Dalnecombi 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dalnecombi 2 mg/5 mg/0,625 mg tabletta

Dalnecombi 4 mg/5 mg/1,25 mg tabletta

Dalnecombi 4 mg/10 mg/1,25 mg tabletta

Dalnecombi 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletta

Dalnecombi 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dalnecombi 2 mg/5 mg/0,625 mg tabletta

2 mg perindopril-terc-butil-amint, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 0,625 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Dalnecombi 4 mg/5 mg/1,25 mg tabletta

4 mg perindopril-terc-butil-amint, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 1,25 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Dalnecombi 4 mg/10 mg/1,25 mg tabletta

4 mg perindopril-terc-butil-amint, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 1,25 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Dalnecombi 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletta

8 mg perindopril-terc-butil-amint, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 2,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Dalnecombi 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletta

8 mg perindopril-terc-butil-amint, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 2,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Dalnecombi 2 mg/5 mg/0,625 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott, 9 mm hosszú tabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Dalnecombi 4 mg/5 mg/1,25 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű, 7 mm átmérőjű tabletta.

Dalnecombi 4 mg/10 mg/1,25 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott, 12 mm hosszú tabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Dalnecombi 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű, 9 mm átmérőjű tabletta.

Dalnecombi 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel ellátott, metszett élű, 9 mm átmérőjű tabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dalnecombi szubsztitúciós terápiaként javallott esszenciális hypertonia kezelésére – azonos dózisban, egyidejűleg adott perindopril/indapamiddal és amlodipinnel már megfelelően beállított betegek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A fix dózisú kombináció nem használható kezdő terápiáként.

Amennyiben dózismódosítás szükséges, a kombináció egyes összetevőivel külön titrálást kell végezni.

A készítmény ajánlott maximális napi dózisa 8 mg/10 mg/2,5 mg.

Vesekárosodásban szenvedő és idős betegek. (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Idős és veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken, ezért a szokásos orvosi ellenőrzés része a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

A Dalnecombi ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésére (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A 8 mg/5 mg/2,5 mg és 8 mg/10 mg/2,5 mg hatáserősségű készítmények alkalmazása közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance < 60 ml/perc) ellenjavallt.

A Dalnecombi olyan betegek esetében alkalmazható, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes összetevőkkel külön-külön.

Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem korrelál a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt.

Nincs adagolási rend megállapítva a közepes májkárosodásban szenvedő betegek részére, ezért a Dalnecombi fokozott óvatossággal adható ilyen esetekben.

Gyermekek és serdülők

A Dalnecombi biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták még gyermekek és serdülők esetében.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A szokásos dózis naponta egyszer egy tabletta, amit lehetőleg reggel, étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

​ A perindoprillel vagy bármilyen más ACE-gátlóval, az indapamiddal vagy bármilyen más szulfonamiddal, az amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridin származékkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

​ Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben (lásd 4.4 pont);

​ Herediter vagy idiopathiás angiooedema;

​ Súlyos hypotonia;

​ Sokk (beleértve a cardiogen sokkot is);

​ A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aorta stenosis);

​ Acut myocardialis infarctust követő haemodinamikailag instabil szívelégtelenség;

​ Súlyos vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance). A 8 mg/5 mg/2,5 mg és 8 mg/10 mg/2,5 mg hatáserősségű készítmények alkalmazása közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance < 60 ml/perc) ellenjavallt;

​ Encephalopathia hepatica;

​ Súlyos májkárosodás;

​ Hypokalaemia;

​ A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

​ A Dalnecombi egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

​ Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Dalnecombi-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont);

​ Olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont);

​ Jelentős bilaterális veseartéria stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont).

A Dalnecombi kellő klinikai tapasztalat hiányában nem adható:

​ dializált betegeknek;

​ kezeletlen, dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél beszámoltak neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulásáról. Olyan, normális vesefunkciójú betegek esetében, akiknél nem áll fenn más komplikáló tényező, neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik kollagén vascularis betegségben szenvednek, immunszuppresszív terápiában részesülnek, allopurinol- vagy prokainamid-kezelést kapnak, vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja áll fenn náluk, különösen akkor, ha a vesefunkciójuk előzőleg már károsodott volt. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések lépnek fel, amelyek néhány esetben nem reagálnak az intenzív antibiotikus kezelésre sem. Ha a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor tanácsos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek bármilyen fertőzésre utaló jelet (pl.: torokfájás, láz) (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Túlérzékenység/angiooedema

Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókat, köztük a perindoprilt szedő betegeknél ritkán előfordul az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemája (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor jelentkezhet. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő felügyeletről kell gondoskodni, azért, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget elbocsátanánk. Az olyan esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, azonban az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére.

A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, az valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ilyenkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve 0,3-0,5 ml 1:1000 töménységű adrenalin oldat szubkután adását és/vagy a beteg légutainak biztosítását.

Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlókat szedő fekete bőrű betegek körében nagyobb gyakorisággal fordult elő angiooedema, mint a nem fekete bőrűeknél.

Az angiooedema kialakulása szempontjából olyan betegek esetében magasabb lehet a kockázat, akiknek a kórtörténetében nem ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema szerepel, ha ACE-gátlót kapnak (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében ritkán intestinális angiooedema előfordulásáról számoltak be. Ezek a betegek hányingerrel vagy hányással járó vagy ezek nélkül jelentkező hasi fájdalmat jeleztek, néhány esetben nem volt előzőleg arcödémájuk és a C-1-észterázok szintje normális volt. Az angiooedemát eszközös vizsgálatokkal (köztük hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálattal) vagy műtét során diagnosztizálták, és az ACE-gátló-kezelés leállítása után a tünetek megszűntek. Az ACE-gátlókat szedő, hasi fájdalmat jelző betegek esetében a differenciál diagnosztika során gondolni kell az intestinalis angiooedema lehetőségére is.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Deszenzibilizáció alatt előforduló anafilaxiás reakciók

Sporadikus beszámolók vannak olyan betegekről, akiknél ACE-gátló szedése mellett a hártyásszárnyúak (méh, darázs) mérgével végzett deszenzibilizáló kezelés során tartós, életveszélyes anafilaxiás reakciót tapasztaltak. A deszenzibilizáló kezelésben részesülő allergiás betegek esetében az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni, és kerülendő azoknál, akik méreg immunterápiában részesülnek. Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akiknek mind az ACE-gátló, mind pedig a deszenzibilizáló kezelésre szükségük van, ezek a reakciók megelőzhetők, ha az ACE-gátló-terápiát legalább 24 órával a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt időlegesen leállítják.

Az LDL-aferezis alatt előforduló anafilaxiás reakciók

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél a dextrán-szulfátokkal végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis alatt ritkán életveszélyes anafilaxiás reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők, ha az egyes aferezis-kezelések előtt időlegesen felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést.

Hemodializált betegek

Anafilaxiás reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akiknél úgynevezett high-flux membránokat (pl. AN 69®) használtak, és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú membrán vagy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazását.

