Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 320 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta Fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, „NVR” bevéséssel az egyik és „VCL” bevéséssel a másik oldalon. Megközelítő méret: 15 mm (hosszúság) x 5,9 mm (szélesség). Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta Halványsárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, „NVR” bevéséssel az egyik és „VDL” bevéséssel a másik oldalon. Megközelítő méret: 15 mm (hosszúság) x 5,9 mm (szélesség).

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta Sárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, „NVR” bevéséssel az egyik és „VEL” bevéséssel a másik oldalon. Megközelítő méret: 15 mm (hosszúság) x 5,9 mm (szélesség). Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta Barnássárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, „NVR” bevéséssel az egyik és „VHL” bevéséssel a másik oldalon. Megközelítő méret: 15 mm (hosszúság) x 5,9 mm (szélesség). Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta Barnássárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, „NVR” bevéséssel az egyik és „VFL” bevéséssel a másik oldalon. Megközelítő méret: 19 mm (hosszúság) x 7,5 mm (szélesség).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése szubsztitúciós terápiaként azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása három monokomponensű vagy egy kétkomponensű és egy monokomponensű készítmény formájában szedett amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid (HCT) kombinációval megfelelően van beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Dafiro HCT javasolt adagja napi egy tabletta, lehetőség szerint reggel bevéve. A Dafiro HCT-re történő áttérés előtt a betegeket az azonos időben bevett egyes összetevők stabil dózisaira kell beállítani. A Dafiro HCT adagjának a kombináció egyes összetevőinek az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia. A Dafiro HCT maximális javasolt adagja 10 mg/320 mg/25 mg. Különleges betegcsoportok Beszűkült vesefunkció A hidroklorotiazid összetevő miatt a Dafiro HCT alkalmazása az anuriás betegeknél (lásd 4.3 pont) és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta 2 (GFR) <30 ml/perc/1,73 m ) ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nincs szükség a kezdő adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Beszűkült májfunkció A valzartán összetevő miatt a Dafiro HCT súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg, és ezért a Dafiro HCT ezen betegcsoport számára nem alkalmas (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin javasolt adagját nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő hypertoniás betegek (lásd 4.1 pont) Dafiro HCT-re történő átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Dafiro HCT-t kell alkalmazni.

Szívelégtelenség és koszorúér-betegség A szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén a Dafiro HCT alkalmazásával csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, különösen a maximális adagra vonatkozóan. Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen a Dafiro HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál. Idős betegek (65 éves és idősebb) Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen a Dafiro HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Hypertoniás idős betegek (lásd 4.1 pont) Dafiro HCT-re történő átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin összetevőt tartalmazó Dafiro HCT-t kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A Dafiro HCT-nek gyermekek esetén (18 évnél fiatalabb betegeknél) az esszeciális hypertonia javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A Dafiro HCT bevehető étellel vagy anélkül is. A tablettát minden nap ugyanabban az időben, lehetőség szerint reggel, egészben, kevés vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

− A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamid származékokkal, dihidropiridin származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. − A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). − Májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis. 2 − Súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc/1,73 m ), anuria és dializált betegek esetében. − A Dafiro HCT egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

−	Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia és tüneteket okozó hyperuricaemia.
−	Súlyos hypotonia.
−	Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve).
−	Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstruktív hypertrofiás cardiomiopathia és

szignifikáns aorta stenosis). − Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek Egy közepesen súlyos vagy súlyos, nem szövődményes hypertoniában szenvedő betegekkel folytatott kontrollos klinikai vizsgálatban kifejezett hypotoniát, ezen belül orthostaticus hypotoniát észleltek a Dafiro HCT maximális adagjával (10 mg/320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,7%-ánál, míg ezt a valzartán/hidroklorotiaziddal (320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,8%-ánál, az amlodipin/valzartánnal (10 mg/320 mg) kezelt betegek 0,4%-ánál, és a hidroklorotiazid/amlodipinnel (25 mg/10 mg) kezelt betegek 0,2%-ánál észlelték.

