalmazott verapamil felszívódását a bélből.

Szulfonilurea származékok

Ciklofoszfamid és szulfonilurea származékok együttes alkalmazása esetén csökkenhet a vércukorszint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők

Prepubertásban ciklofoszfamiddal kezelt lányoknál a másodlagos nemi jellegek rendszerint normálisan fejlődnek ki és rendszeresen menstruálnak.

Prepubertásban ciklofoszfamiddal kezelt lányok később képesek teherbe esni.

Azoknál a ciklofoszfamiddal kezelt lányoknál, akiknél a kezelés után fennmaradt a petefészek-működés, nagyobb a kockázata az idő előtti menopauza bekövetkezésének (40 éves kor előtt elmarad a menstruáció).

Férfi és női fogamzásgátlás

A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt és a terápia abbahagyása után 12 hónapig.

A férfiaknak nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és a terápia abbahagyása után 6 hónapig.

Szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fenti időszakok alatt.

Terhesség

Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a ciklofoszfamid terhesség alatti alkalmazásáról. Az első trimeszter alatt történő alkalmazás után súlyos, többszörös, veleszületett fejlődési rendellenességeket jelentettek.

Állatkísérletek során teratogenitást és egyéb reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az állatkísérletek eredményei, a humán esetjelentések és a hatásmechanizmus alapján nem ajánlott a ciklofoszfamid alkalmazása terhesség alatt, különösen az első trimeszterben.

Minden egyes esetben mérlegelni kell a kezelés potenciális előnyeit a magzat potenciális veszélyeztetésével szemben.

Szoptatás

A ciklofoszfamid kiválasztódik az anyatejbe. Neutropeniát, thrombocytopeniát, a hemoglobinszint csökkenését és hasmenést figyeltek meg olyan gyermekeknél, akiknek az anyját ciklofoszfamiddal kezelték és nem hagyta abba a szoptatást. A ciklofoszfamid-kezelés során nem szabad szoptatni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A ciklofoszfamid megzavarja az oogenesist és a spermatogenesist. Mindkét nemben sterilitást okozhat. A ciklofoszfamid átmeneti vagy maradandó amenorrheát okozhat a nőknél, és oligospermiát vagy azoospermiát a fiúknál, ha a ciklofoszfamid-kezelést a pubertáskor előtt kapják. A ciklofoszfamiddal kezelt férfiaknál oligospermia vagy azoospermia alakulhat ki. Ciklofoszfamid-kezelés előtt a férfiakat tájékoztatni kell a kezelés előtti életképes sperma tárolásának és eltarthatóságának a lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ciklofoszfamid-kezelés alatt álló betegek nemkívánatos hatások – például émelygés, hányás, szédülés, homályos látás, látászavar – fellépését tapasztalhatják, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az orvosnak egyénenként kell eldönteni, hogy a beteg alkalmas-e a járművezetésre és a gépek kezelésére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatokon és a forgalomba hozatalt követően nyert adatokon alapul.

A mellékhatások gyakoriságát a következő kategóriák alkalmazásával határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori : Fertőzések1

Nem gyakori : Pneumonia2, sepsis1

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka : Akut leukémia3, myelodysplasiás szindróma, másodlagos tumorok, húgyhólyag-carcinoma, húgyúti carcinoma

Nagyon ritka : Tumorlízis-szindróma

Nem ismert : Non-Hodgkin lymphoma, sarcoma, vesesejtes carcinoma, vesemedence-daganat, pajzsmirigy-carcinoma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori : Myelosuppressio4, leukopenia, neutropenia

Gyakori : Lázas neutropenia

Nem gyakori : Thrombocytopenia, anaemia

Nagyon ritka : Disszeminált intravascularis coagulatio, hemolitikus urémiás szindróma

Nem ismert : Agranulocytosis, lymphopenia, hemoglobinszint-csökkenés

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori : Immunszuppresszió

Nem gyakori : Anafilaxiás/anafilaktoid reakció, túlérzékenységi reakció

Nagyon ritka : Anaphylaxiás shock

Endokrin betegségek és tünetek

Ritka : SIADH (nem megfelelő antidiuretikushormon-elválasztási szindróma)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori : Anorexia

