Dabigatran etexilate Sandoz 75 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Dabigatran etexilate Sandoz 75 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg dabigatrán‑etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Fehér és világossárga színű pelletek, valamint világossárga színű granulátum keverékét tartalmazó „2”-es méretű kapszula, fekete „MD” felirattal ellátott, fehér színű, átlátszatlan felső résszel és fekete „75” felirattal ellátott, fehér színű, átlátszatlanalsó résszel.

Méretek: kb. 17,9 mm × 6,4 mm

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboemboliás események (VTE) primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18. életév betöltéséig.

Az életkornak megfelelő dózisformákért lásd a 4.2 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Dabigatran etexilate Sandoz kapszula azoknál a felnőtteknél és 8 éves, valamint idősebb gyermekeknél, illetve serdülőknél alkalmazható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat.

A dabigatrán‑etexilát bevont granulátum azoknál a 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél alkalmazható, akik képesek a pépes ételek lenyelésére.

A Dabigatran etexilate Sandoz kizárólag kemény kapszula formában érhető el. Kérjük, hogy 8 éves kor alatti gyermekek számára más gyógyszerformájú készítményt alkalmazzon.

Gyógyszerformák közötti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása.

A felírt dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani.

VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél

Az ortopédiai műtéteknél előforduló vénás thromboembolia primer prevenciójára ajánlott dabigatrán‑etexilát dózisok és a terápia időtartama az 1. táblázatban találhatók.

1. táblázat: Adagolási javaslat és a terápia időtartama az ortopédiai műtéteknél előforduló vénás thromboembolia primer prevenciójára

*Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil‑kezelésben részesülő betegek esetében lásd „Különleges betegcsoportok” bekezdés.

A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nem biztosított. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni.

A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 éves kor felett), mivel a vesekárosodás gyakori lehet ebben a korosztályban:

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdése előtt a vesefunkciót a kreatinin‑clearance (CrCl) meghatározásával kell ellenőrizni, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (vagyis akiknél a CrCl < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

A veseműködést akkor is ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft‑Gault módszert kell használni.

Kihagyott dózis

Az adagolást a dabigatrán‑etexilát változatlan napi dózisával javasolt folytatni a következő napon ugyanabban az időben.

Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés leállítása

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó dabigatrán‑etexilát dózis után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést le kell állítani, és a dabigatrán‑etexilát kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin, UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát‑alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin‑clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl: 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont).

Dabigatrán‑etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P‑glikoprotein (P‑gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal

A dózist csökkenteni kell az 1. táblázatban foglaltak szerint (lásd még a 4.4 és 4.5 pont). Ilyen esetben a dabigatrán‑etexilátot és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, és egyidejűleg verapamillal kezelt betegeknél meg kell fontolni a dabigatrán‑etexilát napi dózisának 75 mg‑ra csökkentését (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

A 75 éves kor feletti idős betegeknél dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont).

Testtömeg

Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó, 50 kg alatti vagy 110 kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilátnak gyermekeknél a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegek javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns‑kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.

A dabigatrán‑etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12 órához.

A dabigatrán‑etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 2. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.

Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg‑ és életkor‑kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.

2. táblázat: A dabigatrán‑etexilát egyszeri és teljes napi dózisa milligrammban (mg), a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.

Több kapszula kombinálását igénylő egyszeri adagok:

300 mg: két 150 mg‑os kapszula vagy

négy 75 mg‑os kapszula

260 mg: egy 110 mg‑os és egy 150 mg‑os kapszula vagy

egy 110 mg‑os és két 75 mg‑os kapszula

220 mg: két 110 mg‑os kapszula

185 mg: egy 75 mg‑os és egy 110 mg‑os kapszula

150 mg: egy 150 mg‑os kapszula vagy

két 75 mg‑os kapszula.

A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

A kezelés megkezdése előtt a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) a Schwartz‑formula segítségével kell meghatározni. (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriummal kell egyeztetni).

A dabigatrán‑etexilát‑kezelés ellenjavallt azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az eGFR értéke < 50 ml/perc/1,73m2 (lásd 4.3 pont).

