Dabigatran etexilate Sandoz 150 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Dabigatran etexilate Sandoz 150 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg dabigatrán‑etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Fehér és világossárga színű pelletek, valamint világossárga színű granulátum keverékét tartalmazó „0”-s méretű kapszula, fekete „MD” felirattal ellátott, fehér színű, átlátszatlan felső résszel és fekete „150” felirattal ellátott, fehér színű, átlátszatlanalsó résszel.

Méretek: kb. 21,9 mm × 7,7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy azt meghaladó életkor, szívelégtelenség (NYHA ≥ II. stádium), diabetes mellitus, hypertonia.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél.

Vénás thromboemboliás események (VTE) kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18. életév betöltéséig..

Az életkornak megfelelő dózisformákért lásd a 4.2 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Dabigatran etexilate Sandoz kapszula azoknál a felnőtteknél és 8 éves, valamint idősebb gyermekeknél, illetve serdülőknél alkalmazható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat.

A dabigatrán‑etexilát bevont granulátum azoknál a 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél alkalmazható, akik képesek a pépes ételek lenyelésére..

A Dabigatran etexilate Sandoz kizárólag kemény kapszula formában érhető el. Kérjük, hogy 8 éves kor alatti gyermekek számára más gyógyszerformájú készítményt alkalmazzon.

Gyógyszerformák közötti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása.

A felírt dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani.

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (stroke prevenciója atrialis fibrillációban- stroke prevention in atrial fibrillation, SPAF)

MVT és PE kezelése és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

A dabigatrán‑etexilát javasolt dózisai SPAF, MVT és PE javallatokban az 1. táblázatban találhatók.

1. táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén

MVT/PE esetén a dabigatrán‑etexilát 220 mg‑os napi dózisának napi kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, így klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pontban.

A dabigatrán‑etexiláttal szembeni intolerancia esetében a betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az megfelelő alternatív kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémás embolisatio vagy MVT/PE megelőzése érdekében.

A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán-etexilát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 éves kor felett), mivel a vesekárosodás gyakori lehet ebben a korosztályban:

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdése előtt a vesefunkciót a kreatinin‑clearance (CrCl) meghatározásával kell ellenőrizni, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek a súlyos vesekárosodásban szenvedő (azaz: CrCl < 30 ml/perc) betegek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

A veseműködést akkor is ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

További követelmények enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint 75 éves kor feletti betegeknél:

A dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig - amikor a veseműködés csökkenésére vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén) - szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni.

A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft‑Gault módszert kell használni.

A kezelés időtartama

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE javallatok esetén a 2. táblázat ismerteti.

2. táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén

Kihagyott dózis

A dabigatrán‑etexilát elfelejtett dózisa még bevehető, legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8. pont).

Átállítás

Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán‑etexilát után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns‑kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést le kell állítani, és a dabigatrán‑etexilát‑kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin, UFH]) esetén az antikoaguláns‑terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán‑etexilátról K‑vitamin‑antagonistákra (KVA):

A KVA adagolásának elkezdését a CrCl alapján kell időzíteni a következők szerint:

CrCl ≥ 50 ml/perc, a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán‑etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

CrCl ≥ 30 - < 50 ml/perc, a KVA adagolását 2 nappal a dabigatrán‑etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán‑etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán‑etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket megfelelő óvatossággal kell értelmezni.

KVA‑ról dabigatrán‑etexilátra:

A KVA‑t le kell állítani. A dabigatrán‑etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.

Cardioversio (SPAF)

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán‑etexilát szedését.

Katéteres ablatio pitvarfibrilláció esetén (SPAF)

Végezhető katéteres ablatio napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelésben részesülő betegeknél. Nincs szükség a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megszakítására (lásd 5.1 pont).

Percutan coronariaintervenció (PCI) stent alkalmazásával (SPAF)

A nem valvularis pitvarfibrillálóban szenvedő betegek esetén, akiknél stent alkalmazásával végeznek PCI‑t, a haemostasis elérése után a dabigatrán‑etexilát más thrombocita‑aggregáció‑gátlókkal együtt is alkalmazható (lásd 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az ezen betegpopulációt érintő dózismódosításokat lásd fent az 1. táblázatban.

Vérzés kockázatának kitett betegek

A vérzés fokozott kockázatának kitett betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont) klinikailag szoros monitorozás alatt kell tartani (figyelni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok adott betegnél egyénileg történő mérlegelése után (lásd 1. táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4 pont) segíthet azonosítani a túlzott dabigatrán-expozíció miatt a vérzés fokozott kockázatának kitett betegeket. Ha túlzott dabigatrán‑expozíciót mutatnak ki nagy vérzési kockázatú betegnél, 220 mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egy darab 110 mg‑os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani.

Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a jelentős gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 1. táblázat fent és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] 30 ml/perc alatti) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A dózis módosítása enyhe (CrCl 50‑≤ 80 ml/perc) vesekárosodásban nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 30‑50 ml/perc) szenvedő betegek számára a dabigatrán‑etexilát ajánlott dózisa szintén 300 mg, amit naponta kétszer egy darab 150 mg‑os kapszula formájában kell bevenni. Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a dabigatrán-etexilát napi dózisának 220 mg‑ra (kétszer egy darab 110 mg‑os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.

A dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein- (P-gp-) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal

A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 2. táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a dabigatrán‑etexilátot és a verapamilt egyszerre kell bevenni.

Testtömeg

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de az 50 kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai felügyelet javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilátnak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása a következő indikációban: stroke és szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns‑kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.

A dabigatrán‑etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12 órához.

A dabigatrán‑etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 3. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.

Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg‑ és életkor‑kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.

3. táblázat: A dabigatrán‑etexilát egyszeri és teljes napi dózisa milligrammban (mg), a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.

Több kapszula kombinálását igénylő egyszeri adagok:

300 mg: két 150 mg‑os kapszula vagy

négy 75 mg‑os kapszula

260 mg: egy 110 mg‑os és egy 150 mg‑os kapszula vagy

egy 110 mg‑os és két 75 mg‑os kapszula

220 mg: két 110 mg‑os kapszula

185 mg: egy 75 mg‑os és egy 110 mg‑os kapszula

150 mg: egy 150 mg‑os kapszula vagy

két 75 mg‑os kapszula.

