1. A GYÓGYSZER NEVE
Dakarbazin-Teva 100 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
Dakarbazin-Teva 200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg dakarbazin, (in situ képződő) dakarbazin-citrát formájában
200 mg dakarbazin, (in situ képződő) dakarbazin-citrát formájában.
Az oldat a feloldódást követően 10 mg/ml dakarbazint tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos injekcióhoz.
A Dakarbazin-Teva fehér vagy halványsárga színű steril liofilizált por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A dakarbazin metasztázisos melanoma malignumban szenvedő betegek kezelésére javallt.
Kombinációs kemoterápia részeként a dakarbazin további javallatai:
- előrehaladott Hodgkin kór
- előrehaladott felnőttkori lágyrész sarcomák (kivéve a mesotheliomát és a Kaposi szarkómát).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A dakarbazint kizárólag az onkológiában és a hematológiában járatos orvos alkalmazhatja.
Adagolás
Felnőttek:
Az alábbi standard adagolási sémák ajánlottak:
1. 2,0 – 4,5 mg/kg/nap 10 napon át, amely 4 hetes időközönként ismételhető.
2. 250 mg/m2/nap 5 napon át, amely 3 hetes időközönként ismételhető.
A gyógyszert rendelő orvos megítélése alapján más adagolási sémák is használhatók. A standard terápiás rendszerek az alábbiakat foglalják magukban:
Melanoma malignum
Monoterápia formájában a dakarbazin dózisa naponta 200-250 mg/m2 intravénásan 5 egymást követő napon át, minden 3. héten. A dakarbazin adható intravénásan vagy 15-30 perc alatt beadott infúzióban (lásd: “Az alkalmazás módja”).
Alternatív adagolási sémaként minden 3. hét 1. napján 850 mg/m2 dakarbazin adható intravénás infúzió formájában.
Hodgkin kór
Az ABVD séma részeként minden ciklus 1. és 15. napján 375 mg/m2 intravénás dakarbazin dózis adható.
Lágyrész sarcoma
Felnőttkori lágyrész sarcomában a dakarbazin adagja napi 250 mg/m2 intravénásan, 5 egymást követő napon (1.-5. nap) át, doxorubicinnel kombinációban (ADIC séma).
Gyermekpopuláció
A gyermekkori adagolást mg/kg, illetve mg/m2 alapon számolják a standard felnőtt dózisból kiindulva. Nincs arra utaló jel, hogy a gyermekek eltérő adagolási tartományt igényelnek, vagy, hogy eltérő módon metabolizálják a gyógyszert, illetve másként reagálnak rá.
Időskor
Az időskori adagolást mg/kg, illetve mg/m2 alapon számolják a standard felnőtt dózisból kiindulva.
Májkárosodás
Mivel a dakarbazin egy pro-drug, amelynek aktiválódnia kell a májban, a májfunkció jelentős károsodása szükségessé teheti az adag módosítását.
Vesekárosodás
Mivel a hatóanyag 50%-a normális esetben változatlan formában a vizelettel ürül, a vesefunkció károsodása dóziscsökkentést tehet szükségessé.
A kezelőorvosnak egyénreszabott döntést kell hoznia a kezelés időtartamáról, figyelembe véve a fennálló betegség típusát és stádiumát, az alkalmazott kombinációs terápiát, valamint a dakarbazinra adott terápiás választ és az általa okozott mellékhatásokat. Előrehaladott Hodgkin kórban a szokásos ajánlás 6 ciklus ABDV kombinációs terápia alkalmazása. Metasztázisos melanoma malignumban és előrehaladott lágyrész sarcomában a kezelés időtartama a betegeknél egyénileg megfigyelt hatásosságtól és tolerálhatóságtól függ.
Mivel súlyos gastrointestinalis és haematologiai mellékhatások fordulhatnak elő, minden egyes dakarbazin terápiás kurzus előtt rendkívül gondos haszon-kockázat elemzést kell végezni.
Az alkalmazás módja
Kizárólag intravénás alkalmazásra!