Ritka : Kiszáradás

Nagyon ritka : Hyponatremia

Nem ismert : Emelkedett vércukorszint, csökkent vércukorszint

Pszichiátriai kórképek

Nagyon ritka : Zavart állapot

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori : Perifériás neuropathia, polyneuropathia, neuralgia

Ritka : Görcs, szédülés

Nagyon ritka : Ízérzészavar, csökkent ízérzés, paraesthesia

Nem ismert : Neurotoxicitás5, reverzibilis poszterior leukoencephalopathia-szindróma6, encephalopathia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritka : Homályos látás

Nagyon ritka : Látáskárosodás, conjunctivitis, szem-oedema7

Nem ismert : Fokozott könnyezés

A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori : Süketség

Nem ismert : Tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori : Szívelégtelenség8, cardiomyopathia, myocarditis, tachycardia

Ritka : Kamrai arrhythmia, supraventricularis arrhythmia

Nagyon ritka : Kamrafibrilláció, angina, myocardialis infarctus, pericarditis, pitvarfibrilláció

Nem ismert : Kamrai tachycardia, kardiogén shock, pericardialis folyadékgyülem, szívdobogásérzés, bradycardia, QR-megnyúlás az elektrokardiogramon.

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori : Kipirulás

Ritka : Vérzés

Nagyon ritka : Thromboembolisatio, hypertonia, hypotonia

Nem ismert : Pulmonalis embolisatio, vénás thrombosis, perifériás ischaemia.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek8, 9

Nagyon ritka : Akut respirációs distressz szindróma (ARDS), krónikus interstitialis pulmonalis fibrosis, pulmonális oedema, bronchospasmus, dyspnoe, hypoxia, köhögés.

Nem ismert : Pulmonalis venoocclusiv betegség, allergiás alveolitis, pneumonitis, orrdugulás, oropharyngealis fájdalom, orrfolyás, tüsszögés, bronchiolitis obliterans, pleuralis folyadékgyülem

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori : Nyálkahártya-gyulladás

Nagyon ritka : Haemorrhagiás enterocolitis, akut pancreatitis, ascites, stomatitis, hasmenés, hányás, székrekedés, hányinger

Nem ismert : Gastrointestinalis vérzés, cecitis, colitis, enteritis, hasi fájdalom, fültőmirigy-gyulladás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori : Rendellenes májfunkciók

Ritka : Hepatitis

Nagyon ritka : Venoocclusiv májbetegség, hepatomegalia, sárgaság

Nem ismert : Cholestaticus hepatitis, hepatotoxicitás10

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori : Alopecia11

Ritka : Kiütés, dermatitis, a köröm elszíneződése, a bőr elszíneződése12

Nagyon ritka : Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, besugárzás okozta erythema, pruritus (gyulladásból eredő viszketés is)

Nem ismert : Erythema multiforme, palmoplantaris erythrodysesthesia szindróma (kéz-láb szindróma), urticaria, erythema, arcduzzanat, hyperhidrosis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka : Rhabdomyolysis, görcsök

Nem ismert : Scleroderma, izomgörcsök, myalgia, arthralgia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon gyakori : Cystitis, microhaematuria

Gyakori : Haemorrhagiás cystitis, macrohaematuria

Nagyon ritka : Suburethralis vérzés, húgyhólyagfal-oedema, húgyhólyag-fibrosis és -sclerosis, vesekárosodás, emelkedett kreatininszint a vérben, renalis tubularis necrosis.

Nem ismert : Renalis tubularis rendellenesség, toxicus nephropathia, haemorrhagiás urethritis, húgyhólyag-zsugorodás, nephrogen diabetes insipidus, atipikus epithelialis húgyhólyagsejtek, szérum karbamid-nitrogén szint emelkedése

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek

Nem ismert : Koraszülés

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori : A spermatogenesis károsítása

Nem gyakori : Ovulációs rendellenesség (ritkán irreverzibilis)

Ritka : Amenorrhea13, azoospermia/asperima13, oligospermia13

Nem ismert : Meddőség, petefészek-elégtelenség, oligomenorrhea, testicularis atrophia

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek

Nem ismert : Intrauterin halál, magzati fejlődési rendellenesség, magzati növekedési retardáció, magzati toxicitás, az utódokat érintő karcinogén hatás