Primaer aldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a készítménynek az alkalmazása nem ajánlott.

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril kombinálása káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal, illetve káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Hepaticus encephalopathia

Indapamid: májműködési zavar esetén a tiazid és tiazid-csoportbeli diuretikumok, különösen az elektrolit-háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, májkómáig súlyosbodó hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

Tiazidok és tiazid-típusú diuretikumok adásával kapcsolatban fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés során fényérzékenységi reakció jelentkezik, ajánlott a kezelést leállítani. Ha a diuretikum újbóli adása szükségesnek bizonyul, ajánlott a napnak vagy mesterséges UVA sugárzásnak kitett testrészeket védeni.

Terhesség és szoptatás

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan, más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a kezelés ellenjavallt. A 8 mg/5 mg/2,5 mg és 8 mg/10 mg/2,5 mg hatáserősségű készítmények alkalmazása közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance < 60 ml/perc) ellenjavallt.

Bizonyos esetekben, amikor a betegnek nem volt korábban nyilvánvaló vesekárosodása és a vérvizsgálatok funkcionális veseelégtelenséget mutatnak, a kezelést abba kell hagyni, és esetleg kisebb dózissal vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjével újraindítani. E betegeknél kétheti kezelés után, majd a már beállított kezelés mellett kéthavonta rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és káliumértékét.

Veseelégtelenségről főként olyan betegek esetében számoltak be, akiknek súlyos szívelégtelenségük, vagy a veseelégtelenség alapjául szolgáló vesebetegségük, pl. veseartéria-szűkületük volt.

A gyógyszer általában nem javasolt olyan esetekben, amikor a betegnek kétoldali veseartéria-szűkülete vagy egyetlen működő veséje van.

A tiazid- és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok hatásossága csak akkor teljes, ha a vesefunkció normális vagy csak enyhén károsodott (felnőttek esetében a szérum kreatininszintje kb. 25 mg/l-nél, azaz 220 mikromol/l-nél alacsonyabb).

Idősek esetében a szérum kreatininértékét korrigálni kell a Cockroft-képlet szerint, ami figyelembe veszi a beteg életkorát, testtömegét és nemét.

clcr = (140 – a beteg életkora) × testtömeg / 0,814 × szérum kreatininszintje

Az életkort években,

a testtömeget kg-ban,

a szérum kreatininszintjét mikromol/l-ben kell megadni.

Ez a képlet az idős férfiakra vonatkozik. Nők esetében az eredményt 0,85-tel kell megszorozni.

A kezelés megkezdésekor a vízhajtók által kiváltott folyadék- és nátriumvesztés következtében kialakuló hypovolaemia a glomeruláris filtráció csökkenését okozza. Ez a vér karbamid- és a szérum kreatininszintjének emelkedését okozhatja. Ennek az átmeneti funkcionális veseelégtelenségnek ép vesefunkciójú betegek esetében nincsenek káros következményei, azonban a már meglévő vesekárosodást ronthatja.

Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi ellenőrzésbe bele kell tartoznia a szérum kálium- és kreatininszint gyakori monitorozásának, amit a kezelés első két hete után, illetve a terápiás szempontból stabil szakaszban kéthavonta el kell végezni.

Hypotonia, valamint víz- és elektrolithiány

Előzetesen meglévő nátriumhiány esetén (különösen olyan egyéneknél, akiknek a vérnyomása a kezelés kezdetén alacsony volt, valamint veseartéria-szűkület, ödémával társult pangásos szívelégtelenség, ascites-szel járó cirrhosis hepatis esetén) fennáll a hirtelen vérnyomáscsökkenés kockázata. A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer blokkolása – főleg az első dózis után, illetve a kezelés első két hetében – hirtelen vérnyomásesést és/vagy a szérum kreatininszintjének emelkedést, funkcionális veseelégtelenséget okozhat. A veseelégtelenség jelentkezhet hirtelen (bár ritkán), és kialakulhat később is.

Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni arra vonatkozóan, hogy vannak-e a víz- vagy elektrolithiányra utaló klinikai jelek, ami előfordulhat egy átmeneti hasmenéses epizód vagy hányás kapcsán. Az ilyen betegeknél a szérum elektrolitszinteket rendszeresen ellenőrizni kell.

Kifejezett hypotonia szükségessé teheti izotóniás sóoldat intravénás infúziójának alkalmazását.

Az átmeneti hypotonia nem jelent ellenjavallatot a kezelés folytatása tekintetében. A vértérfogat és vérnyomás sikeres helyreállítása után a kezelést ismét el lehet kezdeni egy kisebb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjének alkalmazásával.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertoniát revascularisatióval kell kezelni. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók jótékony hatásúak lehetnek azoknál a betegeknél, akiknek renovascularis hypertoniája van és a korrekciós műtétre várnak, vagy ha a sebészeti megoldásra nincs lehetőség.

Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikumokkal végzett kezelés hozzájárulhat az állapot kialakulásához. A vesefunkció elvesztése még az unilaterális veseartéria stenosisban szenvedő betegeknél is kialakulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett.

Ha a Dalnecombi-t olyan betegnek rendelik, akinek ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, akkor a kezelést kórházi körülmények között, kis dózissal kell elkezdeni, és a vesefunkciót, valamint a szérum káliumszintjét monitorozni kell, mivel egyes betegeknél funkcionális veseelégtelenség jelentkezett, ami a kezelés abbahagyásakor megszűnt. A 8 mg/5 mg/2,5 mg és 8 mg/10 mg/2,5 mg hatáserősségű készítmények nem megfelelőek olyan betegnek, akiknek ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, mivel ezekben az esetekben a kezelést 8 mg/5 mg/2,5 mg és 8 mg/10 mg/2,5 mg-nál kisebb dózissal kell elkezdeni.

Ismert atherosclerosisban szenvedő betegek

A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különös elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegsége vagy agyi keringési zavara van. Ilyen esetben a kezelést kis dózissal kell kezdeni.

Szívelégtelenség

Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges.

Coronaria elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek béta-blokkoló-kezelését nem szükséges leállítani: az ACE-gátló hozzáadható a béta-blokkoló-kezeléshez.

NYHA III-IV stádiumú súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipin adásával kapcsolatban gyakrabban számoltak be tüdőödéma kialakulásáról (lásd 5.1 pont). A kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik pangásos szívelégtelenségben szenvednek, mivel növelhetik a jövőbeni cardiovascularis események és halálesetek kockázatát.

Aorta vagy mitralis billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

Az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknek balkamra kiáramlási pálya szűkülete van.

Diabeteses betegek

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő (spontán hajlam a megnövekedett káliumszintre) betegeknél a kezelést orvosi ellenőrzés mellett csökkentett kezdődózissal kell elkezdeni.

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzése szükséges, főként az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt (lásd 4.5 pont).

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak száraz köhögésről. A köhögés jellemzően tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. Ennek a tünetnek megjelenésekor iatrogén etiológiára is gondolni kell. Amennyiben további ACE-gátló-kezelés feltétlenül indokolt, mérlegelhető a kezelés folytatása.