A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

A kezelés megkezdése előtt a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) a Schwartz‑formula segítségével kell meghatározni. (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriummal kell egyeztetni).

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés ellenjavallt azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az eGFR értéke < 50 ml/perc/1,73m2 (lásd 4.3 pont).

Azokat a betegeket, akiknél az eGFR értéke ≥ 50 ml/perc/1,73m2, a 3. táblázat szerinti dózissal kell kezelni.

A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben ellenőrizni kell a vesefunkciót, amikor a vesefunkció csökkenését vagy romlását lehet feltételezni (pl. hypovolaemia, dehidráció, valamint bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása stb.).

A kezelés időtartama

A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után egyénenként kell meghatározni.

Kihagyott dózis

A dabigatrán‑etexilát egy elfelejtett adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes dózis előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni az elfelejtett egyszeri dózis pótlására.

A dabigatrán‑etexilát kezelés leállítása

A dabigatrán‑etexilát‑kezelést nem szabad orvosi javaslat nélkül leállítani. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán‑etexilát után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést le kell állítani, és a dabigatrán‑etexilát‑kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán‑etexilátról K‑vitamin antagonistákra (KVA):

A betegeknél a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán‑etexilát adagolásának leállítása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán‑etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán‑etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket megfelelő óvatossággal kell értelmezni.

KVA‑ról dabigatrán‑etexilátra:

A KVA‑t le kell állítani. A dabigatrán‑etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer szájon át történő alkalmazásra való.

A kapszulák étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehetőek. A kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a bevételhez ne nyissák fel a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6 pont).

8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek, illetve olyan idősebb betegek kezelésére, akiknek a nyelés nehézséget okoz, vagy nem képesek lenyelni a kapszulát, további, koruknak megfelelő dózisformák állnak rendelkezésre, mint például az alábbiak:

Dabigatrán‑etexilát bevont granulátum, amely 12 éves kor alatti gyermekeknél alkalmazható, amint a gyermek képes pépes ételek lenyelésére.

A dabigatrán‑etexilát por és oldószer belsőleges oldathoz kizárólag 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél alkalmazható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél.

eGFR < 50 ml/perc/1,73m2 gyermeknél és serdülőknél.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt léziók vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélybetegség, nagyfokú vérzés veszélyével járó rosszindulatú daganat, közelmúltban bekövetkezett agy‑ vagy gerincvelősérülés, közelmúltban elvégzett agy‑, gerinc‑ vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér‑aneurizmák, vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek.

Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin‑származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális körülményeket. Ezek lehetnek az antikoaguláns‑terápia átállítás időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH‑t a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisban adják vagy ha az UFH‑t pitvarfibrilláció miatt végzett katéteres ablatio alatt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre.

Egyidejű kezelés a következő, erős P‑gp‑inhibitorokkal: szisztémás ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, dronedaron és fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevir/pibrentaszvir (lásd 4.5 pont).

Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

A dabigatrán‑etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek a vérzés fokozott veszélyével járnak, illetve azokban az esetekben, amikor az egyidejűleg adott gyógyszerek a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolják a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematocrit‑érték tisztázatlan csökkenése, vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.

Felnőtt betegeknél, életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer, az idarucizumab áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.

A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9 pont).

Klinikai vizsgálatokban a dabigatrán‑etexiláttal összefüggésben nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél (≥ 75 év) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát esetében. További kockázati tényezők (lásd még a 4. táblázat) többek között a thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID‑ok) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása.

Kockázati tényezők

A 4. táblázat összefoglalja azokat a tényezőket, amelyek növelhetik a vérzés veszélyét.

4. táblázat: A vérzés veszélyét esetleg növelő tényezők

50 kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

A dabigatrán‑etexilát és P‑gp‑inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél, és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése

A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.

Előny‑kockázat arány mérlegelése

Az előny‑kockázat arány gondos elemzésére van szükség olyan léziók, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID‑ok, thrombocytaaggregáció‑gátlók, SSRI‑k és SNRI‑k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek nagymértékben fokozzák a jelentős vérzés veszélyét. A dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre olyan gyermekgyógyászati betegekről, akiknél kockázati tényezők vannak jelen, beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont). Ezeknek a betegeknek a dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Szoros klinikai megfigyelés

A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 4. táblázat). Fokozott odafigyelés szükséges a dabigatrán‑etexilát, és verapamil, amiodaron, kinidin vagy klaritromicin (P-gp‑inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt a NSAID‑okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).

A dabigatrán‑etexilát kezelés leállítása

Azoknál a betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, a dabigatrán‑etexilát‑kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

Súlyos vérzés jelentkezésekor a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és felnőtt betegeknél megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.

Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása

A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa‑inhibitor (PPI) adása. Gyermekek és serdülők esetében a protonpumpa‑inhibitorokra vonatkozó helyi ajánlásokat kell követni.

Laboratóriumi koagulációs paraméterek

Bár ez a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet észlelni a rendkívül magas dabigatrán‑expozíciót.

Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (diluted thrombin time, dTT), az ekarin alvadási idő (ecarin clotting time, ECT), és az aktivált parciális thromboplastinidő (activated partial prothrombin time, aPTT), de az eredményeket körültekintően kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont).

A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél nem megbízható és hamis pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni.

Az 5. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).

5. táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek

Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT‑, ECT‑ vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Műtét és egyéb beavatkozások

Dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozások a dabigatrán‑etexilát ideiglenes leállítását tehetik szükségessé.

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán‑etexilát szedését. Nincs szükség a dabigatrán‑etexilát‑kezelés (napi kétszer 150 mg) megszakítására a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést valamilyen beavatkozás miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance‑e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még mindig károsodott‑e.

Akut műtét vagy sürgős beavatkozások

A dabigatrán‑etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, a felnőtt betegek számára rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab). Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.

A dabigatrán‑kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán‑etexilát‑kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.