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori : Láz

Gyakori : Hidegrázás, asthenia, rossz közérzet

Ritka : Mellkasi fájdalom

Nagyon ritka : Fejfájás, fájdalom, sokszervi elégtelenség, az injekció/infúzió beadási helyén kialakult reakciók (thrombosis, necrosis, phlebitis, gyulladás, fájdalom, duzzanat, erythema)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nem gyakori : A vér emelkedett laktát-dehidrogenázszintje, a C-reaktív protein emelkedett szintje, EKG-elváltozások, csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF), a női nemi hormonok alacsonyabb szintje

Nagyon ritka : Súlygyarapodás

Nem ismert : A vér ösztrogénszintjének csökkenése, a vér gonadotropinszintjének emelkedése

1Az alábbi fertőzések előfordulási és súlyossági kockázata megnőtt: pneumonia (beleértve a halálos kimenetelt is), egyéb bakteriális, gombás, vírusos, protozoonok vagy paraziták által okozott fertőzések; lappangó fertőzések reaktiválódása, mint például a vírushepatitisz, tuberkulózis, JC-vírus progresszív multifokális leukoenkephalopathiával (beleértve a halálos kimenetelt is), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsis és szeptikus sokk (beleértve a halálos kimenetelt is).

2halálos kimenetelű eseteket beleértve

3akut myeloid leukémiát és akut promyelocitás leukémiát beleértve

4csontvelő-elégtelenség, pancytopenia, neutropenia, agranulocytosis, granulocytopenia, thrombcytopenia (vérzéssel súlyosbított), leukopenia, anaemia formájában jelentkezik

5myelopathia, perifériás neuropathia, polineuropathia, neuralgia, dysesthesia, hypoesthesia, paraesthesia, tremor, ízérzési zavar, csökkent ízérzés, szaglászavar formájában jelentkezik.

6fejfájás, megváltozott mentális működés, görcsrohamok, homályos látástól a látásvesztésig terjedő látászavar formájában jelentkezik

7allergiás reakcióval kapcsolatban figyelték meg

8halálos kimenetelű eseteket is beleértve

9Bár a ciklofoszfamiddal összefüggő pulmonalis toxicitás előfordulási gyakorisága viszonylag alacsony, az érintett betegek esetében a prognózis rossz.

10májelégtelenség, hepaticus encephalopathia, ascites, hepatomegalia, sárgaság, vér bilirubinszint emelkedése, májenzimek (glutamát-oxálacetát-transzamináz, glutamát-piruvát-transzamináz, alkalikus foszfatáz, gamma-glutamil-transzferáz enzimek) szintjének növekedése

11kopaszsághoz vezethet

12a tenyéré és a saroké

13tartósan fennálló

Megjegyzés:

A fennálló rendellenességek eredményeként előfordulhatnak bizonyos szövődmények, például thromboembolisatio, disszeminált intravascularis coagulatio és hemolitikus urémiás szindróma, de ezen szövődmények gyakorisága a Cyclophosphamide Accord-dal végzett kemoterápia miatt növekedhet.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás súlyos következményei között szerepelnek olyan dózisfüggő mérgezések, mint például myelosuppressio, urotoxicitás, kardiotoxicitás (beleértve a szívelégtelenséget is), venoocclusiv májbetegség és stomatitis. Lásd 4.4 pont.

A túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem lép-e fel náluk valamilyen toxicitás, különös tekintettel a hematotoxicitásra.

A ciklofoszfamid-túladagolásnak nincs specifikus antidotuma.

A ciklofoszfamid és metabolitjai dializálhatóak. Így öngyilkossági kísérlet miatti vagy véletlen túladagolás, illetve intoxikáció esetén gyors hemodialízis javallott.

Túladagolás esetén az esetlegesen egyidejűleg fellépő fertőzések, myelosuppressio vagy egyéb toxikus tünetek megfelelő, korszerű kezelésére és megfelelő intézkedésekre van szükség.

Ciklofoszfamid-túladagolás esetén a mesznával végzett cystitis-profilaxis segíthet az urotoxikus hatások megelőzésében és enyhítésében.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus és immunmoduláló szerek. Antineoplasztikus szerek.

Alkiláló vegyületek. Mustárnitrogén-analógok

ATC-kód: L01AA01

A ciklofoszfamid citosztatikus hatását sokféle tumornál kimutatták.