Sebészeti beavatkozások/anesztézia

Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók az érzéstelenítés alkalmával hypototoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott érzéstelenítő potenciálisan hipotenzív hatású lehet.

Ezért ajánlott, hogy a hosszú hatású angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlók adását, így a perindopril adását is, ha lehetséges, egy nappal a sebészeti beavatkozás előtt szüneteltetni kell.

Májkárosodás

Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán együtt járhat egy olyan szindróma kialakulásával, ami cholestaticus sárgasággal kezdődik, fulmináns májnecrosissá progrediál és néha halált okoz. A szindróma pathomechanizmusa nem ismert. Az ACE-gátlót szedő betegeknek, akiknél sárgaság vagy a májenzimek kifejezett emelkedése jelentkezik, abba kell hagyniuk az ACE-gátló szedését, és megfelelő orvosi felügyeletet kell biztosítani a számukra (lásd 4.8 pont).

Csökkent májműködés esetén a tiazid és a tiazidokkal rokon diuretikumok hepaticus encephalopathiát okozhatnak. A diuretikum alkalmazását azonnal le kell állítani, ha ez történik.

Az amlodipin felezési ideje megnyúlik és AUC-értéke megnövekszik károsodott májfunkciójú betegeknél: adagolási rend nincs megállapítva. Az amlodipint ezért a lehető legkisebb dózisban, óvatosan kell adagolni ilyen betegeknek, a májenzimek szoros ellenőrzése mellett. Lassú dózistitrálás és gondos monitorozás szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A folyadék- és elektrolit egyensúly

Nátriumszintek

Ezeket a kezelés megkezdése előtt és azután szabályos időközönként ellenőrizni kell. Bármilyen vízhajtó-kezelés a nátriumszint csökkenését okozhatja, aminek néha nagyon súlyos következményei lehetnek. A nátriumszint-csökkenés eleinte tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés nélkülözhetetlen. Az ellenőrzésnek az idős és a cirrhosisos betegek esetében gyakoribbnak kell lennie (lásd 4.8 és 4.9pont).

A hyponatraemia és a hypovolaemia dehidrációt és orthostaticus hypotoniát eredményezhet. A kísérő kloridion-vesztés kompenzatorikus metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek előfordulása és mértéke csekély.

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, vesefunkció rosszabbodása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek, vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszint-növekedést előidéző gyógyszerek (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók, acetilszalicilsav 3 g/nap vagy nagyobb dózisban, COX-2 inhibitorok és nem szelektív NSAID-készítmények, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz) egyidejű adása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása – különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél – a szérum káliumszintjének szignifikáns emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális aritmiákat okozhat. Amennyiben szükségesnek ítélik meg a fent említett szerek egyidejű alkalmazását, akkor óvatosan és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont). Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Hypokalaemia

A hypokalaemiát okozó káliumszint-csökkenés a tiazid- és a tiazidokhoz hasonló szerkezetű vízhajtók alkalmazásának egyik fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis esetekről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiaval összefüggésben. A csökkent káliumszint (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni néhány olyan nagy kockázatú betegcsoport esetében, mint az idősek és/vagy az alultáplált betegek, függetlenül attól, hogy többszörös gyógyszeres kezelésben részesülnek-e vagy sem, valamint az ödémás és ascites-es cirrhosisos betegek, a koronáriabetegek és azon betegek esetében, akiknek szívelégtelenségük van.

Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát.

Ugyancsak kockázatnak vannak kitéve az olyan egyének, akiknek hosszú QT-szakasza van, függetlenül annak eredetétől (congenitalis vagy iatrogén). A hypokalaemia, épp úgy, mint a bradycardia, olyan tényező, ami kedvez a súlyos ritmuszavarok, különösen a torsades de pointes kialakulásának, ami végzetes lehet.

Minden ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintjét. A kezelés megkezdése utáni első héten el kell végezni a szérumkáliumszint első mérését. Ha alacsony szérumkáliumszintet észlelünk, akkor azt korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Magnéziumszintek

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszintek

A tiazid- és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok a vizelettel történő kalciumkiválasztást csökkentik és ezáltal a plazma kalciumszintjének enyhe és átmeneti emelkedését okozhatják. A kifejezett kalciumszint-emelkedés nem diagnosztizált hyperparathyreosis jele lehet. Ilyen esetekben a kezelést mindaddig szüneteltetni kell, amíg a mellékpajzsmirigy működésének kivizsgálása meg nem történik.

Húgysav

A hyperurikaemiás betegeknek fokozott hajlama lehet a köszvényes roham kialakulására.

Lítium

A lítium együttes alkalmazása általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos, zártzugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zártzugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen zártzugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának azonnali megszakítása. Amennyiben a szembelnyomás továbbra is szabályozatlan marad, azonnali orvosi vagy sebészeti beavatkozás megfontolása szükséges. Az akut zártzugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben előforduló szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Etnikai különbségek

Mint más angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, a perindopril is láthatóan kevésbé hatékonyan csökkenti a fekete bőrű betegek vérnyomását, mint a nem fekete bőrűekét. Ennek az lehet az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás betegek körében gyakoribb az alacsony reninszint.

Idősek

A kezelés kezdete előtt ellenőrizni kell a vesefunkciót és a káliumszintet. A kezdő dózist ezután a vérnyomásváltozásnak megfelelően állítjuk be a hirtelen fellépő hypotonia elkerülése érdekében, különösen víz- és elektrolithiány esetén, és a dózisnövelést körültekintően kell végezni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Dalnecombi hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Szakubitril/valzartán

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Dalnecombi-val kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Néhány gyógyszer vagy terápiás csoport megnövelheti a hyperkalaemia előfordulásának esélyét: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-antagonisták, NSAID-ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz, a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezen gyógyszerek kombinációja megnöveli a hyperkalaemia kockázatát. Ezért a Dalnecombi együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén

Diabeteses vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik.

Extrakorporális kezelések

Azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, pl. bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (úgymint poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anafilaktoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása.

Együttes alkalmazásuk nem ajánlott

Aliszkirén

A diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeken kívül egyéb betegeknél is fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik (lásd 4.4 pont).

ACE-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása

Szakirodalmi forrásból származó jelentések szerint azoknál a betegeknél, akiknél atherosclerosist, szívelégtelenséget vagy szervkárosodással járó diabetest állapítottak meg, egy ACE-gátló és egy angiotenzin-receptor-blokkoló kombinált alkalmazása fokozza a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is) kockázatát a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlására monoterápiát kapó betegekhez viszonyítva. A kettősblokád-kezelés (pl. ACE-gátló angiotenzin II-receptor-blokkolóval kombinálva) alkalmazását a vesefunkció, káliumszintek és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett, egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni (lásd 4.4 pont).

Esztramusztin

Egyes mellékhatások, pl. az angiooedema kockázata megemelkedik.

Lítium

A lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazása esetén a lítium szérumkoncentrációjának és toxicitásának reverzibilis növekedéséről számoltak be. A perindopril/indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, de ha ez az együttes alkalmazás mégis szükséges, akkor a szérum lítiumszintjét gondosan kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont).