Szubakut műtét/beavatkozások

A dabigatrán‑etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, a vérzés veszélye megnövekedhet. A vérzés kockázatát és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.

Elektív műtét

Ha lehetséges, a dabigatrán‑etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni kell a dabigatrán‑etexilát leállítását 2‑4 nappal a műtét előtt.

A 6. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.

6. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél

Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 7. táblázat foglalja össze.

7. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél

Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio

Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.

A spinalis vagy epidurális haematoma veszélye fokozott lehet traumás, vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán‑etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit.

Posztopertív időszak

Az invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán‑etexilát‑kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor a megfelelő haemostasis kialakult.

A vérzés veszélyének vagy a túlzott expozíció kockázatának kitett, különösen a csökkent veseműködésű betegeket (lásd még 4. táblázat) kellő körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinzik rizikófaktorral rendelkező betegek

Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán‑etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért az ilyen betegek csak kellő körültekintéssel kezelhetők.

Májkárosodás

A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei meghaladták a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán‑etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Ellenjavallatot jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan valamilyen hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).

Interakció P‑gp‑induktorokkal

A P‑gp‑induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásuk kerülendő (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt orális antikoagulánsok (direct oral anticoagulants, DOAC), köztük a dabigatrán‑etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC‑ terápia az ismételt thrombotikus események magasabb gyakoriságával társulhat, összehasonlítva a K‑vitamin‑antagonista‑kezeléssel.

Myocardialis infarctus (MI)

A III. fázisú RE‑LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) a myocardialis infarctus éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán esetében sorrendben 29, illetve 27%‑os relatív kockázatnövekedést jelent a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül a myocardialis infarctus legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban myocardialis infarctuson átesett betegek; 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér betegségben szenvedő betegek; 40%‑nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek; és közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegek. Továbbá a myocardialis infarctus nagyobb kockázatát találtak az egyidejűleg ASA‑t és klopidogrelt vagy klopidogrelt önmagában szedő betegeknél.

A három aktív kontrollos, MVT/PE III. fázisú vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték myocardialis infarctus jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán‑etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE‑MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,022).

A RE‑SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán‑etexilátot placebóval hasonlították össze, a myocardialis infarctus gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán‑etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél.

Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE, VTE gyermekeknél és serdülőknél)

A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

Néhány nagyon specifikus gyermekgyógyászati beteg esetében – pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény használatát.

Információk egyéb összetevőkről

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Transzporter interakciók

A dabigatrán‑etexilát az efflux transzporter P‑gp szubsztrátja. A P‑gp‑inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 8. táblázat) várhatóan emelkedett dabigatrán plazmakoncentrációkat eredményez.

Amennyiben a leírásban nem szerepel más utasítás, a dabigatrán és erős P‑gp‑inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P‑gp‑inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

8. táblázat: Transzporter interakciók

Antikoagulánsok és thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek

Nincs, vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha dabigatrán‑etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), kis molekulatömegű heparinok (low-molecular-weight heparin, LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), trombolítikus gyógyszerek és K‑vitamin‑antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek, mint pl. GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonisták, tiklopidin, prazugrél, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú RE‑LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1 pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5‑szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3 pont). Továbbá mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4 pont).

Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához vagy pitvarfibrilláció miatt végzett katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont).

9. táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel

Egyéb interakciók

10. táblázat: Egyéb interakciók

A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók

A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Dabigatran etexilate Sandoz-kezelés alatt.

Terhesség

A dabigatrán‑etexilát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Dabigatran etexilate Sandoz‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.

Szoptatás

A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Dabigatran etexilate Sandoz‑kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a preimplantációs veszteség növekedése formájában, a 70 mg/kg dózis esetén (ez 5‑ször nagyobb plazmaexpozíció szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. Nem volt a hímek termékenységére kifejtett hatás. Anyai toxicitást okozó dózisok mellett (ami 5‑10‑szer nagyobb plazmaexpozíció szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre‑ és postnatalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4‑szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabigatrán etexilát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dabigatrán‑etexilátot összesen körülbelül 64 000 beteggel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35 000 beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal.

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek összesen 22%‑a (tartós kezelés legfeljebb 3 évig), az MVT/PE miatt kezelt betegek 14%‑a, valamint az MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek 15%‑a észlelt mellékhatásokat.

A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a pitvarfibrillációban szenvedő, stroke és a szisztémás embolisatio megelőzésére kezelt összes beteg körülbelül 16,6%‑ánál, és az MVT/PE miatt hosszú távon kezelt felnőtt betegek 14,4%‑ánál észlelték. Továbbá vérzés az MVT/PE prevenciós RE‑MEDY vizsgálat (felnőtt) betegeinek 19,4%-ánál és az MVT/PE prevenciós RE‑SONATE vizsgálat (felnőtt) betegeinek 10,5%-ánál jelentkezett.

Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszer kategóriát (SOC) érintettek, a jelentős, illetve bármilyen vérzések összesített leírása indikáció szerint megadva alább, a 12‑15. táblázatokban található.

Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 11. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és szisztémás embolisatio prevenciója, valamint az MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója indikációban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észleltek. A mellékhatásokat szervrendszer kategóriák (SOC) és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

11. táblázat: Mellékhatások

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzéses reakciók

A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett (okkult) vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől.

A klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán‑etexilát‑kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő, vagy erős P‑gp‑inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű dhzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.

Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán‑etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont).

A stroke és a szisztémás embolisatio megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél egy vagy több rizikótényező esetén (SPAF)

A 12. táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolisatio prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban.

12. táblázat: Vérzéses események előfordulása a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és szisztémás embolisatio prevencióját vizsgáló vizsgálatban

A napi kétszer 110 mg vagy 150 mg dabigatrán‑etexilátra randomizált betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p < 0,05]. A dabigatrán‑etexilát mindkét dóziserőssége esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilátra randomizált alanyoknál szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p = 0,0027]). A napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilátra randomizált alanyoknál szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 1,48 [p = 0,0005]). Ezt a hatást elsősorban 75 éves vagy annál idősebb betegeknél észlelték.