A ciklofoszfamid feltehetően a sejtciklus S- vagy G2-fázisában hat.

Még bizonyításra vár, hogy a ciklofoszfamid citosztatikus hatása kizárólag a DNS-alkilálástól függ-e, vagy más mechanizmusok, így például a kromatin transzformációs folyamatok gátlása vagy a DNS-polimerázok gátlása is szerepet játszanak-e benne. Az akrolein nevű metabolit nem rendelkezik daganatellenes hatással, viszont felelős a káros urotoxikus mellékhatásért.

A ciklofoszfamid immunszuppresszív hatása azon a tényen alapul, hogy a ciklofoszfamid gátolja a B-sejteket, a CD4+ T-sejteket és kisebb mértékben a CD8+ T-sejteket. Feltételezett továbbá, hogy a ciklofoszfamid gátolja az IgG2 osztályba tartozó antitesteket szabályozó szuppresszor sejteket. Keresztrezisztencia, különösen hasonló szerkezetű citotoxikus anyagokkal, pl. ifoszfamiddal és egyéb alkiláló anyagokkal szemben nem zárható ki.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ciklofoszfamidot inaktív prodrugként adják be, amely a májban aktiválódik.

Felszívódás

A ciklofoszfamid gyorsan és majdnem teljesen felszívódik a parenterális helyekről.

Eloszlás

A ciklofoszfamid kevesebb mint 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Metabolitjai nagyobb mértékben kötődnek a fehérjékhez, bár kevesebb mint 70%-ban. Az aktív metabolitok fehérjekötődésének mértéke nem ismert.

A ciklofoszfamid megjelenik a cerebrospinalis folyadékban és az anyatejben. A ciklofoszfamid és metabolitjai átjuthatnak a méhlepényen.

Metabolizmus

A ciklofoszfamid a májban aktiválódik 4-hidroxi-ciklofoszfamid és aldofoszfamid (a 4-hidroxi-ciklofoszfamid tautomer formája) aktív metabolitokká I. fázisú metabolizmussal a citokróm P450 (CYP) enzimek révén. Különféle CYP izoenzimek járulnak hozzá a ciklofoszfamid bioaktiválásához, mint például a CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4, amelyek közül a 2B6 mutatja a legnagyobb 4-hidroxiláz aktivitást. A detoxifikáció főleg a glutation-S-transzferázok (GSTA1, GSTP1) és az alkohol-dehidrogenáz (ALDH1, ALDH3) segítségével történik. Az aktív metabolitok plazmakoncentrációja a ciklofoszfamid beadását követő 2-4 órán belül éri el a csúcsszintet, majd a plazmakoncentráció gyorsan csökken.

Elimináció

A ciklofoszfamid felezési ideje a plazmában körülbelül 4-8 óra felnőttekben és gyermekekben. Az aktív metabolitok plazma felezési ideje nem ismert.

Az allogén csontvelő-transzplantáció keretein belüli nagy dózisú intravénás alkalmazást követően a tiszta ciklofoszfamid plazmakoncentrációja elsőrendű, lineáris kinetikát követ. A konvencionális ciklofoszfamid-terápiával összehasonlítva nagyobb az inaktív metabolitok mennyisége, ami az aktiváló enzimrendszerek telítődésére utal, de arra nem, hogy a metabolizmus milyen állomásai vezetnek az inaktív metabolitok képződéséhez. Nagy dózisú, több napon át alkalmazott ciklofoszfamid-kezelés során a kiindulási vegyület plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe csökkent, ami valószínűleg a mikroszomális metabolizmus autoindukciójának következménye.

A ciklofoszfamid és metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

A ciklofoszfamid akut toxicitása viszonylag alacsony. Ezt egereken, tengerimalacokon, nyulakon és kutyákon végzett kísérletek igazolják.

Krónikus toxicitás

Toxikus dózisok hosszú távú adagolása zsíros degeneráció formájában jelentkező májelváltozásokhoz vezetett, amit necrosis követett. A bélnyálkahártya nem károsodott. A hepatotoxikus hatások küszöbértéke nyulaknál 100 mg/ttkg, míg kutyáknál 10 mg/ttkg volt.