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid stb.), kálium(sók)

Hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatások). A perindoprilnek a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett történjen. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a „Fokozott óvatossággal alkalmazható” című részt.

Fokozott óvatossággal alkalmazható

Baklofén

Potencírozza a vérnyomáscsökkentő hatást. A vérnyomást és a vesefunkciót folyamatosan ellenőrizni kell, és szükség esetén a vérnyomáscsökkentő dózisát ennek megfelelően kell változtatni.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (beleértve az acetilszalicilsavat is, 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban)

Ha az ACE-gátlókat nem-szteroid gyulladásgátlókkal (pl. gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsavval, COX-2 gátlókkal vagy nem szelektív NSAID-okkal) adják együtt, akkor előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatával jár, beleértve az akut veseelégtelenség és a szérumkáliumszint emelkedésének lehetőségét is, különösen az olyan betegek esetében, akiknek már korábban is rossz volt a vesefunkciójuk. A kombinációt különösen idősek esetében óvatosan kell alkalmazni. A betegeknek elegendő mennyiségű folyadékot kell fogyasztaniuk, és különösen figyelni kell arra, hogy a vesefunkciót az együttes kezelés megkezdése után, és azt követően rendszeresen ellenőrizzék.

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Az epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint az ACE-gátlók és antidiabetikus készítmények (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása a hypoglycaemia kockázatával járó, fokozott vércukorszint-csökkentő hatást idézhet elő.

Hypoglykaemiás epizódok nagyon ritkán jelentkeznek (valószínűleg a glükóz-tolerancia javulása miatt csökken az inzulin igény).

Ez a jelenség leginkább a kombinált terápia első heteiben fordult elő, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Nem káliummegtakarító diuretikumok

A diuretikus terápiában részesülő betegekné l– különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn –, kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés kis és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával.

Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikus terápia volumen- vagy sóhiányos állapotot okozott, vagy a diuretikus kezelést kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, ebben az esetben egy nem káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni, vagy az ACE‑gátló-kezelést kell kis és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően.

A vesefunkciót (szérum kreatininszintjét) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE‑gátló-kezelés első heteiben.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)

Napi 12,5 mg – 50 mg eplerenon vagy spironolakton és kis dózisú ACE-gátló: NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE-gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén nő a hyperkalaemia kockázata (potenciálisan halálos), különösen a kombinációra vonatkozó előírások be nem tartása esetében.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn hyperkalaemia és vesekárosodás. A kezelés első hónapjában a kálium- és kreatininszint fokozott ellenőrzése ajánlott hetente egyszer, majd havonta.

Torsades de pointes-ot kiváltó szerek

A hypokalaemia kockázata miatt, az indapamidot óvatosan kell alkalmazni, amikor olyan gyógyszerekkel adjuk együtt, amik torsades de pointes típusú arrhythmiát okozhatnak, mint pl. az IA csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); a III csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol); egyes neuroleptikumok: a fenotiazinok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), a benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), a butirofenonok (droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pimozid); egyéb hatóanyagok, mint pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin. Meg kell előzni az alacsony káliumszint kialakulását és szükség esetén korrigálni kell azt. Ha szükséges, a QT-szakasz hosszát ellenőrizni kell.

Káliumszint-csökkentő gyógyszerek: amfotericin B (iv. alkalmazása), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazása), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók

Additív hatásként fokozott az alacsony káliumszint kialakulásának kockázata. Monitorozni, és ha szükséges, akkor korrigálni kell a káliumszintet, különösen olyan esetekben, amikor szívglikozidokkal történő kezelés szóba jön. Nem bélfalizgató hatású hashajtókat kell alkalmazni.

Digitálisz-készítmények

A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Allopurinol

Az indapamiddal történő egyidejű kezelés növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását.

Óvatosságot igénylő kombinációk

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren)

Habár a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.

Metformin

A diuretikumokhoz, különösen a kacsdiuretikumokhoz köthető lehetséges funkcionális veseelégtelenség miatt a metformin tejsavas acidózist okozhat. Ne alkalmazzunk metformint akkor, ha a szérum kretatininszintje meghaladja férfiaknál a 15 mg/l (135 mikromol/l), nőknél pedig a 12 mg/l (110 mikromol/l) értékeket.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A diuretikumok által okozott dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, különösen akkor, ha nagy mennyiségű jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. Rehidrációt kell végezni, mielőtt jódtartalmú vegyületet alkalmaznánk.

Kalcium (sók)

A vizelettel történő csökkent kalciumkiválasztás következtében fokozódik a kalciumszint növekedésének kockázata.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Az indapamid komponens miatt még olyan esetekben is fennáll a kreatininszint-emelkedés kockázata a keringő ciklosporin szintjének növekedése nélkül, amikor nincs só- és folyadékhiány.

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

CYP3A4 inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz gátlók, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idős betegek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

Klaritromicin

A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (például a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz)

Az mTOR-gátlók CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

CYP3A4 induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

Grépfrútlé

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringésösszeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin alkalmazását kerülni kell.

Szimvasztatin

Az amlodipin 10 mg‑os ismételt dózisai és 80 mg szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatin expozíció 77%‑os növekedését okozta a szimvasztatin-monoterápiához képest. Az amlodipint szedő betegek szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot.

Takrolimusz

Fennáll a kockázata a megnövekedett takrolimusz-szintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimusz-szint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli.

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

Vérnyomáscsökkentők és vazodilatátorok

Ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása megnövelheti a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel, más nitrátokkal vagy más vazodilatátorral kombinációban alkalmazva további vérnyomáscsökkenés következhet be.

Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódása és az orthostaticus hypotonia kockázatának növekedése várható (additív hatás).

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás adagolás)

A vérnyomáscsökkentő hatás mérséklődése várható (a kortikoszteroidok okozta só- és folyadékretenció miatt).

Egyéb vérnyomáscsökkentők

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek a Dalnecombi-val történő együttes alkalmazása további vérnyomáscsökkenést okozhat.

Allopurinol, citosztatikumok vagy immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid

ACE-gátlóval való együttadásuk növeli a leukopenia kialakulásának valószínűségét (lásd 4.4 pont).

Anesztetikumok

Az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Arany

Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: arc kipirulása, émelygés, hányás és hypotonia) számoltak be olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (nátrium-aurotiomaltát) egyidejű ACE‑gátló-terápia (perindoprilt is beleértve) mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Dalnecombi nem javasolt a terhesség első trimeszterében. A Dalnecombi ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

A perindoprilre vonatkozó adatok

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Indapamidhoz kapcsolódóan

Nem áll rendelkezésre adat, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (kevesebb mint 300 terhességi kimenetel) az indapamid terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A terhesség harmadik trimeszterében történt tartós tiazidexpozíció csökkentheti az anyai plazmavolument, valamint az uteroplacentális keringést, ami foetoplacentalis ischaemiát és növekedési retardációt okozhat. Ezenkívül a szüléshez közeli időszakban történt expozíció kapcsán beszámoltak ritkán előforduló újszülöttkori hypoglykaemiáról és thrombocytopeniáról.

