Dalnessa 4 mg/5 mg tabletta
Dalnessa 4 mg/10 mg tabletta
Dalnessa 8 mg/5 mg tabletta
Dalnessa 8 mg/10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Dalnessa 4 mg/ 5 mg tabletta:
4 mg perindopril-terc-butil-amint és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.
Dalnessa 4 mg/ 10 mg tabletta:
4 mg perindopril-terc-butil-amint és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.
Dalnessa 8 mg/ 5 mg tabletta:
8 mg perindopril-terc-butil-amint és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.
Dalnessa 8 mg/ 10 mg tabletta:
8 mg perindopril-terc-butil-amint és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Dalnessa 4 mg/5 mg tabletta:
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 7 mm átmérőjű, mindkét oldalán enyhén domború felületű, egyik oldalán „U 1” mélynyomású jelzéssel ellátott, metszett élű tabletta.
Dalnessa 4 mg/10 mg tabletta:
Fehér, vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kapszula alakú, 12,5 mm × 5,5 mm méretű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva, a bemetszés egyik oldalán „U”, a másik oldalán „2” mélynyomású jelzéssel.
A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.
Dalnessa 8 mg/5 mg tabletta:
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 9 mm átmérőjű, mindkét oldalán enyhén domború felületű, egyik oldalán „U 3” mélynyomású jelzéssel ellátott, metszett élű tabletta.
Dalnessa 8 mg/10 mg tabletta:
Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, 9 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta a bemetszés egyik oldalán „U”, a másik oldalán „4” mélynyomású jelzéssel van ellátva.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Dalnessa esszenciális hypertonia és/vagy stabil koronária betegség helyettesítő kezelésére javallt olyan betegek esetében, akik azonos dózisú perindopril és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.
Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a perindopril és az amlodipin dózisait külön-külön egyénileg titrálva kell beállítani.
Vesekárosodásban szenvedő betegek és idősek (lásd 4.4 és 5.2 pontok)
Idősek és vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken, ezért a szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin,- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.
A Dalnessa olyan betegek esetében alkalmazható, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc. Nem alkalmas olyan betegek kezelésére, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes összetevőkkel külön-külön.
Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem korrelál a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.
Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 és 5.2 pontok)
Nincs adagolási rend megállapítva a májkárosodásban szenvedő betegek részére.
Ennek következtében a Dalnessa alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták.
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében az adagot egyedileg, a perindopril és az amlodipin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolást a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan beállítani.
Gyermekek és serdülők
A Dalnessa nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mivel a kombinációban adott perindopril és amlodipin hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg gyermekeknél és serdülőknél.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Egy tabletta naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve.
4.3 Ellenjavallatok
Perindoprilhez kapcsolódóan:
- A perindoprillal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység,
- Korábbi ACE-gátló kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben,
- Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema,
- Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok),
- Egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán kombinációval,
- Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont),
- Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont)
- Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Dalnessa-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).
Amlodipinhez kapcsolódóan:
– Súlyos hypotonia,
– Az amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridinnel szembeni túlérzékenység,
– Shock, ideértve a cardiogen shockot is,
– A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aortastenosis),
– Acut myocardialis infarctust követő haemodinamikailag instabil szívelégtelenség.
Dalnessához kapcsolódóan:
Az egyes monokomponensekhez köthető összes fentebb részletezett ellenjavallat vonatkozik a Dalnessa fix kombinációra is.
– A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
– A Dalnessa egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Dalnessa fix kombinációra is.
Perindoprilhez kapcsolódóan:
Különleges figyelmeztetések
Túlérzékenység/Angiooedema:
Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8. pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben a Dalnessa szedését azonnal fel kell függeszteni, valamint megfelelő ellenőrzést kell kezdeni és azt mindaddig fenn kell tartani, ameddig a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.
A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okozva, azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légútbiztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.
Azon betegek, akiknél ACE‑gátlóhoz nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, fokozott rizikójúak lehetnek ACE‑gátló szedése kapcsán kialakuló angiooedema szempontjából (lásd 4.3. pont).
ACE‑gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel, hányással vagy anélkül) jelentkezett, néhány esetben nem volt előzőleg arcon angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT vagy ultrahang vizsgálattal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló felfüggesztése után megszűntek.
ACE‑gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciál diagnózisakor intestinalis angiooedemára is gondolni kell (lásd 4.8 pont).
Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók egyéb NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A NEP-gátló (racekadotril)-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Anafilaktoid reakciók low density lipoprotein- (LDL) apheresis során:
Ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak, amikor dextrán-szulfáttal végzett LDL‑apheresisben részesülő betegek kaptak ACE‑gátlót. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE‑gátló terápia minden egyes apheresis előtti átmeneti felfüggesztésével.