A nátrium- és/vagy volumenhiányos betegeknél, például olyanoknál, akik nagy dózisú diuretikumokat kapnak, a Dafiro HCT-kezelés elkezdése után tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A Dafiro HCT-t minden, már fennálló nátrium- és/vagy volumenhiány korrigálása után szabad csak alkalmazni. Amennyiben Dafiro HCT-kezelés mellett kifejezett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható. Szérum elektrolitszint változások Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid A Dafiro HCT-vel végzett kontrollos vizsgálatban a 320 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid szérum káliumszintre gyakorolt ellentétes hatásai sok betegnél megközelítőleg kiegyenlítették egymást. Más betegeknél az egyik vagy a másik hatás lehet domináns. A lehetséges elektrolitzavarok kimutatása érdekében megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni a szérum elektrolitszintek meghatározását. A lehetséges elektrolit-egyensúlyzavar kimutatása érdekében a szérum elektrolit- és káliumszintek meghatározását megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni, különösen olyan betegek esetében, akiknél egyéb kockázati tényező is fennáll, mint például a beszűkült veseműködés, más gyógyszerekkel végzett kezelés, vagy az anamnézisben szereplő, korábbi elektrolit-egyensúlyzavar. Valzartán Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. A káliumszintet megfelelő módon rendszeresen ellenőrizni kell. Hidroklorotiazid A Dafiro HCT-kezelést csak a hypokalaemia és minden, egyidejűleg fennálló hypomagnesaemia korrekciója után szabad elkezdeni. A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hypokalaemiát válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hypokalaemiát. A tiazid diuretikumokat óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek fokozott káliumvesztéssel járó betegségük van, mint amilyen a sóvesztő nephropathia vagy a prerenális (kardiogén eredetű) vesefunkció-károsodás. Ha a hidroklorotiazid-kezelés alatt hypokalaemia alakul ki, akkor a Dafiro HCT adását a kálium egyensúly stabil helyreállításáig abba kell hagyni. A tiazid diuretikumok újonnan kialakuló hyponatraemiát és hypochloraemiás alkalosist válthatnak ki, vagy súlyosbíthatják a már meglévő hyponatraemiát. Neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát észleltek. A hidroklorotiazid-kezelést csak a már meglévő hyponatraemia korrekciója után szabad elkezdeni. A Dafiro HCT-kezelés alatti súlyos vagy gyorsan kialakuló hyponatraemia esetén a kezelést a nátriumszint rendeződéséig abba kell hagyni. Minden, tiazid diuretikumot kapó betegnél rendszeres időközönként ellenőrizni kell az elektrolitok, különösen a kálium, nátrium és magnézium egyensúlyzavarát. Beszűkült vesefunkció A tiazid diuretikumok a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél azotaemiát válthatnak ki. Ha a Dafiro HCT-t beszűkült veseműködésű betegeknél alkalmazzák, akkor a szérum elektrolitok (köztük a kálium), valamint a kreatinin és húgysav szérumszintjének rendszeres időközönkénti ellenőrzése javasolt. A Dafiro HCT a súlyosan beszűkült veseműködésű, az anuriás vagy a dializált betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 2 Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén (GFR ≥30 ml/perc/1,73 m ) nem szükséges módosítani a Dafiro HCT adagját.

A veseartéria szűkülete A Dafiro HCT óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet. Vesetranszplantáció Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok a Dafiro HCT biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt. Beszűkült májfunkció A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű, kolesztázisban nem szenvedő betegeknél a maximális javasolt adag 80 mg valzartán, ezért ennek a betegcsoportnak a kezelésére a Dafiro HCT nem alkalmas (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Angiooedema A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottis-oedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv vizenyőjéről számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE gátlók alkalmazásakor. A Dafiro HCT adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni. Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a valzartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Szívelégtelenség és koszorúér-betegség/myocardialis infarctus utáni állapot A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegekben, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozott. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is. Nem iszkémiás eredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebo-kontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást.

Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen a Dafiro HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel erről a betegcsoportról csak kevés adat áll rendelkezésre. Aorta- és mitrális billentyűszűkület Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület, illetve nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenózis esetén. Terhesség Angiotenzin-II (ATII)­receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII­receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Primer hyperaldosteronismus Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad az angiotenzin-II antagonista valzartánnal kezelni, mivel a renin-angiotenzin rendszerben nincs fokozott aktivitás. Ezért a Dafiro HCT alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Systemás lupus erythematosus Beszámoltak arról, hogy a többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is súlyosbíthatja vagy aktiválhatja a systemás lupus erythematosust. Egyéb metabolikus zavarok A többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is megváltoztathatja a glükóz toleranciát és növelheti a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Dafiro HCT tünetekkel járó hyperuricaemiában ellenjavallt. A hidroklorotiazid a csökkent húgysav-clearance miatt emelheti a szérum húgysavszintet, és hyperuricaemiát okozhat vagy súlyosbíthatja azt, valamint az arra fogékony betegeknél köszvényt válthat ki. A tiazidok csökkentik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint időszakos és enyhe emelkedését idézhetik elő. A Dafiro HCT ellenjavallt hypercalcaemiában szenvedő betegeknél és minden, már fennálló hypercalcaemia korrigálása után szabad csak alkalmazni. A Dafiro HCT adását abba kell hagyni, ha a kezelés alatt hypercalcaemia alakul ki. A szérum kalciumszintet a tiazid-kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazid diuretikumok adása mellett fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a Dafiro HCT-kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum adása ismét szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Choroidealis effusio, akut myopatia és szekunder, zárt zugú glaucoma A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami látótérkieséssel járó choroidealis folyadékot, akut átmeneti myopiát és zárt zugú glaucomát okozó idioszinkráziás reakcióval hoztak összefüggésbe. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon – egy héten belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia. Általános Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin-II receptor antagonistákkal szemben. Az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakció jelentkezésének. Idős betegek (65 évesek és idősebbek) Idős betegeknél elővigyázatosság – többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése – javasolt, különösen a Dafiro HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak kevés adat áll rendelkezésre. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása. A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő

tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Dafiro HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Dafiro HCT és egyéb gyógyszerek között előírásszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben csak az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban, egyéb gyógyszerek esetén már ismert kölcsönhatások találhatók meg. Azt azonban fontos számításba venni, hogy a Dafiro HCT növelheti más vérnyomáscsökkentők hipotenzív hatásait. Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Dafiro HCT Ismert interakciók az Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása

egyes alábbi szerekkel

összetevők

Valzartán és Lítium ACE-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták, köztük HCT a valzartán vagy tiazidok és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Mivel a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, Dafiro HCT-kezelés mellett a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Ezért egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt. Valzartán Kálium-megtakarító Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg

vízhajtók, káliumpótló	káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a
készítmények,	betegnek, a plazma káliumszintjének gyakori
káliumtartalmú	monitorozása javasolt.

sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját Amlodipin Grépfrút vagy Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő grépfrútlé alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi. Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Dafiro HCT Ismert interakciók az Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása

egyes alábbi szerekkel

összetevők

Amlodipin CYP3A4 gátlók Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 (azaz ketokonazol, gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, itrakonazol, ritonavir) makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

CYP3A4 induktorok	Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás
(antikonvulzívumok	esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja.
[pl. karbamazepin,	Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell

fenobarbitál, fenitoin, fontolni a dózis módosítását az egyidejű foszfenitoin, primidon], gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős

rifampicin, Hypericum	CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű -
perforatum [orbáncfű])	Hypericum perforatum) használata esetén.
Szimvasztatin	A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a

10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Takrolimusz Fennáll a veszélye a megnövekedett takrolimuszszintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimuszszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli. Valzartán és Nem szteroid Az NSAID-ok csökkenteni tudják mind az angiotenzin II HCT gyulladásgátlók antagonisták, mind a hidroklorotiazid

(NSAID), beleértve a	vérnyomáscsökkentő hatását, ha azokkal egyidejűleg
szelektív	adják. A Dafiro HCT és az NSAID-ok egyidejű
ciklooxigenáz-2	alkalmazása ezen kívül a veseműködés romlásához és a
inhibitorokat (COX-2	szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a
gátlók),	kezelés kezdetén a veseműködés ellenőrzése és a beteg
acetilszalicilsavat	megfelelő hidrálása javasolt.

(> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket Valzartán Uptake-transzporter Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat

inhibitorok (rifampicin,	eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus
ciklosporin) vagy	uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus
efflux-transzporter	efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az
inhibitorok (ritonavir)	uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin)

vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. HCT Alkohol, barbiturátok A tiazid diuretikumok olyan hatóanyagokkal történő vagy narkotikumok egyidejű alkalmazása, amelyeknek szintén vérnyomáscsökkentő hatásuk van (pl. csökkentik a központi idegrendszeri szimpatikus aktivitást vagy direkt vasodilatatorok), potenciálhatja az orthostaticus hypotoniát. Amantadin A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát. Antikolinerg szerek és a Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) –

gyomor motilitására	nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a
ható egyéb	gyomorürülés sebességének csökkentése révén –
gyógyszerek	növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását.

Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid várhatóan csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.

Antidiabetikus szerek	A tiazidok megváltoztathatják a glükóz toleranciát. Az
(pl. inzulin és az orális	antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása lehet
antidiabetikumok)	szükséges.
− Metformin	A metformint óvatosan kell alkalmazni a

hidroklorotiazid-kezelés mellett néha előforduló funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt. Béta-blokkolók és A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid diazoxid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását. Ciklosporin A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvényhez hasonló szövődmények kockázatát. Cytotoxikus szerek A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait. Digitálisz glikozidok Nemkívánatos hatásként tiazid hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozhat, ami kedvez a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának. Jódtartalmú Diuretikum által kiváltott dehydratio esetén fokozott a kontrasztanyagok heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódkészítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell. Ioncserélő gyanták A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ez a tiazid diuretikumok szubterápiás hatását eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4-6 órával kell alkalmazni.

A szérum káliumszintet	A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik a
befolyásoló	kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok,
gyógyszerek	laxatívumok, adrenokortikotrop hormon (ACTH),

amfotericin, karbenoxolon, penicillin G és szalicilsav származékok vagy antiarrhythmiás szerek egyidejű alkalmazása. Ha ezeket a gyógyszereket az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt.