Állatokon végzett vizsgálatok során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Elővigyázatossági intézkedésként lehetőleg kerülni kell az indapamid alkalmazását terhesség alatt.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Terhesség alatt az amlodipin biztonságossága embernél nem bizonyított.

Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Dalnecombi alkalmazása szoptatás ideje alatt nem javasolt. Ezért annak eldöntésekor, hogy a szoptatás felfüggesztése vagy a Dalnecombi-kezelés felfüggesztése a célszerű, figyelembe kell venni a kezelés előnyét az anyára nézve.

Perindoprilhez kapcsolódóan

Nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan.

Indapamidhoz kapcsolódóan

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az újszülöttekre és csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki.

Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy a szoptatás alatt csökkentik vagy esetleg teljes mértékben gátolják a tejelválasztást. A szulfonamid-származékokkal szembeni allergia, hypokalaemia és magicterus előfordulhat. Az indapamid szoptatás alatt nem javasolt.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin kiválasztódik az anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3‑7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Termékenység

A perindoprilre és indapamidra vonatkozóan

A hím és nőstény patkányokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki a termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Nem várható a humán termékenységre gyakorolt hatás.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a Dalnecombi gépjárművezetéshez és a gépkezeléshez szükséges képességekre kifejtett hatásait értékelő vizsgálatokat. Gépjárművezetéskor és gépkezeléskor szem előtt kell tartani, hogy esetenként előfordulhat szédülés vagy fáradtság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén csökkenti az indapamid által okozott hypokalaemiát.

A 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid kombinációval kezelt betegek 2%-ánál észleltek hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l).

A 4 mg perindopril/1,25 mg indapamid kombinációval kezelt betegek 4%-ánál észleltek hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l).

A 8 mg perindopril/2,5 mg indapamid kombinációval kezelt betegek 6%-ánál észleltek hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l).

Észlelt mellékhatások, melyeket a leggyakrabban jelentettek:

- a perindoprilre vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia.

- az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia, elsősorban bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók az allergiás- és asztmatikus reakciókra hajlamos egyéneknél és maculopapularis kiütések.

-​ az amlodipinre vonatkozóan: aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, kipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma, fáradékonyság.

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

Nagyon gyakori: (≥ 1/10)

Gyakori: (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori: (≥ 1/1 000 – < 1/100)

Ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1 000)

Nagyon ritka: (< 1/10 000)

Nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
		perindopril	indapamid	amlodipin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Nagyon ritka	-	Nem gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori*	-	-
	Agranulocytosis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	-
	Aplasticus anaemia	-	Nagyon ritka	-
	Pancytopenia	Nagyon ritka	-	-
	Leukopenia	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
	Haemolyticus anaemia	Nagyon ritka	Nagyon ritka	-
	Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók (elsősorban dermatológiai, allergiás és asztmás reakciókra hajlamos egyénekben)	-	Gyakori	Nagyon ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	Ritka	-	-
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nem gyakori*	-	-
	Hyperkalaemia, a kezelés felfüggesztésekor reverzibilis (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	-	-
	Hyponatraemia (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	Nem gyakori	-
	Hypercalcaemia	-	Ritka	-
	Hypokalaemia (lásd 4.4 pont)	-	Gyakori	-
	Hypochloraemia	-	Ritka	-
	Hypomagnesaemia	-	Ritka	-
Pszichiátriai kórképek	Álmatlanság	-	-	Nem gyakori
	Megváltozott kedélyállapot	Nem gyakori	-	Nem gyakori
	Depresszió	Nem gyakori	-	Nem gyakori
	Alvászavar	Nem gyakori	-	-
	Zavartság	Nagyon ritka	-	Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	-	Gyakori
	Fejfájás	Gyakori	Ritka	Gyakori
	Remegés	-	-	Nem gyakori
	Hypaesthesia	-	-	Nem gyakori
	Paraesthesia	Gyakori	Ritka	Nem gyakori
	Fokozott izomtónus	-	-	Nagyon ritka
	Perifériás neuropathia	-	-	Nagyon ritka
	Extrapiramidális zavar	-	-	Nem ismert
	Dysgeusia	Gyakori	-	Nem gyakori
	Aluszékonyság	Nem gyakori*	-	Gyakori
	Syncope	Nem gyakori*	Nem ismert	Nem gyakori
	Másodlagosan a magas rizikójú betegeknél a túlzott hypotonia miatt kialakuló stroke (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
	Fennálló májelégtelenségben kialakuló hepaticus encephalopathia (lásd 4.3 és 4.4 pont)	-	Nem ismert	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar	Gyakori	Nem ismert	Gyakori
	Diplopia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
	Myopia (lásd 4.4 pont)	-	Nem ismert	-
	Homályos látás	-	Nem ismert	-
	Akut zárt zugú glaucoma	-	Nem ismert	-
	Choroidealis effusio	-	Nem ismert	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Gyakori	Ritka	-
	Tinnitus	Gyakori	-	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Nem gyakori*	-	Gyakori
	Tachycardia	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
	Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
	Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrilláció)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Myocardialis infarctus, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	Nagyon ritka
	Torsades de pointes (potenciálisan halálos kimenetelű) (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert	-
Érbetegségek és tünetek	Arckipirulás	Ritka	-	Gyakori
	Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek) (lásd 4.4 pont)	Gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Vasculitis	Nem gyakori*	-	Nagyon ritka
	Raynaud-jelenség	Nem ismert	-	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés (lásd 4.4 pont)	Gyakori	-	Nem gyakori
	Dyspnoe	Gyakori	-	Gyakori
	Bronchospasmus	Nem gyakori	-	-
	Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka	-	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	-	Gyakori
	Obstipatio	Gyakori	Ritka	Gyakori
	Diarrhoea	Gyakori	-	Gyakori
	Dyspepsia	Gyakori	-	Gyakori
	Székletürítési szokások megváltozása	-	-	Gyakori
	Nausea	Gyakori	Ritka	Gyakori
	Hányás	Gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
	Szájszárazság	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
	Pancreatitis	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Gastritis	-	-	Nagyon ritka
	Gingiva hyperplasia	-	-	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nem ismert	Nagyon ritka
	Icterus	-	-	Nagyon ritka
	Kóros májfunkció	-	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Quincke-ödéma	-	-	Nagyon ritka
	Angiooedema (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nagyon ritka
	Viszketés	Gyakori	-	Nem gyakori
	Bőrkiütés	Gyakori	-	Nem gyakori
	Maculopapulosus bőrkiütések	-	Gyakori	-
	Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Exanthema	-	-	Nem gyakori
	Alopecia	-	-	Nem gyakori
	Purpura	-	Nem gyakori	Nem gyakori
	Bőr elszíneződése	-	-	Nem gyakori
	Hyperhidrosis	Nem gyakori	-	Nem gyakori
	Fényérzékenységi reakciók	Nem gyakori*	Nem ismert	Nagyon ritka
	Pemphigoid	Nem gyakori*	-	-
	A psoriasis súlyosbodása	Ritka*	-	-
	Erythema multiforme	Nagyon ritka	-	Nagyon ritka
	Toxicus epidermalis necrolysis	-	Nagyon ritka	Nem ismert
	Exfoliatív dermatitis	-	-	Nagyon ritka
	Stevens–Johnson-szindróma	-	Nagyon ritka	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori	Nem ismert	Gyakori
	Bokaduzzanat	-	-	Gyakori
	Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása	Nem gyakori	Nem gyakori	-
	Arthralgia	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
	Myalgia	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
	Izomgyengeség	-	Nem ismert	-
	Rhabdomyolisis	-	Nem ismert	-
	Hátfájás	-	-	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vesekárosodás	Nem gyakori	-	-
	Akut veseelégtelenség	Ritka	Nagyon ritka	-
	Vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés	-	-	Nem gyakori
	Anuria/oliguria	Ritka	-	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	Nem gyakori	Nem gyakori-	Nem gyakori
	Gynaecomastia	-	-	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	-	Gyakori
	Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
	Fájdalom	-	-	Nem gyakori
	Rossz közérzet	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
	Perifériás ödéma	Nem gyakori*	-	Nagyon gyakori
	Pyrexia	Nem gyakori*	-	-
	Kimerültség	-	Ritka	Gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett karbamidszint a vérben	Nem gyakori*	-	-
	Emelkedett kreatininszint a vérben	Nem gyakori*	-	-
	Emelkedett bilirubinszint a vérben	Ritka	-	-
	Emelkedett májenzimszint	Ritka	Nem ismert	Nagyon ritka**
	A hemoglobinszint és hematokritérték csökkenése (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
	Vércukorszint-emelkedés	-	Nem ismert	Nagyon ritka
	Emelkedett húgysavszint a vérben	-	Nem ismert	-
	QT-szakasz megnyúlás az EKG‑n (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert	-
	Testtömeg-gyarapodás, testtömegcsökkenés	-	-	Nem gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*	-	-