Anafilaktoid reakciók deszenzibilizáció során:
ACE‑gátlót szedő betegek deszenzibilizációs kezelése során (pl. hymenoptera venom) anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE‑gátló‑terápia átmeneti felfüggesztésével, ám ismét megjelentek, amint – figyelmetlenség miatt – újra szedni kezdték a gyógyszert.
Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia:
Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopaeniáról és anaemiáról számoltak be ACE‑gátlót szedő betegeknél. Normális vesefunkciójú betegeknél, egyéb súlyosbító tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszupresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, kiváltképp ha már meglévő vesekárosodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikus kezelésre. Amennyiben ilyen betegeknél perindoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejtszám időszakos ellenőrzése javasolt és a beteget utasítani kell arra, hogy fertőzés bármely jeléről számoljon be (pl. torokfájás, láz).
Renovascularis hypertonia:
Kétoldali veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátlóval történő kezelése fokozza a hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont). A diuretikus kezelés súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszint kismértékű változása mellett, akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is.
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja:
Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin-II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE‑gátlók és angiotenzin-II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Primaer aldosteronismus:
Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt.
Terhesség:
ACE‑gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE‑gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE‑gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypotonia:
Az ACE-gátlók hirtelen vérnyomásesést okozhatnak. Tüneteket okozó hypotonia ritkán látható komplikáció nélküli hypertoniás betegeknél, kialakulása olyan betegek esetében valószínűbb, ahol diuretikus terápia, sószegény diéta, dialízis-kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy súlyos renin-dependens hypertoniában szenvednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Tüneteket okozó hypotonia szempontjából fokozott rizikóval bíró betegeknél a vérnyomás, a vesefunkció, a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges a Dalnessa‑terápia alatt.
Hasonló megfontolások vonatkoznak ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél egy túlzott vérnyomásesés myocardiális infarctust vagy cerebrovascularis eseményt okozhat.
Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Egy átmeneti hypotensiv reakció nem képezi ellenjavallatát a további adagoknak, melyeket általában nehézség nélkül lehet adni, miután a volumenpótlást követően a vérnyomás emelkedett.
Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia:
Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril csak óvatosan adható olyan betegeknek, akiknél mitrális billentyű-stenosis és balkamra kiáramlási obstrukció (mint pl. aortastenosis vagy hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia) áll fenn.
Vesekárosodás:
Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearence < 60 ml/perc) egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyedi összetevőkkel (lásd 4.2 pont).
A kálium-, és a kreatininszint rutin ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegek normál orvosi felügyeletének (lásd 4.8. pont).
Egyes betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis stenosis vagy szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn és ACE-gátló terápiában részesültek, megfigyelték a vér karbamid-, és a szérum kreatinin szintjének emelkedését, amely a terápia megszakítását követően általában reverzibilisnek bizonyult. Ez különösen valószínű veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Ha egyidejűleg renovascularis hypertonia is fennáll, nagyobb a kockázata súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának. E betegek kezelését szoros orvosi felügyelet mellett, kis dózisokkal kell elkezdeni, majd a dózistitrálást körültekintően kell végezni. Mivel az említett állapotok kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezek alkalmazását abba kell hagyni, és a veseműködést a perindopril-kezelés első néhány hetében monitorozni kell.
Egyes hypertoniás betegeknél nyilvánvaló vese-érbetegség fennállása nélkül is – általában enyhén és átmenetileg – emelkedett vér karbamid-, és szérum kreatinin-értékek jelentkeztek, kiváltképp, ha a perindoprilt egyidejűleg szedték diuretikummal. Valószínűbb ennek kialakulása olyan betegeknél, akiknél már vesekárosodás áll fenn. Szükségessé válhat a diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentése és/vagy elhagyása.
Májkárosodás:
Ritkán összefüggést találtak az ACE-gátlók szedése és egy olyan tünetegyüttes között, amely cholestaticus sárgasággal kezdődött, fulmináns májnekrózisba progrediált és (néha) halált okozott. Ezen szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Az ACE-gátló-kezelés azonnali leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett sárgaság és kifejezett májenzim-emelkedés jelentkezik (lásd 4.8 pont).
Etnikai különbségek:
Az ACE‑gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát fekete bőrű betegeknél, mint nem-fekete bőrűek esetében. Más ACE‑gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást fekete bőrű betegek esetében, mint nem-fekete bőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszintű állapot magasabb prevalenciája a fekete bőrű hypertoniás betegcsoportban.
Köhögés:
ACE‑gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisának részét képezi az ACE‑gátló által kiváltott köhögés.