A dabigatrán klinikai haszna a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója vonatkozásában, valamint az intracerebralis vérzés (intracerebral hemorrhage, ICH) kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. károsodott veseműködés, életkor, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer pl. thrombocytaaggregáció-gátlókkal vagy P‑gp‑inhibitorokkal. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata antikoaguláns-kezelés esetén, dabigatrán esetében a vérzésveszély többletét döntően a GI vérzés adja, ami jellemzően a dabigatrán‑etexilát-kezelés elkezdését követő első 3‑6 hónapon belül észlelhető.

MVT és PE kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (MVT/PE kezelés)

A 13. táblázat a RE-COVER és RE-COVER II, összesített pivotális vizsgálatokban észlelt vérzéses eseményeket mutatja a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése során. Az összesített vizsgálatokban az elsődleges biztonságossági végpontok, mint major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).

13. táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése során észlelt vérzéses események

A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően, a dabigatrán‑etexilát, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin‑kezelés alatt előforduló összes vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin- és parenterális‑kezelés átfedő periódusában jelentkeztek.

A 14. táblázat a MVT és PE prevencióját vizsgáló, pivotális RE-MEDY, vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események (mint a major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a dabigatrán‑etexilát‑kezelés mellett, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).

14. táblázat: MVT és PE prevencióját értékelő RE-MEDY vizsgálatban észlelt vérzéses események

*A relatív hazárd (HR) nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény

A 15. táblázat az MVT és a PE prevencióját vizsgáló pivotális RE‑SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordult elő a dabigatrán‑etexilát‑kezelés mellett, mint a placebót kapó betegeknél (névleges alfa‑érték 5%).

15. táblázat: Az MVT és a PE prevencióját értékelő RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses események

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik kezelési csoportban sem volt esemény

Agranulocytosis és neutropenia

Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő alkalmazás alatt. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7 esemény/1 millió betegév, és a neutropenia esetén 5 esemény/1 millió betegév volt.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermekgyógyászati beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal. A betegek az életkorral és testtömeggel korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán‑etexilátból.

Összességében a gyermekeknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.

A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%‑a tapasztalt mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 16. táblázat a VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekgyógyászati betegek vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban kerülnek ismertetésre, a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

16. táblázat: Mellékhatások

Vérzéses reakciók

A két III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75 beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt az idősebb korcsoportban (12 ‑ < 18 évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés ‑ < 2 évesek: 23,3%; 2 ‑ < 12 évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlottnál nagyobb dabigatrán‑etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.

Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív dTT teszt vagy az ismételt dTT mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatránszint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.

A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen lehetőség alkalmazhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

A vérzéses szövődmények kezelése

Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán‑etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzés forrását ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.

Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálú specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták (lásd 4.4 pont).

Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását. Van néhány olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Thrombocyta koncentrátum adása megfontolandó thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta‑ellenes gyógyszerek alkalmazását követően. Minden tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.

Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen a helyi intézményben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt thrombin‑inhibitorok, ATC kód: B01AE07.

Hatásmechanizmus

A dabigatrán‑etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs semmilyen farmakológiai aktivitása. Orális beadást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban, egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzíbilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.

Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocytaaggregációt.

Farmakodinámiás hatások

Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán‑etexilát orális adását követően, számos thrombosisos állatmodellben.

A II. fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombin időt (thrombin time, TT), az ekarin alvadási időt (ECT) és az aktivált parciális thromboplasztinidőt (aPTT).

A kalibrált kvantitatív hígított TT (dTT) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a dTT teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. TT, ECT, aPTT elvégzése.

Az ECT a direkt thrombin inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.

Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aPTT‑értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT‑érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.

Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatránszinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90. percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt az 5. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni.

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő, és egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)

A dabigatrán plazma csúcskoncentrációinak dinamikus egyensúlyi állapotú geometriai átlagértéke a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán adását követően 2 órával mérve 175 ng/ml volt, 117‑275 ng/ml közötti tartománnyal (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának geometriai átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózis után) átlagosan 91,0 ng/ml volt, 61,0‑143 ng/ml közötti tartománnyal (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány).

Nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciójára adott napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát esetén

a dabigatrán‑koncentrációk 90‑es percentilis értéke a mélyponton mérve (10‑16 órával a megelőző dózis után) 200 ng/ml volt,

az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90. percentilisét jelentő 103 másodpercnek,

az aPTT a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aPTT megnyúlás körülbelül 80 másodperc), a mélyponton (10‑16 órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90. percentilis értéknek.

Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

MVT és PE miatt napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán adagolás után 10-16 órával, az adagolási intervallum végén (azaz 12 órával a 150 mg‑os dabigatrán esti dózisa után) mért mélyponti koncentráció geometriai átlaga 59,7 ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és 94,5 ng/ml között voltak (25‑ös és 75‑ös percentilis tartomány). Az MVT és PE kezelése során a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát adása esetén,

a dabigatrán-koncentrációk 90. percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 146 ng/ml volt,

az ECT esetében a mélyponton (10‑16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2,3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90. percentilisét jelentő 74 másodpercnek,

az aPTT a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) mért 90. percentilis értéke 62 másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szerese.

Az MVT és PE kiújulásának prevenciója miatt napi kétszer 150 mg dabigatránnal kezelt betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér bőrű (kaukázusi), afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

A dabigatrán‑etexilát hatásosságának klinikai bizonyítéka a RE‑LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) vizsgálatból származik, ami egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, paralel vizsgálati csoportos, kettős‑vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán‑etexilát két dózisát (naponta kétszer 110 mg és 150 mg) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolisatio kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolisatio mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték.

A RE‑LY vizsgálatban összesen 18 113 beteget randomizáltak, az átlagéletkor 71,5 év, az átlagos CHADS2 (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke, pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor, diabetes, stroke) kockázatértékelési pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%‑a volt férfi, 70%‑a fehér bőrű és 16%‑a ázsiai. A warfarin csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2‑3]) százalékos aránya 64,4% volt (átlagos TTR 67%).