* A spontán jelentésből származó mellékhatások gyakoriságait a klinikai vizsgálatok során észlelt adatokból számították.

**Többnyire a cholestasissal együtt

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Indapamide

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

​ 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

​ 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Amlodipin: extrapyramidalis szindróma kivételes eseteit jelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Perindopril/indapamid kombináció

Tünetek

Túladagolás esetén a legvalószínűbb mellékhatás a hypotonia és esetleg reflexes tachycardia, ami néha hányingerrel, hányással, görcsökkel, szédüléssel, álmossággal, zavartsággal, oliguriával társul, ami anuriává progrediálhat (hypovolaemia következtében). Só- és vízháztartási zavarok (alacsony nátriumszint, alacsony káliumszint) előfordulhatnak.

Kezelés

Az első megteendő intézkedésként a lenyelt gyógyszert gyomormosással és/vagy aktivált szén adásával gyorsan el kell távolítani, ezt követően egy arra specializált centrumban helyre kell állítani a folyadék- és az elektrolitháztartás egyensúlyát, ezt mindaddig folytatni kell, amíg annak értékei nem normalizálódnak.

Ha kifejezett hypotonia alakul ki, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, oly módon, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Ha szükséges, akkor intravénásan izotóniás nátrium-klorid infúzió adható vagy egyéb volumenexpanziós eljárás alkalmazható.

A perindopril aktív formája a perindoprilát, ami dializálható (lásd 5.2 pont). Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízisnek nincs jelentős szerepe a túladagolás kezelésében.

Amlodipin

Embernél a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról (beleértve a halálos kimenetelű sokkot) számoltak be.

Kezelés

Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges.

Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vasoconstrictor adható. A kalcium-csatorna blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet.

Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-inhibitorok, egyéb kombinációk, ATC kód: C09BX01.

A Dalnecombi a perindopril-terc-butil-aminnak (angiotenzin-konvertáló enzim-gátló), az indapamidnak (klórszulfamoil vízhajtó) és az amlodipinnek (kalciumcsatorna-blokkoló) a kombinációja. A farmakológiai tulajdonságai az egyes komponensek önállóan meglévő farmakológiai tulajdonságaiból származnak, amikhez hozzáadódik a három hatóanyag additív szinergista hatása, ami akkor jelentkezik, ha a három hatóanyagot együtt alkalmazzák.

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Perindopril

A perindopril az angiotenzin-konvertáló enzim gátlója (ACE-gátló), amely az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át, ami egy vasoconstrictor hatású anyag. Ezen kívül az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteronszekrécióját és elősegíti a vasodilatator hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké.

A perindopril hatásának eredményeképpen:

​ csökken az aldoszteronszekréció,

​ növekszik a plazma renin aktivitása, mert az aldoszteron nem tud negatív visszacsatoló hatást kifejteni,

​ csökken a teljes perifériás ellenállás, elsődlegesen az izmok és a vesék ereire kifejtett hatás miatt, amit a tartós kezelés során nem kísér só- és vízretenció vagy reflex tachycardia.

A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása mind az alacsony, mind pedig a normális reninkoncentrációjú betegeknél jelentkezik.

A perindopril a perindoprilát nevű aktív metabolitján keresztül hat. A többi metabolitja inaktív.

A perindopril az alábbi módon csökkenti a szív munkáját:

​ a vénákra kifejtett vasodilatator hatás következtében csökken a preload. Ezt valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának a megváltozása okozza.

​ a teljes perifériás rezisztencia csökkentésével csökken az afterload.

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy

​ csökkent a bal- és a jobbkamrai töltőnyomás,

​ csökkent a teljes perifériás vascularis rezisztencia,

​ növekedett a perctérfogat és javult a szívindex,

​ növekedett az izmok regionális véráramlása.

A terheléses vizsgálat is javulást mutatott.

Indapamid

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamidszármazék, farmakológiai szempontból a tiazid csoportba tartozó vízhajtókkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium visszaszívódását a vesekéreg dilúciós szegmensében. Fokozza a vizelettel történő nátrium- és kloridkiválasztást, és kisebb mértékben a kálium- és a magnéziumürítést, ezáltal növeli a vizeletkiválasztást, és emiatt van vérnyomáscsökkentő hatása.

Amlodipin

Az amlodipin egy kalciumantagonista, gátolja a kalciumionok bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza:

1.​ Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. A szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigénigényt.

2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és koronária-arteriolák dilatatiója is mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatatio növeli a szívizom oxigénellátását koronária spasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában.

Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, illetve az 1 mm-es ST depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tabletta alkalmazása.

Az amlodipin nincs hatással a metabolikus utakra, nem befolyásolja a plazma lipidszinteket és asztmás, diabéteszes vagy köszvényes betegek kezelésére is alkalmazható.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Perindopril

A perindopril hatásos a magasvérnyomás-betegség minden súlyossági fokozatában, azaz az enyhe, a közepesen súlyos vagy a súlyos esetekben is. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenése mind fekvő, mind álló helyzetben megfigyelhető.