Azokat a betegeket, akiknél az eGFR értéke ≥ 50 ml/perc/1,73m2, a 2. táblázat szerinti dózissal kell kezelni.

A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben ellenőrizni kell a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet feltételezni (pl. hypovolaemia, dehidráció, valamint bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása stb.).

A kezelés időtartama

A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után egyénenként kell meghatározni.

Kihagyott dózis

A dabigatrán‑etexilát egy elfelejtett adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes dózis előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni a kihagyott dózis pótlására.

A dabigatrán‑etexilát leállítása

A dabigatrán‑etexilát‑kezelést nem szabad orvosi javaslat nélkül leállítani. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán‑etexilát után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést le kell állítani, és a dabigatrán‑etexilát‑kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán‑etexilátról K‑vitamin antagonistákra (KVA):

A betegeknél a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán‑etexilát leállítása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán‑etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán‑etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket megfelelő óvatossággal kell értelmezni.

KVA‑ról dabigatrán‑etexilátra:

A KVA‑t le kell állítani. A dabigatrán‑etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer szájon át történő alkalmazásra való.

A kapszulák étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehetőek. A kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a bevételhez ne nyissák fel a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6 pont).

8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek, illetve olyan idősebb betegek kezelésére, akiknek a nyelés nehézséget okoz, vagy nem képesek lenyelni a kapszulát, további, koruknak megfelelő dózisformák állnak rendelkezésre, mint például az alábbiak:

Dabigatrán‑etexilát bevont granulátum, amely 12 éves kor alatti gyermekeknél alkalmazható, amint a gyermek képes pépes ételek lenyelésére.

A dabigatrán‑etexilát por és oldószer belsőleges oldathoz kizárólag 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél alkalmazható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél.

eGFR < 50 ml/perc/1,73m2 gyermeknél és serdülőknél.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt léziók vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélybetegség, nagyfokú vérzés veszélyével járó rosszindulatú daganat, közelmúltban bekövetkezett agy‑ vagy gerincvelősérülés, közelmúltban elvégzett agy‑, gerinc‑ vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér‑aneurizmák, vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek.

Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin‑származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális körülményeket. Ezek lehetnek az antikoaguláns‑terápia átállítás időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH‑t a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisban adják vagy ha az UFH‑t pitvarfibrilláció miatt végzett katéteres ablatio alatt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre.

Egyidejű kezelés a következő, erős P‑gp‑inhibitorokkal: szisztémás ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, dronedaron és fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevir/pibrentaszvir (lásd 4.5 pont).

Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

A dabigatrán‑etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek a vérzés fokozott veszélyével járnak, illetve azokban az esetekben, amikor az egyidejűleg adott gyógyszerek a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolják a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematocrit‑érték tisztázatlan csökkenése, vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.

Felnőtt betegeknél, életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer, az idarucizumab áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.

A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9 pont).

Egyes thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek, például a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA), vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok) alkalmazása, valamint az oesophagitis, a gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát.

Kockázati tényezők

A 3. táblázat összefoglalja a vérzés veszélyét növelő tényezőket.

3. táblázat: A vérzés veszélyét növelő tényezők

50 kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

A dabigatrán‑etexilát és P‑gp‑inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél, és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése

A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.

Előny‑kockázat arány mérlegelése

Az előny‑kockázat arány gondos elemzésére van szükség olyan léziók, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID‑ok, thrombocytaaggregáció‑gátlók, SSRI‑k és SNRI‑k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek nagymértékben fokozzák a jelentős vérzés veszélyét. A dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre olyan gyermekgyógyászati betegekről, akiknél kockázati tényezők vannak jelen, beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont). Ezeknek a betegeknek a dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Szoros klinikai megfigyelés

A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 3. táblázat). Fokozott odafigyelés szükséges a dabigatrán‑etexilát, és verapamil, amiodaron, kinidin vagy klaritromicin (P-gp‑inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt a NSAID‑okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).

A dabigatrán‑etexilát kezelés leállítása

Azoknál a betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, a dabigatrán‑etexilát‑kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

Súlyos vérzés jelentkezésekor a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és felnőtt betegeknél megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.

Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása

A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa‑inhibitor (PPI) adása. Gyermekek és serdülők esetében a protonpumpa‑inhibitorokra vonatkozó helyi ajánlásokat kell követni.

Laboratóriumi koagulációs paraméterek

Bár ez a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a rendkívül magas dabigatrán‑expozíciót.

Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (diluted thrombin time, dTT), az ekarin alvadási idő (ecarin clotting time, ECT), és az aktivált parciális thromboplastinidő (activated partial prothrombin time, aPTT), de az eredményeket körültekintően kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont).

A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél nem megbízható és hamis pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni.

A 4. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).

4. táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek

Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT‑, ECT‑ vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Műtét és egyéb beavatkozások

Dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozások a dabigatrán‑etexilát ideiglenes leállítását tehetik szükségessé.

Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést valamilyen beavatkozás miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance‑e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még mindig károsodott‑e.

Akut műtét vagy sürgős beavatkozások

A dabigatrán‑etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, a felnőtt betegek számára rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab). Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.

A dabigatrán‑kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán‑etexilát‑kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.

Szubakut műtét/beavatkozások

A dabigatrán‑etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, a vérzés veszélye megnövekedhet. A vérzés kockázatát és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.

Elektív műtét

Ha lehetséges, a dabigatrán‑etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni kell a dabigatrán‑etexilát leállítását 2‑4 nappal a műtét előtt.

Az 5. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.

5. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél

Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 6. táblázat foglalja össze.

6. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél

Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio

Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.

A spinalis vagy epidurális haematoma veszélye fokozott lehet traumás, vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán‑etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit.

Posztopertív időszak

Az invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán‑etexilát‑kezelést olyan hamar újra kell kezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor a megfelelő haemostasis kialakult.

A vérzés veszélyének vagy a túlzott expozíció kockázatának kitett, különösen a csökkent veseműködésű betegeket (lásd még 3. táblázat) kellő körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinzik rizikófaktorral rendelkező betegek

Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán‑etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért az ilyen betegek csak kellő körültekintéssel kezelhetők.

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Nincs adat a dabigatrán‑etexilát csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt.

Májkárosodás

A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei meghaladták a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán‑etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Ellenjavallatot jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan valamilyen hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).

Interakció P‑gp‑induktorokkal

A P‑gp‑induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásuk kerülendő (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt orális antikoagulánsok (direct oral anticoagulants, DOAC), köztük a dabigatrán‑etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC‑ terápia az ismételt thrombotikus események magasabb gyakoriságával társulhat, összehasonlítva a K‑vitamin‑antagonista‑kezeléssel.

Aktív daganatos betegségben szenvedők (VTE kezelése gyermekeknél és serdülőknél)

Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekek és serdülők esetében korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

Néhány nagyon specifikus gyermekgyógyászati beteg esetében – pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény használatát.

Információk egyéb összetevőkről

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Transzporter interakciók

A dabigatrán‑etexilát az efflux transzporter P‑gp szubsztrátja. A P‑gp‑inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 7. táblázat) várhatóan emelkedett dabigatrán plazmakoncentrációkat eredményez.

Amennyiben a leírásban nem szerepel más utasítás, a dabigatrán és erős P‑gp‑inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P‑gp‑inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

7. táblázat: Transzporter interakciók

Antikoagulánsok és thrombocyta‑aggregáció‑gátló gyógyszerek

Nincs, vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha dabigatrán‑etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), kis molekulatömegű heparinok (low-molecular-weight heparin, LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), trombolítikus gyógyszerek és K‑vitamin‑antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek, mint pl. GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont).

Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához vagy pitvarfibrilláció miatt végzett katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont).

8. táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocyta‑aggregáció-gátló gyógyszerekkel

Egyéb interakciók

9. táblázat: Egyéb interakciók

A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók

A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Dabigatran etexilate Sandoz-kezelés alatt.

Terhesség

A dabigatrán‑etexilát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Dabigatran etexilate Sandoz‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.