Az injekció beadásánál óvatosság szükséges az extravasatio elkerülésére, mert ez helyi fájdalmat és szövetkárosodást okozhat. Ha extravasatio történik, az injekció beadását azonnal fel kell függeszteni és a dózis bármennyi megmaradt részét egy másik vénába kell beadni.
Legfeljebb 200 mg/m2-ig az adagok beadhatók lassú, intravénás injekcióban. Nagyobb (200 – 850 mg/m2 közötti) adagokat iv. infúzió formájában, 15-30 perc alatt kell beadni.
Először ajánlott a vénák átjárhatóságának ellenőrzése 5-10 ml 0.9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval. Ugyanezeket az infúziókat kell használni a dakarbazin-infúzió beadása után az infúziós szerelékben esetlegesen maradó gyógyszermennyiség eltávolítására is.
Az injekcióhoz való vízben történő feloldást követően, 0.9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval való további hígítás nélkül a 100 mg-os és a 200 mg-os dakarbazin készítmények hipoozmolárisak (kb. 100 mOsmol/kg), ezért beadásukat lassú intravénás injekció formájában, pl. 1 percen át kell végezni, és nem pedig gyors intravénás bolusban, néhány másodperc alatt.
4.3 Ellenjavallatok
- a dakarbazinnal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben,
- terhesség vagy szoptatás,
- súlyos máj- vagy vesebetegségben szenvedők.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A dakarbazin csak daganatellenes kemoterápiában járatos szakember ellenőrzése mellett alkalmazható. Laboratóriumnak kell rendelkezésre állnia a vérkép ellenőrzése céljából. A dakarbazin leggyakoribb toxikus mellékhatása a vérképzés csökkenése, amely elsősorban a leukocitákat és a vérlemezkéket érinti, bár néha enyhe anaemia is előfordulhat.
A súlyos leucopenia és a thrombocytopenia okozta szővődmények a beteg halálához is vezethetnek.
Az esetleges csontvelő-depresszió miatt a fehérvérsejt-, a vörösvértest- és a vérlemezke szám gondos, rendszeres vizsgálata szükséges. Ez a toxikus hatás szükségessé teheti a kezelés átmeneti felfüggesztését vagy abbahagyását.
A dakarbazin alkalmazása óvatosságot igényel vese- és májkárosodás fennállása esetén
A kezelésért felelős orvosnak számításba kell vennie a terápia során ritkán fellépő, súlyos szövődmény - az intrahepatikus májvénák elzáródása következtében kialakuló májnecrosis – lehetőségét. Ezért a máj méretének, működésének és a vérképnek (különösen az eozinofil fehérvérsejtek számának) a gyakori, rendszeres ellenőrzése szükséges.
Amennyiben máj- vagy veseműködési rendellenességek tüneteit vagy túlérzékenységi reakciókat figyelnek meg, a kezelés azonnali felfüggesztése szükséges. Amennyiben a máj venoocclusiv betegsége fordul elő, a dakarbazinnal végzett további kezelés ellenjavallt.
A gyógyszer súlyos és esetlegesen halálos kimenetelű haematologiai és májtoxicitást, valamint súlyos gastrointestinalis reakciókat idézhet elő, ezért beadásának lehetőleg kórházi körülmények között kell történnie, ahol ezeknek a mellékhatásoknak a kezelés alatti és azt követő előfordulását gyakran lehet ellenőrizni, különös tekintettel a vérképzésre gyakorolt toxikus hatásokra.
A gastrointestinalis mellékhatások (émelygés, hányás) súlyossága hányáscsillapító alkalmazásával is csökkenthető.
A hepatotoxikus gyógyszerek és az alkohol fogyasztását kerülni kell a kemoterápia során.
A gyógyszer iv. alkalmazása során bekövetkező extravasatio szöveti károsodást és súlyos fájdalmat eredményezhet.
Fogamzásgátló módszerek (lásd a 4.6 pontot is):
- a férfiaknak fogamzásgátló módszerek alkalmazása szükséges a kezelés során és az azt követő 6 hónapban.