A vérnyomáscsökkentő hatás maximuma az egyszeri dózis bevételét követően 4 és 6 óra között alakul ki és 24 órán át fennmarad.

Az angiotenzin-konvertáló enzim tekintetében nagyfokú reziduális blokkoló hatása van, ami 24 órán át körülbelül 80%-os.

Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a gyógyszerre, a normális vérnyomás egy hónap után érhető el, és tachyphylaxia nélkül fennmarad.

A hypertonia elleni kezelés abbahagyása nem jár rebound effektussal.

A perindoprilnek vasodilatator tulajdonságai vannak, és helyreállítja a nagy artériás törzsek rugalmasságát, a rezisztencia artériákban korrigálja a histomorphometrikus változásokat, és a balkamra-hypertrophia csökkenését okozza.

Ha szükséges, a tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmust eredményez.

Egy angiotenzin-konvertáló enzim-gátlónak tiazid diuretikummal történő kombinálása csökkenti a diuretikum önmagában történő adásával együtt járó hypokalaemia kockázatát.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádjának klinikai vizsgálatai

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Indapamid

A monoterápiában alkalmazott indapamid 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Ez a hatás már olyan dózisoknál is jelentkezik, melyek diuretikus hatása minimális. A vérnyomáscsökkentő hatása arányos az artériafal compliance javulásával, valamint a teljes és az arteriolás perifériás vascularis rezisztencia csökkenésével. Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

Ha a tiazid diuretikumok és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok dózisát túllépjük, a vérnyomáscsökkentő hatás elér egy plató szintet, ugyanakkor a mellékhatások száma tovább nő. Ha a kezelés nem hatásos, a dózist nem szabad növelni.

Kimutatták továbbá, hogy a hypertoniás betegeknél az indapamid rövid, közép és hosszú távon:

​ nincs hatással a lipid-anyagcserére, a trigliceridek, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin esetében;

​ nincs hatással a szénhidrát-metabolizmusra még a diabeteses hypertoniás betegeknél sem.

Amlodipin

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) vizsgálat során az enyhe és közepesen súlyos hypertoniában használható újabb gyógyszeres terápiákat (amlodipin vagy ACE-gátlók mint elsővonalbeli szerek) hasonlították össze a tiazid diuretikum-kezeléssel. A cardiovascularis események tekintetében szignifikáns különbséget nem tapasztaltak az amlodipin-alapú terápia és a tiazid diuretikum-alapú terápia között.

Perindopril/indapamid

A hypertoniás betegeknél a perindopril/indapamid korra való tekintet nélkül, mind a diasztolés, mind pedig a szisztolés artériás vérnyomásra, fekvő és álló helyzetben egyaránt dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatással bír. Ez a vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át tart. A vérnyomáscsökkenés kevesebb mint egy hónap alatt elérhető, nincs tachyphylaxia, és a kezelés abbahagyáskor nincs rebound effektus. A klinikai vizsgálatok során a perindopril és az indapamid együttes alkalmazása szinergiás természetű antihipertenzív hatást mutatott, a két szer önmagában történő alkalmazásához képest.

A PICXEL nevű multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban az enalapril monoterápiához viszonyítva echokardiográfiával becsülték meg a perindopril/indapamid kombinációnak a balkamra hypertrophiára (LVH) kifejtett hatását.

Az egy évig tartó PICXEL vizsgálatban a balkamra-hypertrophiás, hypertoniás betegek (a balkamra-hypertrophiát a balkamra-tömegindex (LVMI) alapján határozták meg, ami férfiak esetében > 120 g/m2, nők esetében pedig > 100 g/m2 volt) randomizálás után vagy a 2 mg perindoprilt + 0,625 mg indapamidot vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer. A dózist a vérnyomás-ellenőrzés alapján módosították maximum napi egyszer 8 mg perindopril + 2,5 mg indapamid, vagy maximum napi egyszer 40 mg enalapril dózisig. Csak a betegek 34%-a maradt a kezdeti 2 mg perindopril + 0,625 mg indapamid dózison (szemben a 10 mg enalapril-kezelésben részesülők 20%-ával).

A kezelés végére a teljes betegpopulációt tekintve az LVMI szignifikánsan többet csökkent a perindopril/indapamid-csoportban (-10,1 g/m²), mint az enalapril-csoportban (-1,1 g/m²). A LVMI-változás tekintetében a csoportok közti különbség -8,3 volt (95%-os CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001).

A LVMI vonatkozásában nagyobb perindopril/indapamid dózisokkal jobb eredmény volt elérhető.

A randomizált populációban a vérnyomás tekintetében a csoportátlagok közötti becsült különbség a szisztolés vérnyomás esetében -5,8 Hgmm (95%-os CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001), a diasztolés vérnyomás esetében pedig -2,3 Hgmm (95%-os CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) volt a perindopril/indapamid-csoport javára.

Gyermekek és serdülők

Perindopril/indapamid

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a perindopril/indapamid gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Amlodipin

Egy vizsgálatban, 268 fő, 6-17 éves, zömmel secunder hypertoniás gyermeknél és serdülőnél elvégzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg-os és 5 mg-os dózisát a placebóval összehasonlítva kimutatták, hogy mindkét dózis a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkenti a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség statisztikailag nem volt szignifikáns.

Az amlodipin növekedésre, serdülésre, és a fejlődésre általában kifejtett, hosszú távon érvényesülő hatásait nem vizsgálták. Úgyszintén nem bizonyított a gyermekkorban végzett amlodipin-terápia hosszú távú hatékonysága a szív-érrendszeri morbiditás és mortalitás csökkentésében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Perindopril

Felszívódás, biotranszformáció

Szájon át történő alkalmazás után a perindopril felszívódása gyors, és egy órán belül eléri a csúcskoncentrációt. A perindopril plazma felezési ideje 1 óra.

Mivel az étel fogyasztása csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, így a biohasznosulást, a perindopril-terc-butil-amint naponta egyszer, reggel étkezés előtt, szájon át kell alkalmazni.

Eloszlás

A megoszlási térfogat a nem kötött perindoprilát esetében hozzávetőleg 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%‑a kötődik plazmaproteinekhez, főleg az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a a perindoprilát nevű aktív metabolit formájában jut el a véráramba. Az aktív perindoprilát mellett a perindoprilnak öt másik metabolitja van, ezek mind inaktívak. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3-4 órán belül alakul ki.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki, és a nem kötött hányad terminális felezési ideje hozzávetőleg 17 óra, aminek eredményeképpen 4 napon belül kialakul a steady-state.

Linearitás/non-linearitás

A perindopril dózisa és a plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést bizonyítottak.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az időseknél és a szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát eliminációja csökkent.

Veseelégtelenség

Vesekárosodásban, a károsodás fokától (kreatinin-clearance) függően kívánatos a dózis módosítása.

Dialízis esetén

A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózis

Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája megváltozik, a hepaticus clearance a felére csökken. A perindoprilát mennyisége azonban a plazmában nem változik, így dózismódosításra általában nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Indapamid

Felszívódás, eloszlás

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből.