Szoptatás

A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Dabigatran etexilate Sandoz‑kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a preimplantációs veszteség növekedése formájában, a 70 mg/kg dózis esetén (ez 5‑ször nagyobb plazmaexpozíció szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. Nem volt a hímek termékenységére kifejtett hatás. Anyai toxicitást okozó dózisok mellett (ami 5‑10‑szer nagyobb plazmaexpozíció szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre‑ és postnatalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4‑szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabigatrán etexilát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dabigatrán‑etexilátot összesen körülbelül 64 000 beteggel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35 000 beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal.

Az aktív kontrollos, VTE prevenciós vizsgálatokban 6684 beteget kezeltek napi 150 mg vagy 220 mg dabigatrán‑etexiláttal.

A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ez a betegek körülbelül 14%‑ánál következett be; a jelentős vérzések gyakorisága (a sebvérzést is beleértve) kevesebb mint 2%.

Bár a klinikai vizsgálatokban ritka gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 10. táblázat a mellékhatásokat szervrendszer kategóriák (System Organ Classes, SOC) és gyakoriság szerint csoportosítva mutatja, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

10. táblázat: Mellékhatások

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzéses reakciók

Farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán‑etexilát alkalmazása együtt járhat bármilyen szövet vagy szerv rejtett (okkult) vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. A klinikai vizsgálatokban a KVA‑kezeléssel összehasonlítva nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán‑etexilát kezelés során. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos az okkult vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasist befolyásoló egyidejű kezelésben részesülő, vagy erős P‑gp‑inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, „Vérzésveszély”). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.

Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek a dabigatrán‑etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont).

A 11. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél a csípő‑ vagy térdprotézis beültetést követően primer VTE prevenció indikációban mellékhatásként a kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban.

11. táblázat: A betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek

Agranulocytosis és neutropenia

Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán‑etexilát engedélyezését követő alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7 esemény/1 millió betegév, és a neutropenia esetén 5 esemény/1 millió betegév volt.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két, III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermeket és serdülőt kezeltek dabigatrán‑etexiláttal. A betegek az életkorra és testtömegre korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán‑etexilátból.

Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.

A VTE miatt és a VTE kiújulásának megelőzése érdekében dabigatrán‑etexiláttal kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 12. táblázat a VTE miatt és kiújuló VTE megelőzése érdekében kezelt gyermekek és serdülők vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások szervrendszer kategóriák és gyakoriság szerinti felosztásban kerülnek ismertetésre, az alábbi konvenciók szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

12. táblázat: Mellékhatások

Vérzéses reakciók

A két, III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75 beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt az idősebb korcsoportban (12 ‑ < 18 évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – < 2 évesek: 23,3%; 2 – < 12 évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlottnál nagyobb dabigatrán‑etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.

Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív dTT teszt vagy az ismételt dTT mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatránszint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.

A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen lehetőség alkalmazhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

A vérzéses szövődmények kezelése

Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán‑etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzés forrását ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.

Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálú specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták (lásd 4.4 pont).

Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását. Van néhány olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Thrombocyta koncentrátum adása megfontolandó thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta‑ellenes gyógyszerek alkalmazását követően. Minden tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.

Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen a helyi intézményben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt thrombin‑inhibitorok, ATC kód: B01AE07.

Hatásmechanizmus

A dabigatrán‑etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs semmilyen farmakológiai aktivitása. Orális beadást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban, egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzíbilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.

Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta‑aggregációt.

Farmakodinámiás hatások

Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán‑etexilát orális adását követően, számos thrombosisos állatmodellben.

A II. fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombin időt (thrombin time, TT), az ekarin alvadási időt (ECT) és az aktivált parciális thromboplasztinidőt (aPTT).

A kalibrált kvantitatív hígított TT (dTT) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombin idő (dTT) teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. TT, ECT, aPTT elvégzése.

Az ECT a direkt thrombin inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.

Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aPTT‑értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT‑érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.

Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatránszinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90. percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt a 4. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni.

VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél

A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3 nap elteltével), 220 mg dabigatrán‑etexilát adása után nagyjából 2 órával mért maximális plazmakoncentrációjának geometriai átlaga 70,8 ng/ml, tartománya 35,2‑162 ng/ml (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220 mg dabigatrán dózis adása után 24 órával) mért maradék koncentrációjának geometriai átlaga 22,0 ng/ml, tartománya 13,0‑35,7 ng/ml (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány) volt.

Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance [CrCl] 30‑50 ml/perc) szenvedő, 150 mg/nap dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegekkel elvégzett vizsgálatban, az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció geometriai átlaga átlagosan 47,5 ng/ml volt (tartomány: 29,6‑72,2 ng/ml [25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány]).

Csípő‑ vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél

a dabigatrán‑koncentrációk 90. percentilise 67 ng/ml volt a mélyponton mérve (20‑28 órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9 pont),

az aPTT 90. percentilise a mélyponton (20‑28 órával a megelőző dózis után) 51 másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3‑szerese.

Az ECT értékét nem mérték a csípő‑ vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér bőrű (kaukázusi), afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő vénás thromboembolia (VTE) megelőzésére

2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált – 75 mg vagy 110 mg dabigatrán‑etexilátot kaptak a műtét után 1‑4 órával, majd azt követően 150 mg‑ot vagy 220 mg‑ot naponta egyszer, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta.

A RE‑MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6‑10 napig, a RE‑NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28‑35 napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd‑, és 3494‑et csípőprotézis beültetést követően.

Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás thrombosist [MVT] is) és a bármely okból bekövetkező (all cause) mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak.

Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg dabigatrán‑etexilát antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és a bármely okból bekövetkező mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg‑os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (13. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg‑os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (13. táblázat).

A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték.

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében.

A RE‑MODEL és a RE‑NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%‑a szenvedett egyidejűleg hypertoniában, 9%‑a diabetesben, 9%‑a egyidejű koszorúér betegségben, és 20%‑uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát.

A súlyos VTE‑re és VTE‑vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 13. táblázatban láthatók.

Az összes VTE és a bármely okból bekövetkező mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 14. táblázatban láthatók.

A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 15. táblázatban találhatók alább.

13. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás analízise a RE-MODEL és RE‑NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt

14. táblázat: Az összes VTE és a bármely okból bekövetkező mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopédsebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt

15. táblázat: Kezelés mellett jelentkező major vérzéses események az egyes RE- MODEL és RE‑NOVATE vizsgálatokban

A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél

Egy II. fázisú vizsgálat a dabigatrán‑etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke‑ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű‑thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán‑etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán‑etexilát szedését (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán‑etexilát-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vénás thromboemboliás események primer prevenciója, a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél javallat esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán‑etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással (standard of care, SOC) összehasonlítva, VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a betöltött 18. életévig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, non‑inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán‑etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard ellátásra (SOC), amely kis molekulatömegű heparin (low molecular weight heparins, LMWH) vagy K-vitamin antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12 éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a következőket foglalta magában: a thrombus teljes megszűnése, a VTE nem újult ki és nem következett be VTE miatti mortalitás. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.

Összesen 267 beteget randomizáltak. Közülük 176 beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal és 90 beteget a standard kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168 beteg volt 12 ‑ < 18 éves, 64 beteg volt 2 ‑ < 12 éves és 35 beteg volt 2 évesnél fiatalabb.

A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán‑etexilát csoportból 81 beteg (45,8%) és a standard ellátást kapó kezelési csoportból 38 beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, nem újult ki a VTE és nem következett be VTE miatti mortalitás). A megfelelő arányok különbsége bizonyította, hogy a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non‑inferior), mint a standard ellátás. Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán‑etexilát és a standard ellátás csoportban sorrendben a következő volt: születéstől < 2 éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2 évtől < 12 éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12 évtől < 18 éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%).

Major vérzésnek minősített eseteket 4 betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán‑etexilát csoportban és 2 betegnél (2,2%) a standard ellátást kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán‑etexilát karon 38 beteg (21,6%) és a standard ellátást kapó karon 22 beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (clinically relevant non-major, CRNM) vérzések (a kezelésben) összetett végpontját a dabigatrán‑etexilát csoportban 6 betegnél (3,4%) és a standard ellátást kapó csoportban 3 betegnél (3,3%) jelentették.