A szérum	A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan
nátriumszintet	gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az
befolyásoló	antidepresszánsok, antipszichotikumok,
gyógyszerek	antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a

hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javallt.

Gyógyszerek, melyek	A hypokalaemia veszélye miatt a hidroklorotiazidot
torsades de pointes-t	óvatosan kell az olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazni,
képesek indukálni	amelyek torsades de pointes-t képesek előidézni,

különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.

A köszvény kezelésére	Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat
alkalmazott	szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum
gyógyszerek	húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon
(probenecid,	adagjának emelése válhat szükségessé.
szulfinpirazon és	A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes
allopurinol)	alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni

túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát. Metildopa Elvétve előforduló haemolyticus anaemiáról számoltak be a hidroklorotiazid és a metildopa egyidejű alkalmazásakor. Nem depolarizáló A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a harántcsíkoltizom- kuráre-származékok hatásait. relaxánsok (pl. tubokurarin)

Egyéb	A tiazidok potenciálják más vérnyomáscsökkentő
vérnyomáscsökkentő	gyógyszerek (pl. guanetidin, metildopa, béta-blokkolók,
gyógyszerek	vazodilatátorok, kalciumcsatorna-blokkolók, ACE-gátlók,

ARB-k és a direkt renin-inhibitorok [DRI-k]) antihypertensiv hatását. Presszor aminok (pl. A hidroklorotiazid csökkentheti a presszor aminokra, noradrenalin, adrenalin) például a noradrenalinra adott választ. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását. D-vitamin és A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid kalciumsók D-vitaminnal vagy kalcium sókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid-típusú diuretikumok egyidejű alkalmazása a hypercalcaemiára predisponált betegeknél (pl. hyperparathyreosis, malignitás vagy D-vitamin mediált állapotok) a tubuláris kalcium-reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet. A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE gátlókkal és aliszkirennel A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Amlodipin Terhes nőkben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Valzartán Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló–expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)­receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan, nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet

számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és olyan foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, mint például az icterus, az elektrolit-egyensúly felborulása és thrombocytopenia. Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid Nincs tapasztalat a Dafiro HCT terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében. Az összetevőkre vonatkozó, meglévő adatok alapján a Dafiro HCT alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. A tiazidok nagy dózisai intenzív diurézist okozva gátolhatják a tejtermelést. A Dafiro HCT alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Ha a szoptatás alatt Dafiro HCT-t alkalmaznak, akkor a dózist a lehető legalacsonyabban kell tartani. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok a Dafiro HCT-vel. Valzartán A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív 2 teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel). Amlodipin Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dafiro HCT-t szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel. Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a Dafiro HCT-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Dafiro HCT alább bemutatott biztonságossági profilja a Dafiro HCT-vel végzett klinikai vizsgálatokon és az egyes összetevők, vagyis az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid ismert biztonságossági profilján alapul. A biztonságossági profil összefoglalása A Dafiro HCT biztonságosságát a maximális 10 mg/320 mg/25 mg-os adagja mellett egy kontrollos, rövid ideig tartó (8 hét) klinikai vizsgálatban 2271 betegnél értékelték, akik közül 582 kapott valzartánt amlodipinnel és hidroklorotiaziddal kombinációban. A mellékhatások természetüket tekintve általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és csak ritkán tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Ebben az aktív kontrollos klinikai vizsgálatban a Dafiro HCT-vel végzett kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a szédülés és a hypotonia volt (0,7%). A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban a monoterápia vagy a kettős kezelés összetevőinek ismert hatásaihoz képest a hármas kezelés esetén nem észleltek jelentősebb új vagy váratlan mellékhatásokat. A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban a Dafiro HCT kombináció esetén a laboratóriumi paraméterekben észlelt változások jelentéktelenek voltak, és összhangban voltak a monoterápiában adott szerek farmakológiai hatásmechanizmusával. A hármas kombinációban a valzartán jelenléte csökkentette a hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi, Dafiro HCT-re (amlodipin/valzartán/HCT) és amlodipinre, valzartánra és HCT-re vonatkozó jellegzetes mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Nagyon gyakori: (1/10); gyakori: (1/100 – <1/10); nem gyakori: (1/1000 – <1/100); ritka: (1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Mellékhatások Gyakoriság