- a fogamzóképes nők nem eshetnek teherbe a dakarbazin-kezelés során.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A dakarbazint a citokróm P450 enzimek (CYP1A1, CYP1A2 és CYPE1) metabolizálják. Ezt figyelembe kell venni, ha más gyógyszerek egyidejű alkalmazására kerül sor, amelyeket ugyanezen májenzimek metabolizálnak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A dakarbazinról kimutatták, hogy állatokban mutagén, teratogén és karcinogén. Feltételezhető, hogy a teratogén hatások fokozott kockázata emberben is fennáll.
Terhesség:
A dakarbazin terhesség alatt ellenjavallt.
Szoptatás:
A dakarbazin szoptatás során ellenjavallt.
Termékenység:
A férfiaknak a fogamzásgátló módszerek alkalmazása szükséges a kezelés során és az azt követő 6 hónapban. A fogamzóképes nők nem eshetnek teherbe a dakarbazin-kezelés során.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A dakarbazin központi idegrendszeri mellékhatásai, illetve az émelygés és a hányás miatt befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása:
A leggyakoribb mellékhatásokat a gastrointestinalis rendellenességek ( anorexia, émelygés és hányás), valamint a vér- és nyirokrendszeri rendellenességek, pl. az anaemia, a leucopenia és a thrombocytopenia jelenti. Az utóbbiak dózisfüggők és késleltetett módon alakulnak ki, úgy, hogy a nadir (mélypont) gyakran csak 3-4 hét múlva következik be. Anaphylaxia, túlérzékenységi reakció, májnecrosis ritkán fordulnak elő.
A mellékhatások felsorolása
A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint csoportosítják:
Nagyon gyakori (≥1/10)
Gyakori (≥1/100 - <1/10)
Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)
Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)
Nagyon ritka (<1/10 000;
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: anaemia, leucopenia és thrombocytopenia
Ritka: pancytopenia, agranulocytosis
A leucopenia klinikai következménye lehet a láz, a fertőzések és a sepsis.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: anaphylaxia, túlérzékenységi reakciók
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: fejfájás, zavartság, levertség, görcsök, facialis paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka: látáskárosodás
Érbetegségek és tünetek
Ritka: arcpír
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: anorexia, émelygés és hányás
Ritka: hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka: májenzimszint-emelkedés, venoocclusiv betegség (VOD) miatti májnecrosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: alopecia, hyperpigmentatio, fényérzékenység
Ritka: erythema, maculopapularis exanthema, urticaria
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Ritka: vesefunkció-károsodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: influenzaszerű tünetek (amelyeket testhőmérséklet-emelkedés, izomfájdalom és általános fáradtságérzet jellemez)
Ritka: irritáció az alkalmazás helyén
4.9 Túladagolás
A túladagolás elsődlegesen várható szövődményei közé tartozik a súlyos csontvelő-szuppresszió, végül csontvelő aplasia, amely akár két hetes késéssel is kialakulhat.
A dakarbazin túladagolásnak nincs ismert antidotuma.
Már a túladagolás gyanúja esetén is nélkülözhetetlen a hosszútávú, rendszeres haematologiai ellenőrzés, továbbá szupportív intézkedések (pl. a csontvelő-szuppresszó miatt megfelelő transzfúziók) lehetnek szükségesek.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb alkilezőszerek
ATC kód: L01 AX04
A dakarbazin egy imidazol dimetiltriazén, amely reprodukálható aktivitással rendelkezik metasztázisos melanomás betegeknél.
A dakarbazin szerkezete szoros hasonlóságot mutat az 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) metabolitéval, amelyet a purinszintézisben résztvevő enzimek inozinsavvá alakítanak. Ezért kezdetben azt gondolták, hogy ez a hatóanyag antimetabolitként fejti ki hatását a purin-anyagcsere és a nukleinsav-szintézis gátlásával.