A RE‑LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg‑os dózisban nem rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciójában, a pitvarfibrilláló betegeknél, és alkalmazása az intracerebralis vérzés (ICH), összvérzés és jelentős vérzés csökkent kockázatával jár. A napi kétszer 150 mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halál, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ezzel a dózissal a warfarin esetében észlelthez hasonló volt.

A myocardialis infarctus előfordulási aránya kismértékben nőtt a dabigatrán-etexilát napi kétszeri 110 mg‑os (relatív hazárd 1,29; p = 0,0929), vagy 150 mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p = 0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán-etexilátnak warfarinhoz hasonlított előnyei csökkennek.

A 17‑19. táblázatok a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatják a teljes populációban:

17. táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolisatio első megjelenésének analízise (elsődleges végpont) a RE-LY vizsgálati periódusában

A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik

18. táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének analízise a RE-LY vizsgálati periódusában

A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik

19. táblázat: Az összes és a cardiovascularis túlélés analízise a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik.

A 20‑21. táblázatok az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatják a releváns alpopulációban:

Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolisatio esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testtömeg, nem, vesefunkció, etnikai származás stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva.

20. táblázat: A stroke/szisztémás embolisatiora vonatkozó relatív hazárd és 95%‑os CI alcsoportok szerint

A jelentős vérzés elsődleges biztonsági végpontja esetében interakció volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75 éves kor feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzéses események arányát. Nem volt szignifikáns interakció a kezelési hatások és a veseműködés és CHADS2 pontszám alapján létrehozott alcsoportok között.

21. táblázat: A jelentős vérzésre vonatkozó relatív hazárd és 95%‑os CI alcsoportok szerint

RELY-ABLE (a RE-LY vizsgálatot befejező, dabigatránnal kezelt pitvarfibrilláló betegek hosszú távú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata)

A RE‑LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY‑ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE‑LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán‑etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY‑ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati gyógyszer szedését a RE‑LY vizsgálat utolsó vizitjénél. A bevont betegek a RE‑LY vizsgálatot követő 43 hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE‑LY + RELY‑ABLE vizsgálatban 4,5 év) folytatták ugyanannak a kettős‑vak dabigatrán‑etexilát dózisnak a szedését, amelyet a RE‑LY vizsgálatban a randomizációt követően szedtek. 5897 beteget vontak be, ami a RE‑LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán‑etexilát csoportba randomizált betegek 49%‑át, és a RELY‑ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%‑át jelentette.

A RELY‑ABLE vizsgálatban töltött további 2,5 éves kezelés, ami maximálisan 6 éves expozíciót jelentett (a teljes expozíció a RE‑LY és RELY‑ABLE vizsgálatokban) a dabigatrán‑etexilát hosszú távú biztonsági profilját megerősítette a napi kétszeri 110 mg‑os és napi kétszeri 150 mg‑os vizsgált dózis esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak.

A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE‑LY vizsgálatban észleltnek.

A beavatkozással nem járó vizsgálatokból származó adatok

Egy, beavatkozással nem járó vizsgálatban (GLORIA‑AF), prospektíven gyűjtöttek adatokat (a második fázisában) a dabigatrán‑etexilát valós körülmények közötti biztonságosságáról és hatásosságáról, újonnan diagnosztizált nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A vizsgálatba 4859, dabigatrán‑etexilátot szedő beteget vontak be (55%‑uk naponta kétszer 150 mg‑ot kapott, 43%‑uk naponta kétszer 110 mg‑ot, 2%-uk pedig naponta kétszer 75 mg‑ot). A betegek állapotát 2 évig követték nyomon. A CHADS2 pontszám átlagértéke 1,9, a HAS‑BLED (hypertonia, kóros vese-/májműködés, stroke, vérzési kórtörténet vagy hajlam, labilis INR, idős kor, gyógyszerek/alkohol együtt) pontszám átlagértéke 1,2 volt. A követési idő alatt a kezelés ideje átlagosan 18,3 hónap volt. Major vérzéses esemény 0,97/100 betegév gyakorisággal fordult elő. Életveszélyes vérzés előfordulása 0,46 esemény/100 betegév, intracranialis vérzésé 0,17 esemény/100 betegév, míg gastrointestinalis vérzésé 0,60 esemény/100 betegév volt. Stroke 0,65 esemény/100 betegév gyakorisággal fordult elő.

Továbbá, egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (Graham DJ és mtsai., Circulation 2015;131:157‑164) az Egyesült Államokban, több mint 134 000 idős, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegnél (több mint 37 500 betegévnyi terápiás utánkövetési időt szolgáltatva) a warfarinnal összehasonlítva, a dabigatrán‑etexilátot (a betegek 84%‑a napi 150 mg‑ot, 16%‑a 75 mg‑ot kapott) összefüggésbe hozták az ischaemiás stroke (relatív hazárd: 0,80, 95%‑os konfidencia intervallum, [CI] 0,67, 0,96), intracranialis vérzés (relatív hazárd: 0,34, CI 0,26, 0,46) és a mortalitás (relatív hazárd: 0,86, CI 0,77, 0,96) csökkent kockázatával, valamint a gastrointestinalis vérzések kockázatának megnövekedésével (relatív hazárd: 1,28, CI 1,14, 1,44). A főbb vérzéses események számában nem volt különbség (relatív hazárd: 0,97, CI 0,88, 1,07).

Ezek a valós körülmények közül származó megfigyelések összhangban állnak a dabigatrán-etexilát RE‑LY vizsgálatban meghatározott hatásossági és biztonságossági profiljával ezen indikáció esetében.