szervrendszeri Dafiro Amlodipin Valzartán HCT

kategória HCT

Jó-, rosszindulatú Nem melanóma típusú -- -- -- Nem ismert és nem bőrrák (Basalsejtes rák és meghatározott Laphámsejtes rák) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi Agranulocytosis, csontvelő -- -- -- Nagyon és elégtelenség ritka nyirokrendszeri Haemoglobin- és -- -- Nem ismert -betegségek és haematocrit-csökkenés tünetek Haemolyticus anaemia -- -- -- Nagyon ritka Leukopenia -- Nagyon -- Nagyon ritka ritka Neutropenia -- -- Nem ismert -- Thrombocytopenia, néha -- Nagyon Nem ismert Ritka purpurával ritka Aplasticus anaemia -- -- -- Nem ismert Immunrendszeri Túlérzékenység -- Nagyon Nem ismert Nagyon betegségek és ritka ritka tünetek Anyagcsere- és Étvágytalanság Nem -- -- -táplálkozási gyakori betegségek és Hypercalcaemia Nem -- -- Ritka tünetek gyakori Hyperglykaemia -- Nagyon -- Ritka ritka Hyperlipidaemia Nem -- -- -gyakori Hyperuricaemia Nem -- -- Gyakori gyakori Hypochloraemiás alkalosis -- -- -- Nagyon ritka Hypokalaemia Gyakori -- -- Nagyon gyakori Hypomagnesaemia -- -- -- Gyakori Hyponatraemia Nem -- -- Gyakori gyakori A diabeteses -- -- -- Ritka anyagcsere-státusz romlása Pszichiátriai Depresszió -- Nem -- Ritka kórképek gyakori Insomnia/alvászavar Nem Nem -- Ritka gyakori gyakori Hangulatingadozás -- Nem -gyakori Zavartság -- Ritka -- --

Idegrendszeri Koordinációs zavar Nem -- -- -betegségek és gyakori tünetek Szédülés Gyakori Gyakori -- Ritka Testhelyzettől függő Nem -- -- -szédülés, fizikai terhelésre gyakori jelentkező szédülés Dysgeusia Nem Nem -- -gyakori gyakori Extrapyramidalis szindróma -- Nem ismert -- -- Fejfájás Gyakori Gyakori -- Ritka Hypertonia -- Nagyon -- -ritka Lethargia Nem -- -- -gyakori Paraesthesia Nem Nem -- Ritka gyakori gyakori Perifériás neuropathia, Nem Nagyon -- -neuropathia gyakori ritka Somnolencia Nem Gyakori -- -gyakori Eszméletvesztés Nem Nem -- -gyakori gyakori Tremor -- Nem -- -gyakori Hypaesthesia -- Nem -- -gyakori Szembetegségek Akut zárt zugú glaucoma -- -- -- Nem ismert és szemészeti Látászavar -- Nem -- -tünetek gyakori Látásromlás Nem Nem -- Ritka gyakori gyakori Choroidealis effusio -- -- -- Nem ismert A fül és az Tinnitus -- Nem -- -egyensúly- gyakori érzékelő szerv Vertigo Nem -- Nem -betegségei és gyakori gyakori tünetei Szívbetegségek Palpitációk -- Gyakori -- -és a szívvel Tachycardia Nem -- -- -kapcsolatos gyakori tünetek Arrhythmiák (beleértve a -- Nagyon -- Ritka bradycardiát, ventricularis ritka tachycardiát és a pitvarfibrillációt) Myocardialis infarctus -- Nagyon -- -ritka

Érbetegségek és Kipirulás -- Gyakori -- -tünetek Hypotonia Gyakori Nem -- -gyakori Orthostaticus hypotonia Nem -- -- Gyakori gyakori Phlebitis, thrombophlebitis Nem -- -- -gyakori Vasculitis -- Nagyon Nem ismert -ritka Légzőrendszeri, Köhögés Nem Nagyon Nem -mellkasi és gyakori ritka gyakori mediastinalis Dyspnoe Nem Nem -- -betegségek és gyakori gyakori tünetek Akut respirációs distressz -- -- -- Nagyon szindróma (ARDS) (lásd 4.4 ritka pont) Respiratorikus distressz, -- -- -- Nagyon pulmonalis oedema, ritka pneumonitis Rhinitis -- Nem -- -gyakori Torok irritáció Nem -- -- -gyakori Emésztőrendszer Hasi diszkomfort, felhasi Nem Gyakori Nem Ritka i betegségek és fájdalom gyakori gyakori tünetek Kellemetlen szagú lehelet Nem -- -- -gyakori Széklethabitus változás -- Nem -- -gyakori Székrekedés -- -- -- Ritka Étvágycsökkenés -- -- -- Gyakori Hasmenés Nem Nem -- Ritka gyakori gyakori Szájszárazság Nem Nem -- -gyakori gyakori Dyspepsia Gyakori Nem -- -gyakori Gastritis -- Nagyon -- -ritka Gingiva hyperplasia -- Nagyon -- -ritka Hányinger Nem Gyakori -- Gyakori gyakori Pancreatitis -- Nagyon -- Nagyon ritka ritka Hányás Nem Nem -- Gyakori gyakori gyakori Intestinalis angiooedema -- -- Nagyon -ritka