Azonban a szerkezeti hasonlóság relevanciája csekély, mivel a dakarbazint a májban a citokróm P450 rendszer - N-demetilezési reakcióval - nagyon jelentős mértékben metabolizálja. Ezt követően a monometil-származék spontán módon hasad, amelynek révén AIC és egy köztitermék - feltehetően diazometán - képződik, amely metil-karbónium ionná bomlik. Ez az ion a nukleinsavak és más makromolekulák nukleofil csoportjaihoz kapcsolódik, vagyis alkilezőszerként lép fel. A DNS guaninjának 7. pozíciója különösen hajlamos az alkileződésre.
A dakarbazinról feltételezik, hogy emberben alkilezőszerként hat. Hatást gyakorol a DNS, az RNS és a fehérjeszintézisre, de citotoxicitása nem specifikus a sejtciklus egyetlen fázisára sem. Általában leghatásosabban az RNS-szintézist gátolja. A dakarbazin lassan pusztítja el a sejteket és emberben nem mutat immunszuppresszív hatást. Nincsenek szisztematikus vizsgálatok a dózis és a terápiás válasz közötti összefüggésről, de egy nem publikált jelentés arra utal, hogy a dózis emelkedésével fokozódhat a terápiás válasz esélye.
A dakarbazin fény hatására spontán fotobomlást szenved és 5-diazoimidazol-4-karboxamiddá, valamint dimetilaminná bomlik. Az 5-diazoimidazol-4-karboxamid megtámadhatja a DNS nukleofil csoportjait, emellett szerkezeti átrendeződéssel 2-azahipoxantinná is alakul. Azonban a dakarbazin fotobomlási termékei feltehetően nem járulnak hozzá jelentős mértékben a dakarbazin citotoxicitásához, bár szerepük lehet az intravénás injekció beadásakor jelentkező helyi égő jellegű fájdalomban és a hatóanyaggal összefüggő szisztémás problémákban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás
A dakarbazin intrevénás beadást követően gyorsan eloszlik a szövetekben. A plazmafehérje-kötődés 5%. A plazmában a farmakokinetika bifázisos; a kezdeti (disztribúciós) felezési idő csak 20 perc, míg a terminális felezési idő 0,5-3,5 óra.
Biotranszformáció és elimináció
A dakarbazin inaktív a májban, a citokróm P450 enzimek közreműködésével történő metabolizálódásáig, amelynek során reaktív N-demetilált vegyületek (HMMTIC és MTIC) keletkeznek. Ezt az átalakulást a CYP1A1, a CYP1A2 és a CYP2E1 enzimek katalizálják. Az MTIC tovább metabolizálódik 5-aminoimidazol-4-karboxamiddá (AIC).
A dakarbazin főként a májban metabolizálódik hidroxileződés és demetileződés útján, azonban a hatóanyag kb. 20-50%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül, tubuláris szekréció révén.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Farmakodinámiás tulajdonságai miatt a dakarbazin mutagén, karcinogén és teratogén hatásokat mutat, amelyek kísérleti rendszerekben kimutathatók.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vízmentes citromsav a pH beállítására.
Mannit
6.2 Inkompatibilitások
A dakarbazin oldat kémiailag inkompatibilis a heparinnal, a hidrokortizonnal, az L-ciszteinnel és a nátrium-hidrogén-karbonáttal.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg: 3 év.
Feloldást követően, további hígítással vagy anélkül:
Az elkészített injekciós oldat és a tovább hígított oldat – 5%-os glükóz infúziós oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid injekciós oldattal történő hígítás esetében - felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitást 6 órán át igazolták 25 oC-on és 24 órán át 2-8oC-on, fénytől való védelem mellett.
Mikrobiológiai szempontól az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolási idő és az alkalmazást megelőző tárolási körülmények a felhasználó felelősségi körébe tartoznak, ami nem haladhatja meg a 24 órát 2-8 oC-on, kivéve, ha a feloldásra/hígításra kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között került sor.