Sebészi beavatkozás/anesztézia:
Major sebészeti beavatkozások és hypotoniat okozó szerekkel végzett anesztézia során a perindopril-arginin/amlodipin blokkolhatja a kompenzatórikus renin-kiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin-II-képződést. A kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotonia és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással rendezhető.
Hyperkalaemia:
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kifejlődése szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, a vesefunkció rosszabbodása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek, vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszint növekedést előidéző gyógyszerek (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók egyidejű adása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél a szérum káliumszint szignifikáns emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális arrhythmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben bármely fentebb említett szer és a perindopril együttes adása indokolt, elővigyázatosság és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).
Diabeteses betegek:
Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a szénhidrát-anyagcsere szoros ellenőrzése szükséges az ACE‑gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).
Amlodipinhez kapcsolódóan:
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
Szívelégtelenség:
Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges. Súlyos(NYHA III-IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeken amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipin adásával kapcsolatban gyakrabban számoltak be tüdőödéma kialakulásáról a placebocsoporthoz viszonyítva. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.
Májkárosodás:
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik, és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind a dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és a májenzimek fokozott ellenőrzésére lehet szükség.
Idősek:
Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás:
Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.
Dalnessához kapcsolódóan:
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések:
Kölcsönhatások:
Nem javasolt a Dalnessa egyidejű alkalmazása lítiummal, káliummegtakarító diuretikumokkal vagy káliumpótló szerekkel (lásd 4.5 pont).
Nátrium:
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Perindoprilhez kapcsolódóan:
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek:
Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin‑II‑receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (pl. a ciklosporin vagy a takrolimusz), valamint a trimetoprim, ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol). Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát.
Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont):
Aliszkirén:
Diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.
Extrakorporális kezelések:
Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású (high flux) membránokkal (pl. poliakrilonitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.
Szakubitril/valzartán:
A perindopril és szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül. A perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont):
Aliszkirén:
Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.
ACE-gátló és angiotenzin-II‑receptor-antagonista együttadása:
Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE‑gátló és angiotenzin‑II‑receptor‑antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ideértve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (pl.: ACE‑gátló adása angiotenzin-II‑receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett.
Esztramusztin:
Mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata megnő.
Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol):
Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók:
Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő, főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.
A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.
Ciklosporin
Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin
Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Lítium:
ACE‑gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedését és toxicitásának (súlyos neurotoxicitás) fokozódását írták le. Perindopril és lítium kombinált alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).
Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:
Antidiabetikumok (inzulin, hypoglykaemiás hatású szerek):
Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.
Nem-káliummegtakarító diuretikumok:
Diuretikus kezelés alatt álló betegek, különösen azok, akik volumen- és/vagy sóvesztés állapotában vannak, ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomáseséssel reagálhatnak. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt a diuretikus terápiát felfüggesztjük, ha a folyadék-, illetve sóbevitelt növeljük a perindopril-kezelés kezdetekor, mely kezelésnél alacsony kezdő dózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik.
Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem-káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni.
Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem‑káliummegtakarító diuretikum dózisát.
A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.
Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton):
Napi 12,5‑50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók:
Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.
A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.
Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.
Racekadotril:
Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet.
mTOR inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz):
Azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR inhibitor terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont).
Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok) ideértve az acetilszalicilsavat ≥ 3 g/nap dózisban alkalmazva:
ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav, COX-2-inhibitorok, és nem-szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazása esetén előfordulhat az antihipertenzív hatás gyengülése. ACE-gátlók és NSAID-ok együttes adása a vesefunkció romlásának (ideértve az akut veseelégtelenség és a szérum káliumszint emelkedésének lehetőségét) fokozott kockázatával járhat főleg olyan betegeknél, akiknek a kezelést megelőzően is beszűkült volt a vesefunkciójuk. A kombinációt fokozott óvatossággal kell adni, különösen idős betegek esetén. A betegeket megfelelően kell hidrálni, és a vesefunkciók ellenőrzése ajánlott a kezelés kezdetekor és azt követően rendszeresen.
Az egyidejű alkalmazás óvatosságot igényel:
Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin):
ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angiooedema kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV- (DPP-IV) gátló hatása következtében.
Szimpatomimetikumok:
A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.
Arany:
Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (nátrium-aurotiomalát) egyidejű ACE‑gátló‑terápia (perindopril is) mellett.
Amlodipinhez kapcsolódóan:
Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott
Dantrolén (infúzió):
Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés‑összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.
Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:
CYP3A4-induktorok:
Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.
CYP3A4-inhibitorok:
Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózismódosításra lehet szükség.
Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni:
Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.
Takrolimusz
Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.
Klaritromicin
A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritomicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.
mTOR (Mechanistic target of rapamycin) - gátlók
Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.
Ciklosporin
Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer‑kölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.
Szimvasztatin
10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin‑expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg‑ra kell csökkenteni.