Máj- és Kóros májfunkciós -- Nagyon Nem ismert -epebetegségek, vizsgálati eredmények, ritka** illetve tünetek beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is Hepatitis -- Nagyon -- -ritka Intrahepaticus cholestasis, -- Nagyon -- Ritka icterus ritka A bőr és a bőr Alopecia -- Nem -alatti szövet gyakori betegségei és Angio-oedema -- Nagyon Nem ismert -tünetei ritka Dermatitis bullosa -- -- Nem ismert -- Cutan lupus erythematosus- -- -- -- Nagyon szerű reakciók, cutan lupus ritka erythematosus reaktiválódása Erythema multiforme -- Nagyon -- Nem ismert ritka Exanthema -- Nem -- -gyakori Hyperhidrosis Nem Nem -- -gyakori gyakori Fényérzékenységi reakció* -- Nagyon -- Ritka ritka Pruritus Nem Nem Nem ismert -gyakori gyakori Purpura -- Nem -- Ritka gyakori Bőrkiütés -- Nem Nem ismert Gyakori gyakori A bőr elszíneződése -- Nem -- -gyakori Urticaria és egyéb típusú -- Nagyon -- Gyakori kiütések ritka Vasculitis necrotisans és -- Nem ismert -- Nagyon toxicus epidermalis ritka necrolysis Exfoliatív dermatitis -- Nagyon -- -ritka Stevens-Johnson-szindróma -- Nagyon -- -ritka Quincke-oedema -- Nagyon -- -ritka

A csont- és Arthralgia -- Nem -- -izomrendszer, gyakori valamint a Hátfájás Nem Nem -- -kötőszövet gyakori gyakori betegségei és Ízületi duzzanat Nem -- -- -tünetei gyakori Izomgörcs Nem Nem -- Nem ismert gyakori gyakori Izomgyengeség Nem -- -- -gyakori Myalgia Nem Nem Nem ismert -gyakori gyakori Végtagfájdalom Nem -- -- -gyakori Bokaduzzanat -- Gyakori -- -- Vese- és húgyúti Emelkedett kreatininszint a Nem -- Nem ismert -betegségek és vérben gyakori tünetek Vizelési zavar Nem gyakori Nocturia -- Nem -- -gyakori Pollakisuria Gyakori Nem gyakori Renalis dysfunctio -- -- -- Nem ismert Heveny veseelégtelenség Nem -- -- Nem ismert gyakori Veseelégtelenség és -- -- Nem ismert Ritka beszűkült veseműködés A nemi Impotencia Nem Nem -- Gyakori szervekkel és az gyakori gyakori emlőkkel Gynaecomastia Nem -- -kapcsolatos gyakori betegségek és tünetek Általános Abasia, járászavar Nem -- -- -tünetek, az gyakori alkalmazás Gyengeség Nem Nem -- Nem ismert helyén fellépő gyakori gyakori reakciók Diszkomfort, rossz közérzet Nem Nem -- -gyakori gyakori Fáradtság Gyakori Gyakori Nem -gyakori Nem szív eredetű mellkasi Nem Nem -- -fájdalom gyakori gyakori Oedema Gyakori Gyakori -- -- Fájdalom -- Nem -- -gyakori Láz -- -- -- Nem ismert

Laboratóriumi és Lipidszintek emelkedése -- Nagyon egyéb gyakori vizsgálatok A vér Nem -- -- -eredményei karbamid-nitrogénszintjének gyakori emelkedése A vér húgysavszintjének Nem -- -emelkedése gyakori Glycosuria Ritka A vér káliumszintjének Nem -- -- -csökkenése gyakori A vér káliumszintjének -- -- Nem ismert -emelkedése Testtömeg-növekedés Nem Nem -- -gyakori gyakori Testtömeg-csökkenés -- Nem -- -gyakori

• Lásd 4.4 pont, Fényérzékenység

** Az esetek többségében cholestasissal Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Nincsenek a Dafiro HCT túladagolására vonatkozó tapasztalatok. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Amlodipin túladagolása kapcsán beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, előfordult halálos kimenetelű sokk is. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipintúladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid A Dafiro HCT túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Vasoconstrictor hatású készítmény alkalmazása, amennyiben nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.