6.4 Különleges tárolási előírások
Bontatlan injekciós üveg: legfeljebb 25oC-on tárolandó. Az eredeti csomagolásában tárolandó a fénytől való védelem érdekében.
A gyógyszer feloldás/hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
20 ml-es, borostyánszínű, I típusú injekciós üveg brómbutil gumidugóval és alumínium gyűrűvel lezárva, a tetején polipropilén lemezzel. Egy injekciós üveg dobozonként.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A biztonságos használatra vonatkozó ajánlások
A dakarbazin daganatellenes gyógyszer, és, mint bármely más potenciálisan toxikus vegyület esetében, óvatosság szükséges a dakarbazin oldatok kezelése és elkészítése során.
A gyógyszert csak megfelelően képzett egészségügyi szakszemélyzet készítheti el és alkalmazhatja. Terhes nők nem dolgozhatnak a gyógyszerrel. Olyan körülmények közt kell a készítést és alkalmazást végezni, ami biztosítja a környezet, de legfőképpen a kezelést végző személyek védelmét. Ezen kívül megfelelő védőfelszerelést kell biztosítani: köpeny, védőszemüveg eldobható maszk és kesztyű. A munkafelületet eldobható műanyag terítővel, és itatóspapírral kell ellátni. Abban az esetben, ha a készítmény kiömlik, a megfelelő védőöltözettel ellátott személy a térségben erre a célra elhelyezett itatóspapírral törölje fel. Ezek után a területet meg kell tisztítani és minden szennyezett anyagot „Veszélyes hulladék” feliratú magas hőmérsékleten elégethető zsákban kell gyűjteni.
Ha száraz dakarbazin por vagy oldatos injekció, illetve infúzió kerül érintkezésbe a bőrrel, azonnal és alaposan mossa le szappannal és vízzel. Ha száraz dakarbazin por vagy oldatos injekció, illetve infúzió kerül érintkezésbe nyálkahártyákkal, azonnal és alaposan mossa le az érintett területet vízzel.
Az intravénás beadásra való előkészítés
A dakarbazin érzékeny a fényhatásra. A beadás során az infúziós tartályt és a beadáshoz használt szereléket védeni kell a napfény-expozíciótól, pl. fényrezisztens PVC infúziós szerelék használatával. A szokásos infúziós szerelékeket be kell fedni pl. UV-rezisztens fóliával.
Az oldatos injekció készítése során aszeptikus módon juttassa az injekcióhoz való víz szükséges mennyiségét (100 mg: 9,9 ml, 200 mg: 19,7 ml) az injekciós üvegbe, majd rázogassa a feloldódásig. A 100 mg-os injekciós üvegnek a feloldást követően félig, míg a 200 mg-os injekciós üvegnek teljesen tele kell lennie. Ezt a frissen elkészített oldatos injekciót (10 mg/ml dakarbazin) lassú injekció formájában adják be.
A 100 mg-os vagy 200 mg-os dakarbazin intravénás infúzió elkészítéséhez a frissen előállított oldatos injekciót tovább hígítják 125-250 ml 0.9 %-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval. Ezt az oldatos infúziót rövid időtartamú infúzióként adják be 15-30 perc alatt.
A gyógyszer feloldása után az oldat halványsárga vagy színtelen.
Felhasználás előtt, a feloldást követően az oldatos infúziót vagy injekciót vizuálisan ellenőrizni kell. Csak tiszta és gyakorlatilag részecskéktől mentes oldatokat lehet felhasználni.
Ez a gyógyszer csak egyszeri alkalmazásra szolgál és bármilyen mennyiségű fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Megsemmisítés: a hígításhoz és a beadáshoz felhasznált minden anyagot meg kell semmisíteni a helyi előírásoknak megfelelően.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontjai szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
TEVA Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen, Pallagi út 13.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Dakarbazin-Teva 100 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
OGYI-T-22393/01 1x I típusú injekciós üvegben
Dakarbazin-Teva 200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
OGYI-T-22393/02 1x I típusú injekciós üvegben
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
2013. január 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2013. április 27.