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegek

Egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, feltáró vizsgálatot végeztek központilag megállapított vak végpontelemzéssel (RE‑CIRCUIT), 704 beteg részvételével, akik stabil antikoaguláns‑kezelésben részesültek. A vizsgálat a megszakítás nélkül, napi kétszer alkalmazott 150 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelést és a megszakítás nélkül alkalmazott, INR alapján beállított warfarin-kezelést hasonlította össze paroxysmalis vagy tartós pitvarfibrilláció miatti katéteres ablatio esetén. A 704 bevont beteg közül 317 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli dabigatrán‑kezelés mellett, illetve 318 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli warfarin‑kezelés mellett. Minden betegnél végeztek transoesophagealis echocardiographia (TEE) vizsgálatot a katéteres ablatio előtt. Az elsődleges kimenetel (megállapított major vérzés a Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság [International Society on Thrombosis & Haemostasis, ISTH] kritériumok szerint) 5 betegnél (1,6%) jelentkezett a dabigatrán‑etexilát csoportban, és 22 betegnél (6,9%) a warfarin csoportban (kockázatkülönbség: -5,3%; 95%-os CI: -8,4, -2,2; p = 0,0009). Nem jelentkezett stroke/szisztémás embolisatio/TIA (összetett végpont) esemény a dabigatrán‑etexilát karban, és egy esemény (TIA) jelentkezett a warfarin karban az ablatiótól kezdve a postablatiós 8. hétig. Ez a feltáró vizsgálat megmutatta, hogy a dabigatrán-etexilát ablatiós elrendezésben szignifikáns csökkenést eredményezett a major vérzések arányában az INR alapján beállított warfarinhoz képest.

Betegek, akiknél stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót (PCI) végeztek

Egy prospektív, randomizált, nyílt, vak végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb. fázis) végeztek 2725, olyan beteg bevonásával, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót (RE‑DUAL PCI) alkalmaztak. A vizsgálat célja a dabigatrán‑etexilát (naponta kétszer 110 mg vagy 150 mg) plusz klopidogrel vagy tikagrelor (P2Y12 antagonista) kettős terápia és a warfarin (2,0‑ 3,0‑s INR‑értékhez igazított dózissal) plusz klopidogrel vagy tikagrelor és ASA hármas terápia összehasonlító értékelése volt. A betegeket naponta kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiára, naponta kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiára vagy warfarin hármas terápiára randomizálták. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős (minden ország esetén 80 éves vagy idősebb, Japán esetén 70 éves vagy idősebb) betegeket randomizált módon osztották be vagy a naponta kétszeri 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarin hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt, a Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis & Haemostasis, ISTH) definíciója szerinti jelentős vérzések vagy klinikailag releváns, nem jelentős vérzéses események.

Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151 beteg) a napi kétszer 110 mg‑os dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 26,9% (264 beteg) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,52; 95%‑os CI 0,42, 0,63; p< 0,0001 a non-inferioritás és p< 0,0001 a szuperioritás tekintetében) és 20,2% (154 beteg) a napi 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% (196 beteg) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95%‑os CI 0,58, 0,88; p<0,0001 a non-inferioritás és p = 0,002 a szuperioritás tekintetében). A thrombolysis myocardiális infarctusban (Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI) leíró analízis része szerint a főbb vérzéses események száma alacsonyabb volt mindkét dabigatrán‑etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban, mint a warfarin hármas terápiás csoportban: 14 esemény (1,4%) a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 37 esemény (3,8%) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95%‑os CI 0,20, 0,68; p = 0,002) és 16 esemény (2,1%) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30 esemény (3,9%) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95%‑os CI 0,28, 0,93; p = 0,03). Mindkét dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban alacsonyabb volt az intracraniális vérzések aránya, mint a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportokban: 3 esemény (0,3%) a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10 esemény (1,0%) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95%‑os CI 0,08, 1,07; p = 0,06) és 1 esemény (0,1%) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8 esemény (1,0%) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95%‑os CI 0,02 0,98; p = 0,047). Az összetett hatásossági végpontként megjelölt elhalálozás, thromboemboliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolisatio) vagy nem tervezett revascularisatio a két dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem volt rosszabb (non‑inferior), mint a warfarin hármas terápiás csoportnál (13,7% és 13,4% egyenként, HR 1,04; 95%‑os CI 0,84, 1,29; p = 0,0047 a non‑interferioritásra). Nem volt statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarin hármas terápiás csoportban.

A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán‑etexilátot és egy P2Y12‑antagonistát alkalmaztak, jelentősen csökkentette a vérzések kockázatát a warfarin hármas terápiás csoporttal szemben, és a thromboemboliás események komponensei esetén nem rosszabb (non‑inferior) olyan betegek esetén, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiknél stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót végeztek.

MVT és PE kezelése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés)

A hatásosságot és biztonságosságot két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán‑etexilátot (naponta kétszer 150 mg) a warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0‑3,0) akut MVT‑ben és/vagy PE‑ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az elsődleges célja, hogy igazolják, a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non-inferior) a warfarinnál az elsődleges összetett végpont előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6 hónapos kezelési periódusban.

Az összesített RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban összesen 5153 beteget randomizáltak és 5107 beteget kezeltek.

A fix dózisú dabigatrán‑kezelés időtartama 174,0 nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0‑3,0) töltött medián időtartam 60,6% volt.

A vizsgálatok kimutatták, hogy a kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát-kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarin kezelésnél (a non-inferioritásra vonatkozó határ a RE‑COVER és RE‑COVER II esetén: 3,6 a kockázat különbség és 2,75 a relatív hazárd esetén).

22. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE, az MVT és/vagy PE eredője) analízise a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II összesített vizsgálataiban

A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE prevenció)

2 randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél. A RE‑MEDY, warfarin-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3‑12 hónapja kezeltek, és további antikoaguláns kezelésre volt szükségük, a RE‑SONATE placebokontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket, akik 6‑18 hónapja már K‑vitamin‑antagonista‑kezelést kaptak.

A RE‑MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán-etexilát (naponta kétszer 150 mg) és a warfarin (INR célérték: 2,0‑3,0) a hosszú távú kezelésben és a szimptómás MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatékonyságát. Összesen 2866 beteget randomizáltak és 2856 beteget kezeltek. A dabigatrán‑etexilát‑kezelés időtartama 6 és 36 hónap között volt (medián időtartam 534,0 nap). A warfarin csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR érték 2,0‑3,0) töltött medián időtartam 64,9% volt.

A RE‑MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelés nem volt rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál (a non‑interferitásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbség esetén).

23. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE, az MVT és/vagy PE eredője) analízise a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban

A RE‑SONATE vizsgálat célja a dabigatrán‑etexilát visszatérő szimptómás MVT és/PE prevenciójában mutatott szuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6‑18 hónapja részesültek K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben. A tervezett kezelés kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát volt 6 hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül.