Amlodipin Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkéntesekben az amlodipin bevitele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. Az amlodipin haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el. Valzartán A valzartán haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid túladagolás a fokozott diurézisből eredő elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) és hypovolaemiával jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy felerősíthet a digitálisz glikozidok vagy egyes antiarritmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazásával összefüggően jelentkező szívritmuszavarokat. Még nem állapították meg, hogy a haemodialysis milyen mértékben távolítja el a hidroklorotiazidot.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin-II antagonisták, egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX01. Hatásmechanizmus A Dafiro HCT három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalcium antagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin-II antagonisták csoportjába, a hidroklorotiazid pedig a tiazid diuretikumok gyógyszercsoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid Klinikai hatásosság és biztonságosság A Dafiro HCT-t egy hypertoniás betegeken végzett kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték. Összesen 2271, közepesen súlyos, súlyos hypertoniás (átlagos kiindulási systolés/diastolés vérnyomás 170/107 Hgmm volt) beteg kapott 10 mg/320 mg/25 mg amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid, 320 mg/25 mg valzartán/hidroklorotiazid, 10 mg/320 mg amlodipin/valzartán vagy 25 mg/10 mg hidroklorotiazid/amlodipin kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek a terápiás kombinációjukban lévőknél alacsonyabb dózisokat kaptak, és a

1. hétre emelték fel azt a teljes terápiás dózisra.

A 8. hétre a systolés/diastolés vérnyomás átlagos csökkenése 39,7/24,7 Hgmm volt a Dafiro HCT, 32,0/19,7 Hgmm volt a valzartán/hidroklorotiazid, 33,5/21,5 Hgmm volt az amlodipin/valzartán és 31,5/19,5 Hgmm volt az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A hármas kombinációs kezelés a diastolés és a systolés vérnyomás csökkentésében is statisztikailag jobbnak bizonyult mindhárom kettős kombinációs kezelésnél. A systolés/diastolés vérnyomás csökkenése a Dafiro HCT mellett 7,6/5,0 Hgmm-rel nagyobb volt, mint a valzartán/hidroklorotiazid esetén, 6,2/3,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/valzartán esetén, és 8,2/5,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A teljes vérnyomáscsökkentő hatás 2 héttel azután kialakult, hogy a beteg a saját maximális Dafiro HCT adagját megkapta. A betegek statisztikailag nagyobb arányánál sikerült elérni a kívánt vérnyomást (<140/90 Hgmm) a Dafiro HCT-vel (71%), mint a három kettős kombinációs kezelés bármelyikével (45-54%) (p<0,0001).

Egy 283 betegből álló alcsoportban, ahol az ambuláns vérnyomás monitorozására fókuszáltak, a hármas kombináció mellett klinikailag és statisztikailag is nagyobb mértékű csökkenést észleltek a 24 órás systolés és diastolés vérnyomás-értékekben, mint a valzartán/hidroklorotiazid, a valzartán/amlodipin és a hidroklorotiazid/amlodipin esetén. Amlodipin Hatásmechanizmus A Dafiro HCT amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Farmakodinámiás hatások Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása az extracelluláris kalciumnak a specifikus ioncsatornákon keresztül ezekbe a sejtekbe történő bejutásától függ. Hypertoniás betegekben terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása. A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegekben korreláció mutatható ki. Normál vesefunkciójú hypertoniás betegekben az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökken a renális vaszkuláris rezisztencia, és nő a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, anélkül, hogy változna a filtrációs frakció, vagy proteinuria. Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemakeringerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták. Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospastikus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Alkalmazása hypertoniás betegeknél Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős-vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hypertoniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló). Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt,

köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%). Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20. Valzartán Hatásmechanizmus A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos és specifikus angiotenzin-II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin-II ismert hatásaiért. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül vérnyomáscsökkenés következik be. A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik. Hidroklorotiazid Hatásmechanizmus A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen keresztül hatva gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A

• + -

tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl-helyért történő kompetíció útján a Na Cl symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: direkt + módon, megközelítőleg azonos mértékben növelik a Na és Cl kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet. Nem melanóma típusú bőrrák Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCCben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (odds ratio, OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Dafiro HCT vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől esszenciális hypertonia javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy ARB kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Linearitás Az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid farmakokinetikai jellemzői lineárisak. Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid A Dafiro HCT átlagos egészséges felnőtteknek szájon át történő adását követően az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja sorrendben 6-8 órán belül, 3 órán belül és 2 órán belül alakult ki. Az amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid Dafiro HCT-ből történő felszívódásának a sebessége és a mértéke ugyanakkora, mint amikor különálló adagok formájában adják. Amlodipin Felszívódás Ha az amlodipint önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszernek körülbelül a 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) inaktív metabolitokká metabolizálódik a májban. Elimináció Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel. Valzartán Felszívódás Ha a valzartánt önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán AUC-vel jellemzett biológiai hozzáférhetőségét és körülbelül 50%-kal a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), azonban az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás szignifikáns csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Eloszlás Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán szöveti megoszlása nem nagymértékű. A valzartán nagymértékben (94-97%ban) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz. Biotranszformáció A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív. Elimináció A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½α <1 óra és t½ß körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, nagyobb részben változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra. Hidroklorotiazid Felszívódás Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (tmax kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos. A táplálék hidroklorotiazid felszívódásra gyakorolt hatásának, ha van egyáltalán, kicsi a klinikai jelentősége. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%. Eloszlás A látszólagos megoszlási térfogat 4–8 l/kg. A keringő hidroklorotiazid 40–70%-a kötődik a szérumfehérjékhez, főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid akkumulálódik az erythrocytákban, ahol a plazmaszintnek kb. 3-szorosát éri el. Biotranszformáció A hidroklorotiazid elsősorban változatlan vegyület formájában eliminálódik.