Egy nyílt elrendezésű, egykaros, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán‑etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél, a születéstől a 18 éves kor betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3 hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán‑etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12 hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a (teljes és a thrombotikus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) mortalitás a 6. és a 12. hónapokban. A kimenet eseményeit egy független értékelő bizottság minősítette vak módon.

Összesen 214 beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162 beteg az életkor szerinti 1. rétegbe (12 – < 18 éves kor), 43 beteg az életkor szerinti 2. rétegbe (2 – < 12 éves kor) és 9 beteg az életkor szerinti 3. rétegbe (születés ‑ < 2 éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12 hónapban 3 betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített. A kezelési időszakban 48 betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12 hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3 betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12 hónapban. 3 betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12 hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3 betegnél (1,4%) alakult ki post-thrombotikus szindróma (post thrombotic syndrome, PTS) vagy rosszabbodott a PTS az első 12 hónapban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán‑etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktiv dabigatránná. A dabigatrán‑etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.

A dabigatrán‑etexilát egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax a bevételt követően 0,5‑2 órán belül kialakul.

Felszívódás

Egy, a dabigatrán‑etexilát posztoperatív, a műtét után 1‑3 órával történő felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk – függetlenül az orális gyógyszerformától – a posztoperatív időszakban a beadást követően 6 óra múlva alakultak ki az olyan hozzájáruló tényezők miatt, mint az anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak.

Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán‑etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.

A Cmax és az AUC arányos volt a beadott dózissal.

A referencia kapszula formához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%‑kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%‑kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi‑propilmetil‑cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán‑etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez történő kismértékű (34‑35%), koncentrációtól független kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60‑70 l-es eloszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti eloszlására utal.

Biotranszformáció

A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egyetlen dózis, intravénásan alkalmazott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás dózis után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%‑a ürült a széklettel. A beadott dózis 88‑94%‑ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával.

A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1‑O‑, 2-O‑, 3-O‑, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%‑át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perc sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának.

Elimináció

A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati egyéneknél. Több dózis beadását követően 12‑14 órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 16. táblázat mutatja.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az I. fázisú vizsgálatokban a dabigatrán‑expozíció (AUC) a dabigatrán‑etexilát orális adását követően körülbelül 2,7‑szer nagyobb közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akiknek nincs vesekárosodásuk.

Kisszámú, súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10–30 ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesnél a dabigatrán‑expozíció (AUC) körülbelül 6‑szor nagyobb, a felezési idő pedig 2‑szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

16. táblázat: Az össz-dabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott veseműködésű vizsgálati alanyoknál.

Ezenkívül a dabigatrán‑expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyosan károsodott veseműködésű (a meghatározás szerint 15–30 ml/perc közötti kreatinin‑clearance‑ű [CrCl]) betegek bevonásával, akik naponta kétszer 75 mg dabigatrán‑etexilátot kaptak.

Ez a kezelési séma 155 ng/ml‑es (gCV: 76,9%) mértani közép mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő dózis beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (gCV: 70,6%) geometriai átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó dózis beadása után két órával mértek.

A dabigatrán haemodialízissel történő ürülését 7, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át, a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy 350‑390 ml/perc volt. Ez a dabigatrán‑koncentráció sorrendben 50%‑os, illetve 60%‑os csökkenését eredményezte. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perc véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a FK/FD arányt az eljárás nem befolyásolta.

Idősek

Az idős egyénekkel végzett I. fázisú. specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40‑60%‑kal, és a Cmax több mint 25%‑kal növekedett a fiatal egyénekhez képest.

Az életkor dabigatrán‑expozícióra gyakorolt hatását a RE‑LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%‑kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%‑kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti korú vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti korú személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem észleltek változást a dabigatrán‑expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh B) szenvedő felnőtt betegnél, a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Testtömeg

A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%‑kal alacsonyabbak voltak a 100 kg‑nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50‑100 kg közöttieknél. A vizsgált személyek többsége (80,8%) az ≥ 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, közöttük egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg‑nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.