A RE‑SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán‑etexilát placebóhoz viszonyított, a visszatérő szimptómás MVT/PE prevenciójában mutatott szuperioritását, beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%‑ról 0,4%‑ra csökkent (a relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92% (p< 0,0001). A primer végpontok szekunder és szenzitivitási analízise és minden szekunder végpont a dabigatrán‑etexilát placebóhoz viszonyított szuperioritását igazolta.

A vizsgálat magában foglalt egy 12 hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezése után. A gyógyszerelés leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán‑etexilát-kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegek 6,9%‑ánál, míg a placebót kapók 10,7%‑ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61 [95%‑os CI 0,42, 0,88], p = 0,0082).

24. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE, az MVT és/vagy PE eredője) analízise a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban

A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél

Egy II. fázisú vizsgálat a dabigatrán‑etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke‑ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű‑thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán‑etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán‑etexilát szedését (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán‑etexilát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél javallat esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán‑etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással (standard of care, SOC) összehasonlítva, VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a betöltött 18. életévig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, non‑inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán‑etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard ellátásra (SOC), amely kis molekulatömegű heparin (low molecular weight heparins, LMWH) vagy K-vitamin antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12 éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a következőket foglalta magában: a thrombus teljes megszűnése, a VTE nem újult ki és nem következett be VTE miatti mortalitás. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.

Összesen 267 beteget randomizáltak. Közülük 176 beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal és 90 beteget a standard kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168 beteg volt 12 ‑ < 18 éves, 64 beteg 2 ‑ < 12 éves és 35 beteg volt 2 évesnél fiatalabb.

A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán‑etexilát csoportból 81 beteg (45,8%) és a standard ellátást kapó kezelési csoportból 38 beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, nem újult ki a VTE és nem következett be VTE miatti mortalitás). A megfelelő arányok különbsége bizonyította, hogy a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non‑inferior), mint a standard ellátás. Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán‑etexilát és a standard ellátás csoportban sorrendben a következő volt: születéstől < 2 éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2 évtől < 12 éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12 évtől < 18 éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%).

Major vérzésnek minősített eseteket 4 betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán‑etexilát csoportban és 2 betegnél (2,2%) a standard ellátást kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán‑etexilát karon 38 beteg (21,6%) és a standard ellátást kapó karon 22 beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (clinically relevant non-major, CRNM) vérzések (a kezelésben) összetett végpontját a dabigatrán‑etexilát csoportban 6 betegnél (3,4%) és a standard ellátást kapó csoportban 3 betegnél (3,3%) jelentették.

Egy nyílt elrendezésű, egykaros, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán‑etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél, a születéstől a 18 éves kor betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3 hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán‑etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12 hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a (teljes és a thrombotikus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) mortalitás a 6. és a 12. hónapokban. A kimenet eseményeit egy független értékelő bizottság minősítette vak módon.

Összesen 214 beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162 beteg az életkor szerinti 1. rétegbe (12 ‑ < 18 éves kor), 43 beteg az életkor szerinti 2. rétegbe (2 ‑ < 12 éves kor) és 9 beteg az életkor szerinti 3. rétegbe (születés ‑ < 2 éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12 hónapban 3 betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített.

A kezelési időszakban 48 betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12 hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3 betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12 hónapban. 3 betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12 hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3 betegnél (1,4%) alakult ki post-thrombotikus szindróma (post thrombotic syndrome, PTS) vagy rosszabbodott a PTS az első 12 hónapban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán‑etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktiv dabigatránná. A dabigatrán‑etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.

A dabigatrán‑etexilát egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax a bevételt követően 0,5‑2 órán belül kialakul.

Felszívódás

Egy, a dabigatrán‑etexilát posztoperatív, a műtét után 1‑3 órával történő felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk – függetlenül az orális gyógyszerformától – a posztoperatív időszakban a beadást követően 6 óra múlva alakultak ki az olyan hozzájáruló tényezők miatt, mint az anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak.

Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán‑etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.

A Cmax és az AUC arányos volt a beadott dózissal.

A referencia kapszula formához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%‑kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%‑kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi‑propilmetil‑cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán‑etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez történő kismértékű (34‑35%), koncentrációtól független kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60‑70 l-es eloszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti eloszlására utal.

Biotranszformáció

A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egyetlen dózis, intravénásan alkalmazott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás dózis után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%‑a ürült a széklettel. A beadott dózis 88‑94%‑ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával.

A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1‑O‑, 2-O‑, 3-O‑, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%‑át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perc sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának.

Elimináció

A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati egyéneknél. Több dózis beadását követően 12‑14 órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 25. táblázat mutatja.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az I. fázisú vizsgálatokban a dabigatrán‑expozíció (AUC) a dabigatrán‑etexilát orális adását követően körülbelül 2,7‑szer nagyobb közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akiknek nincs vesekárosodásuk.

Kisszámú, súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10‑30 ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesnél a dabigatrán‑expozíció (AUC) körülbelül 6‑szor nagyobb, a felezési idő pedig 2‑szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

25. táblázat: Az össz-dabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott veseműködésű vizsgálati alanyoknál.

Ezenkívül a dabigatrán‑expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyosan károsodott veseműködésű (a meghatározás szerint 15‑30 ml/perc közötti kreatinin‑clearance‑ű [CrCl]) betegek bevonásával, akik naponta kétszer 75 mg dabigatrán‑etexilátot kaptak.

Ez a kezelési séma 155 ng/ml‑es (gCV: 76,9%) mértani közép mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő dózis beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (gCV: 70,6%) geometriai átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó dózis beadása után két órával mértek.

A dabigatrán haemodialízissel történő ürülését 7, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át, a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy 350‑390 ml/perc volt. Ez a dabigatrán‑koncentráció sorrendben 50%‑os, illetve 60%‑os csökkenését eredményezte. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perc véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a FK/FD arányt az eljárás nem befolyásolta.