Elimináció A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6-15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott adag több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze. Speciális betegcsoportok Gyermek betegek (18 év alattiak) Nem állnak rendelkezésre gyermekekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Idős betegek (65 éves vagy idősebb) Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegekben. Idős betegekben az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegekben, mint fiatalokban, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges. A valzartán szisztémás expozíciója időseknél kissé magasabb, mint a fiataloknál, de nem igazolták, hogy ennek bármiféle klinikai jelentősége lenne. Néhány adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél. Mivel a fiatalabb és az idősebb betegek egyformán jól tolerálták mindhárom összetevőt, ezért a szokásos adagolási rend javasolt (lásd 4.2 pont). Beszűkült vesefunkció Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése. Amint az egy olyan vegyület esetében várható, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem találtak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartánexpozíció között. Az enyhe és közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek ezért a szokásos kezdő adagot kaphatják (lásd 4.2 és 4.4 pont). Beszűkült veseműködés fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás sebessége csökkent. Az enyhe - közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3-szoros emelkedését észlelték. A súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél az AUC 8-szoros emelkedését észlelték. A Dafiro HCT a súlyosan beszűkült veseműködésű, az anuriás vagy a dializált betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Beszűkült májfunkció Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegekben a valzartán expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testsúlyra korrigált, egészséges kontrollcsoportban mértnek. Valzartán összetevője miatt a Dafiro HCT a beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid A különböző állatfajokon az amlodipinnel, a valzartánnal, a hidroklorotiaziddal, a valzartánnal/hidroklorotiaziddal, az amlodipinnel/valzartánnal és az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal (Dafiro HCT) végzett különféle preklinikai biztonságossági vizsgálatokban nem utalt semmi olyan szisztémás vagy célszerv toxicitásra, ami kedvezőtlenül befolyásolná a Dafiro HCT alkalmazását a humán klinikai gyakorlatban. Patkányokon legfeljebb 13 hétig tartó preklinikai biztonságossági vizsgálatokat végeztek az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal. A kombináció patkányoknál a vörösvértest-tömeg (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit és reticulocyták) várt csökkenését, a szérum karbamidszint emelkedését, a szérum kreatininszint emelkedését, a szérum káliumszint emelkedését, a vese juxtaglomeruláris (JG) apparátusának hyperplasiáját és a gyomor glandularis területeinek erosióit eredményezte. Négy hétig tartó gyógyulási időszakot követően mindezek az elváltozások reverzíbilisek voltak, és a túlzott farmakológiai hatásoknak tulajdonították azokat. Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombináció genotoxicitását vagy karcinogenitását nem vizsgálták, mivel nem volt semmilyen bizonyíték az ezek között a már hosszú ideje forgalomban lévő hatóanyagok között kialakuló kölcsönhatásra. Azonban az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid genotoxicitását és karcinogenitását külön-külön vizsgálták, és negatív eredményt kaptak. Amlodipin Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása 2 Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag 2 (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Valzartán A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis 2 (600 mg/ttkg/nap) mg/m alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogén-szint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis 2 (200-600 mg/ttkg/nap) mg/m alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, beleértve az emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintet a vérben, ahol a változások nephropathiához vezettek. A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának egyáltalán nincs jelentősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Titán-dioxid (E171) Makrogol 4000 Talkum Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát

Bevonat Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000 Talkum Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172) Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000 Talkum Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000 Talkum Sárga vas-oxid (E172) Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s) Makrogol 4000 Talkum Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC buborékcsomagolás. Egy buborékcsomagolás 7, 10 vagy 14 filmtablettát tartalmaz. Kiszerelés: 14, 28, 30, 56, 90, 98 vagy 280 filmtabletta. 280 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 20 kartondobozt tartalmaz, és mindegyikben 14 tabletta van. PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás kórházi alkalmazásra: Kiszerelés: 56, 98 vagy 280 filmtabletta 280 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 4 kartondobozt tartalmaz, és mindegyikben 70 tabletta van. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta EU/1/09/574/001-012 Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmtabletta EU/1/09/574/013-024 Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmtabletta EU/1/09/574/025-036 Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmtabletta EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmtabletta EU/1/09/574/049-060

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. november 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014.július 04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.