Mutagenitás és karcinogenitás

A ciklofoszfamid mutagén hatásait különféle in vitro és in vivo vizsgálatokban mutatták ki. Embereknél kromoszómaaberrációkat is megfigyeltek a ciklofoszfamid alkalmazása után. A ciklofoszfamid karcinogén hatásait állatkísérletekben, patkányokon és egereken kimutatták.

Teratogén hatás

A ciklofoszfamid teratogén hatásait sokféle állatban (egér, patkány, nyúl, rhesus majom, kutya) kimutatták. A ciklofoszfamid csontrendszeri, szövet-, illetve egyéb malformációkat okozhat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Az elkészített (20 mg/ml koncentrációjú) és hígított (2 mg/ml koncentrációjú) oldat használat közbeni fizikai és kémiai stabilitása 48 órán át igazolt 2–8 °C között tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben az oldatot nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8º C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.

A Cyclophosphamide Accord feloldás/hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Cyclophosphamide Accord 500 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

30 ml-es, áttetsző, formált I-es típusú injekciós üvegben, szürke színű Westar szilikon klórbutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva.

Cyclophosphamide Accord 1000 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

50 ml-es, áttetsző, formált I-es típusú injekciós üvegben, szürke színű Westar szilikon klórbutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva.

Egy csomagolási egységben 1 injekciós üveg van.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések

Ha az injekciós üvegeket az ajánlottnál magasabb hőmérsékleten tárolják, a ciklofoszfamid hatóanyag megolvadhat. Az olvadt ciklofoszfamidot tartalmazó injekciós üvegek szemrevételezéssel azonosíthatók. A ciklofoszfamid fehér por. Az olvadt ciklofoszfamid áttetsző vagy sárgás, viszkózus folyadék (rendszerint cseppekben fordul elő az érintett injekciós üvegekben). Nem alkalmazhatók azok az injekciós üvegek, amelyek tartalma megolvadt.

A ciklofoszfamid citosztatikus szer. Ennélfogva a Cyclophosphamide Accord feloldásakor és a vele való munka során be kell tartani a citosztatikumok kezelésére vonatkozó általános biztonsági óvintézkedéseket.

A gyógyszerrel nem dolgozhat terhes vagy szoptató nő.

A feloldást lehetőleg lamináris levegőáramlású biztonsági fülkében kell elvégezni. A készítménnyel dolgozó személynek védőmaszkot és védőkesztyűt kell viselnie. Kiömlés esetén a területet alaposan le kell öblíteni vízzel.

Az oldószer injekciós üvegbe injektálásával rendellenesen nagy nyomás jön létre, amely megszűnik, amint a második steril tűt beleszúrja az injekciós üveg gumidugójába. A por könnyen oldódik, amikor erőteljesen összerázza az injekciós üveget, hogy átlátszó oldatot hozzon létre. Ha a por nem oldódik fel azonnal, javasolt néhány percig állni hagyni az oldatot.

Az elkészített oldatot a lehető leghamarabb be kell adni.

Por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

A ciklofoszfamid minden 100 mg-ja után 5 ml oldószert kell hozzáadni a feloldáshoz.

Közvetlen intravénás injekcióhoz

A ciklofoszfamidot kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval készítse el az alábbi 1. táblázatban szereplő térfogatok felhasználásával. Finoman lötyögtesse körbe a folyadékot az injekciós üvegben, amíg a gyógyszer teljesen fel nem oldódik. Ne használjon steril injekcióhoz való vizet, ez ugyanis hipotóniás oldatot eredményez, amelyet nem szabad közvetlenül beadni.

Intravénás infúzióhoz

A ciklofoszfamidot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy steril injekcióhoz való vízzel készítse el, az oldószer alábbi 2. táblázatban szereplő térfogatának felhasználásával. Adja hozzá az oldószert az injekciós üveghez, majd finoman lötyögtesse körbe az oldószert, amíg a gyógyszer teljesen fel nem oldódik.

A feloldott ciklofoszfamid hígítása

Hígítsa tovább az elkészített ciklofoszfamid-oldatot a minimális 2 mg/ml koncentrációra a következő oldószerek egyikével:

50 mg/ml-es (5%-os) dextróz oldatos injekció

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekció

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23936/01 1× I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23936/02 1× I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. szeptember 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. szeptember 1.