Embernél a plazma csúcskoncentráció a gyógyszer szájon át történő beadása után kb. egy óra múlva alakul ki. A plazmaproteinekhez történő kötődés 79%.

Biotranszformáció/elimináció

Az eliminációs felezési idő 14 és 24 óra között van (átlagosan 18 óra). Az ismételt alkalmazás nem okoz akkumulációt. Kiválasztása inaktív metabolitok formájában főleg a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%) történik.

Amlodipin

Felszívódás, eloszlás

A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció/elimináció

A terminális felezési idő kb. 35-50 óra és napi egyszeri adagolásnál állandó.

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. Az alkalmazott dózis kb. 60%-a a vizelettel választódik ki, 10%-ban változatlanul, amlodipin formájában.

Idősek

Az amlodipin orális bevételét követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő idős és fiatalabb betegeknél közel megegyező. Idős betegeknél az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, melynek következménye a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a terminális eliminációs felezési idő növekedése. Az ajánlott adagolás azonos idős korban, de a dózisok emelése óvatosságot igényel.

Alkalmazása veseelégtelenségben

A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a farmakokinetika változatlan.

Alkalmazása károsodott májfunkciójú betegek esetében

Cirrhosisos betegeknél a perindopril kinetikája megváltozik, az anyamolekula májclearance a felére csökken. A képződő perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, és ezért dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Más kalciumantagonistához hasonlóan az amlodipin felezési ideje is megnyúlik károsodott májfunkciójú betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Egy populációs PK vizsgálat során 74, hypertoniában szenvedő 12 hónap és 17 év közötti (34 beteg 6‑12 éves, 28 beteg 13‑17 éves) gyermeket és serdülőt kezeltek napi egyszer vagy kétszer adott 1,25 mg ‑ 20 mg amlodipinnel. A jellemző orális clearance (CL/F) 6-12 évesek esetén fiúknál: 22,5 l/óra, lányoknál:16,4 l/óra, valamint a 13-17 éves serdülők esetén fiúknál: 27,4 l/óra, lányoknál: 21,3 l/óra.

Az expozícióban nagy egyéni különbségeket figyeltek meg. A 6 év alatti gyermekekre vonatkozóan korlátozottak az adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Perindopril

A patkányon és majmon elvégzett krónikus toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv; reverzibilis vesekárosodás következett be.

Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást.

A patkányon, egéren, nyúlon és majmon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Mindazonáltal, az ACE-gátlók csoportjára jellemző, hogy bizonyítottan károsító hatásúak a magzati fejlődés késői szakaszában. Rágcsálóknál és nyulaknál magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket (vese-elváltozásokat) okoznak, továbbá fokozzák a peri- és postnatalis mortalitást.

Az egéren és patkányon végzett hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek rákkeltő hatást.

Indapamid

A különböző állatfajoknak orálisan adott indapamid legnagyobb (a humán terápiás dózis 40‑8000‑szeresének megfelelő) dózisainak hatásait tanulmányozva az indapamid sóürítő hatásának fokozódását észlelték. Az intravénásan vagy intraperitoneálisan adott indapamiddal végzett akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei, azaz a bradypnoe és a perifériás vasodilatatio az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben.

A vizsgálatok során nem észleltek mutagén vagy karcinogén hatást.

Perindopril/indapamid

A perindopril/indapamid kombináció toxicitása kismértékben haladja meg az egyes összetevők toxicitását. Úgy tűnik, hogy patkányon nem potencírozza a renális tüneteket. Mindazonáltal, a kombináció kutyákon gastrointestinalis toxicitást okozott, és patkányok maternotoxicitásának növekedése tapasztalható a perindopril-monoterápiához képest.

Mindazonáltal, az említett mellékhatások a terápiás dózisokat jelentősen meghaladó dózisok alkalmazásánál mutatkoznak.

A perindoprillel és az indapamiddal külön-külön elvégzett preklinikai vizságlatok során nem észleltek genotoxikus vagy rákkeltő hatást. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutatott sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenységet nem károsította.

Amlodipin

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták az ember számára maximálisan javasolt dózis körülbelül 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

A maximum 10 mg/ttkg/nap dózisú amlodipinnel (az 1 mg/m2 alapján számított, 10 mg-os ajánlott maximális humán dózis nyolcszorosa*) kezelt patkányok (hímeket 64 napig, nőstényeket 14 napig a párzást megelőzően) esetében nem mutatkozott hatás a termékenységet illetően. Egy másik, patkányokon végzett tanulmány során – ahol a hím egyedeket 30 napon át kezelték a mg/ttkg alapján számított humán dózissal összevethető adagolású amlodipin-beziláttal – csökkent plazma FSH- és tesztoszteron-szinteket mutattak ki, valamint csökkenés volt tapasztalható a sperma-denzitás tekintetében, továbbá az érett spermatidák és a Sertoli-sejtek számában is.

Patkányok és egerek két évig tartó amlodipin-kezelését követően (napi dózisszintek: 0,5 mg/ttkg/nap; 1,25 mg/ttkg/nap és 2,5 mg/ttkg/nap) karcinogenitás nem volt megfigyelhető. A legnagyobb dózis (egereknek és patkányoknak is, az 1 mg/m2 alapján számított, 10 mg-os ajánlott maximális klinikai dózis kétszerese*) csak egerek esetén – patkányoknál nem – közelítette meg a maximális tolerálható dózist.

A mutagenitás vizsgálatok során nem találtak összefüggést a gyógyszer hatásaival sem gén, sem kromoszóma szinten.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz (E460)

kalcium-klorid-hexahidrát

hidegen duzzadó kukoricakeményítő (1500 típusú)

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

nátrium-hidrogén-karbonát

víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (E470b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Dalnecombi 2 mg/5 mg/0,625 mg tabletta

2 év

Dalnecombi 4 mg/5 mg/1,25 mg tabletta

Dalnecombi 4 mg/10 mg/1,25 mg tabletta

Dalnecombi 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletta

Dalnecombi 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletta

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db vagy 90 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dalnecombi 2 mg/5 mg/0,625 mg tabletta

OGYI-T-22622/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/02 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/03 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/04 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/05 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/06 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/07 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/08 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Dalnecombi 4 mg/5 mg/1,25 mg tabletta

OGYI-T-22622/10 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/11 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/12 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/13 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/14 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/15 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/16 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/17 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/18 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Dalnecombi 4 mg/10 mg/1,25 mg tabletta

OGYI-T-22622/19 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/20 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/21 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/22 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/23 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/24 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/25 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/26 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/27 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Dalnecombi 8 mg/5 mg/2,5 mg tabletta

OGYI-T-22622/28 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/29 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/30 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/31 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/32 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/33 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/34 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/35 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/36 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Dalnecombi 8 mg/10 mg/2,5 mg tabletta

OGYI-T-22622/37 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/38 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/39 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/40 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/41 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/42 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/43 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/44 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22622/45 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. február 11.

A forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2018. augusztus 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. augusztus 6.