A kreatinin‑clearance középértéke a RE‑LY vizsgálatban 68,4 ml/perc volt. A RE‑LY betegeinek csaknem felének (45,8%) volt a kreatinin‑clearance‑e > 50 – < 80 ml/perc. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 30 és 50 ml/perc között) a dabigatrán plazmakoncentrációja a beadás előtt 2,29‑szer, a beadás után pedig 1,81‑szer volt magasabb, a vesekárosodásban nem szenvedő betegekkel összehasonlítva (CrCl ≥ 80 ml/perc).

A RE‑COVER vizsgálatban a kreatinin‑clearance középértéke 100,4 ml/perc volt. A betegek 21,7%‑ának volt enyhe (CrCl > 50 ‑ < 80 ml/perc), és 4,5%‑ának közepesen súlyos (CrCl 30‑50 ml/perc közötti) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,8‑szer, a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,6‑szer magasabbak voltak a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80 ml/percnél magasabb volt a kreatinin‑clearance. Hasonló CrCl értékeket kaptak a RE‑COVER II vizsgálatban is.

A RE‑MEDY és RE‑SONATE vizsgálatokban az átlagos kreatinin‑clearance érték sorrendben 99,0 ml/perc, illetve 99,7 ml/perc volt. A kreatinin‑clearance a betegek 22,9%‑ánál illetve 22,5%‑ánál volt > 50‑< 80 ml/perc, és 4,1%‑ánál illetve 4,8%‑ánál volt 30 és 50 ml/perc között a RE‑MEDY és a RESONATE vizsgálatokban.

Idősek

Az idős egyénekkel végzett I. fázisú. specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40‑60%‑kal, és a Cmax több mint 25%‑kal növekedett a fiatal egyénekhez képest.

Az életkor dabigatrán‑expozícióra gyakorolt hatását a RE‑LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%‑kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%‑kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti korú személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem észleltek változást a dabigatrán‑expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh B) szenvedő felnőtt betegnél, a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Testtömeg

A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%‑kal alacsonyabbak voltak a 100 kg‑nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50‑100 kg közöttieknél. A vizsgált személyek többsége (80,8%) az ≥ 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, közöttük egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg‑nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.

Nem

A hatóanyag‑expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40‑50%‑kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt. Pitvarfibrilláló betegeknél a nőknél átlagosan 30%-kal voltak magasabban a mélyponti és poszt-dózis koncentrációk. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér bőrű, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilát protokollban meghatározott adagolási algoritmus szerinti orális alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani középértéke a 0 ‑ < 2 éveseknél 53,9 ng/ml, a 2 ‑ < 12 éveseknél 63,0 ng/ml és a 12 ‑ < 18 éveseknél 99,1 ng/ml volt a gyermek- és serdülőkorú VTE‑betegek körében.

Farmakokinetikai interakciók

Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették az egészséges önkéntesekkel végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok között: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenák (CYP2C9).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki.

A nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában a 70 mg/kg‑os (a betegeknél megfigyelt plazma expozíciós szintnél 5‑ször nagyobb) dózisoknál. Az anyára nézve toxikus dózisok (a betegeknél megfigyelt plazma expozíció 5‑10‑szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testtömeg és életképesség csökkenését, valamint a foetalis elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek az anyára nézve toxikus dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4‑szer nagyobb plazma‑expozíciónak).

Egy, Han Wistar patkányokon végzett juvenilis toxicitási vizsgálatban, a mortalitást azokkal a vérzéses eseményekkel hozták összefüggésbe, amelyek esetében az expozíciók hasonlóak voltak a felnőtt állatoknál vérzést előidéző szintekhez. A mortalitást mind a felnőtt, mind a juvenilis patkányoknál a dabigatrán felerősödött farmakológiai hatásának tulajdonították, ami a beadással és kezeléssel összefüggő mechanikai erőhatásokkal állt összefüggésben. A juvenilis toxicitási vizsgálatok adatai nem utaltak a toxicitásra való fokozott érzékenységre, sem pedig juvenilis állatokra specifikusan jellemző toxicitásra.

Patkányokkal és egerekkel végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/ttkg dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára.

A dabigatrán, a dabigatrán‑etexilát mezilát aktív összetevője a környezetben nem bomlik le.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

borkősav

hipromellóz (E464)

talkum

hidroxipropilcellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

hipromellóz (E464)

Fekete jelölőfesték

sellak (E904)

propilénglikol (E1520)

kálium-hidroxid (E525)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás és tartály

3 év

Tartály

Az első felbontást követően: 60 nap

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás és tartály

Legfeljebb 30 ºC‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60, 100, 180 és 200 db kemény kapszulát tartalmazó Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE buborékcsomagolás.

10 × 1, 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 100 × 1, 180 × 1 és 200 × 1 db kemény kapszulát tartalmazó OPA/Al/nedvességmegkötő PE//Al/PE adagonként perforált buborékcsomagolás.

Gyűjtőcsomagolás, amely 3 csomag, csomagonként 60 × 1 db kemény kapszulát (180 db kapszulát) tartalmaz, OPA/Al/nedvességmegkötő PE//Al/PE adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Gyűjtőcsomagolás, amely 2 csomag, csomagonként 50 × 1 db kemény kapszulát (100 db kapszulát) tartalmaz, OPA/Al/nedvességmegkötő PE//Al/PE adagonként perforált buborékcsomagolásban.

60 db kemény kapszula (1 tartály), 120 db kemény kapszula (2 tartály 60 db kemény kapszulával), 180 db kemény kapszula (3 tartály 60 db kemény kapszulával) nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén tartályban, amely gyermekzáras, csavaros, polipropilén kupakkal van lezárva, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer osztályba, a (2) ca) pontja szerint a szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszerek (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24289/15 10× Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/16 10×1 Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/17 30× Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/18 30×1 Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/19 60× Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/20 60×1 Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/21 60× Polipropilén tartály, gyerekzáras, csavaros, nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén kupakkal

OGYI-T-24289/26 120× (60×2) Polipropilén tartály, gyerekzáras, csavaros, nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén kupakkal

OGYI-T-24289/27 180× (60×3) Polipropilén tartály, gyerekzáras, csavaros, nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén kupakkal

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 21.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 17.