Nem

A hatóanyag‑expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40‑50%‑kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt.

Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér bőrű, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilát protokollban meghatározott adagolási algoritmus szerinti orális alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani középértéke a 0 – < 2 éveseknél 53,9 ng/ml, a 2 – < 12 éveseknél 63,0 ng/ml és a 12 – < 18 éveseknél 99,1 ng/ml volt a gyermek‑ és serdülőkorú VTE‑betegek körében.

Farmakokinetikai interakciók

Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették az egészséges önkéntesekkel végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok között: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenák (CYP2C9).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki.

A nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában a 70 mg/kg‑os (a betegeknél megfigyelt plazma expozíciós szintnél 5‑ször nagyobb) dózisoknál. Az anyára nézve toxikus dózisok (a betegeknél megfigyelt plazma expozíció 5‑10‑szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testtömeg és életképesség csökkenését, valamint a foetalis elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek az anyára nézve toxikus dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4‑szer nagyobb plazma‑expozíciónak).

Egy, Han Wistar patkányokon végzett juvenilis toxicitási vizsgálatban, a mortalitást azokkal a vérzéses eseményekkel hozták összefüggésbe, amelyek esetében az expozíciók hasonlóak voltak a felnőtt állatoknál vérzést előidéző szintekhez. A mortalitást mind a felnőtt, mind a juvenilis patkányoknál a dabigatrán felerősödött farmakológiai hatásának tulajdonították, ami a beadással és kezeléssel összefüggő mechanikai erőhatásokkal állt összefüggésben. A juvenilis toxicitási vizsgálatok adatai nem utaltak a toxicitásra való fokozott érzékenységre, sem pedig juvenilis állatokra specifikusan jellemző toxicitásra.

Patkányokkal és egerekkel végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/ttkg dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára.

A dabigatrán, a dabigatrán‑etexilát mezilát aktív összetevője a környezetben nem bomlik le.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

borkősav

hipromellóz (E464)

talkum

hidroxipropilcellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

hipromellóz (E464)

Fekete jelölőfesték

sellak (E904)

propilénglikol (E1520)

kálium-hidroxid (E525)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás és tartály

3 év

Tartály

Az első felbontást követően: 60 nap

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás és tartály

Legfeljebb 30 ºC‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60, 100, 180 és 200 db kemény kapszulát tartalmazó OPA/Al/nedvességmegkötő PE//Al/PE buborékcsomagolás.

10 × 1, 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 100 × 1, 180 × 1 és 200 × 1 db kemény kapszulát tartalmazó OPA/Al/nedvességmegkötő PE//Al/PE adagonként perforált buborékcsomagolás.

Gyűjtőcsomagolás, amely 3 csomag, csomagonként 60 × 1 db kemény kapszulát (180 db kapszulát) tartalmaz, OPA/Al/nedvességmegkötő PE//Al/PE adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Gyűjtőcsomagolás, amely 2 csomag, csomagonként 50 × 1 db kemény kapszulát (100 db kapszulát) tartalmaz, OPA/Al/nedvességmegkötő PE//Al/PE adagonként perforált buborékcsomagolásban.

60 db kemény kapszula (1 tartály), 120 db kemény kapszula (2 tartály 60 db kemény kapszulával), 180 db kemény kapszula (3 tartály 60 db kemény kapszulával) nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén tartályban, amely gyermekzáras, csavaros, polipropilén kupakkal van lezárva, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer osztályba, a (2) ca) pontja szerint a szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszerek (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24289/01 10× Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/02 10×1 Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/03 30× Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/04 30×1 Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/05 60× Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/06 60×1 Opa/Alu/nedvességmegkötő PE-Alu/PE adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24289/07 60× Polipropilén tartály, gyerekzáras, csavaros, nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén kupakkal

OGYI-T-24289/22 120× (2×60) Polipropilén tartály, gyerekzáras, csavaros, nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén kupakkal

OGYI-T-24289/23 180× (3×60) Polipropilén tartály, gyerekzáras, csavaros, nedvességmegkötőt tartalmazó polipropilén kupakkal

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 21.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 17.