Egyéb kombinációk:
Klinikai kölcsönhatás‑vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.
Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mert ez néhány betegeknél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.
A Dalnessához kapcsolódóan:
Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:
Baklofén:
A vérnyomáscsökkentő hatást fokozza. A vérnyomás és a vesefunkció ellenőrzése, valamint szükség esetén a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása javasolt.
Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel:
- Vérnyomáscsökkentő szerek (mint például a béta-blokkolók) és értágítók:
- E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása.
- Nitroglicerin és más nitrát-készítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás, ezért ilyenkor óvatosság szükséges.
- Kortikoszteroidok, tetrakozaktid: antihipertenzív hatás csökkenése (kortikoszteroidok miatti só- és vízretenció).
-
- Alfa-blokkolók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamzulozin, terazozin): fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.
- Amifosztin: potenciálhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását.
- Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Tekintettel a kombinált termék egyes összetevőinek terhességre illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, a Dalnessa alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt.
A Dalnessa alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a Dalnessa‑kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Terhesség:
Perindoprilhez kapcsolódóan:
Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE‑gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).
Az ACE‑gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE‑gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE‑gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.
Ismert, hogy ACE‑gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE‑gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése.
ACE‑gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Amlodipinhez kapcsolódóan:
Terhesség alatt az amlodipin biztonságossága embernél nem bizonyított. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).
Terhesség alatt csak akkor ajánlott, ha nincs biztonságosabb alternatíva és ha maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve.
Szoptatás:
Perindoprilhez kapcsolódóan:
Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatás során történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt, hanem szoptatás alatt ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.
Amlodipinhez kapcsolódóan:
Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Dönteni kell, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az amlodipin-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység:
Perindoprilhez kapcsolódóan:
A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.
Amlodipinhez kapcsolódóan:
Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek esetében a termékenységre gyakorolt, nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Dalnessának a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek szédüléstől, fejfájástól, kimerültségtől, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, a reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. A biztonságossági profil összegzése
A perindopril és az amlodipin önálló kezelésként való alkalmazása során a leggyakrabban jelentett mellékhatások: ödéma, aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén), dysgeusia, paraesthesia, látászavarok (beleértve a kettős látást), tinnitus, vertigo, palpitatio, kipirulás, hypotonia (és ezzel összefüggő tünetek), dyspnoe, köhögés, hasi fájdalom, nausea, hányás, dyspepsia, megváltozott székelési szokások, hasmenés, székrekedés, pruritus, bőrkiütés, exanthema, ízületek duzzanata (bokaduzzanat), izomgörcsök, fáradtság, asthenia.
b. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Perindopril- vagy amlodipin-kezelés során az alábbi, külön-külön megadott mellékhatásokat figyelték meg, MedDRA klasszifikáció szerint szervrendszerenként és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:
– nagyon gyakori ( 1/10);
– gyakori ( 1/100 - < 1/10);
– nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100);
– ritka ( 1/10 000 - < 1/1000);
– nagyon ritka (< 1/10 000);
– nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
|
MedDRA Szervrendszer |
Mellékhatások |
Gyakoriság |
|
|
Amlodipin |
Perindopril |
||
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Rhinitis |
Nem gyakori |
Nagyon ritka |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Eosinophilia |
- |
Nem gyakori* |
|
Leukopenia/neutropenia (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Agranulocytosis vagy pancytopenia (lásd 4.4 pont) |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Haemolyticus anaemia congenitalis G‑6PDH hiányban szenvedő betegekben (lásd 4.4 pont) |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Allergiás reakció |
Nagyon ritka |
Nem gyakori |
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) |
- |
Ritka |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pontok) |
- |
Nem gyakori* |
|
Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont) |
- |
Nem gyakori* |
|
|
Hyponatraemia |
- |
Nem gyakori* |
|
|
Hyperglykaemia |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
Insomnia |
Nem gyakori |
- |
|
Hangulatingadozások (ideértve a szorongást) |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Depresszió |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Alvászavarok |
- |
Nem gyakori |
|
|
Zavartság |
Ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Szomnolencia (különösen a kezelés kezdetén) |
Gyakori |
Nem gyakori* |
|
Szédülés (különösen a kezelés kezdetén) |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Dysgusia |
- |
- |
|
|
Tremor |
Nem gyakori |
- |
|
|
Hypesthesia |
Nem gyakori |
- Gyakori |
|
|
Paresthesia |
Nem gyakori |
Gyakori |
|
|
Eszméletvesztés |
Nem gyakori |
Nem gyakori* |
|
|
Fokozott izomtónus |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Perifériás neuropathia |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Cerebrovascularis esemény, feltehetően a túlzott hypotonia következtében a nagykockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Extrapyramidalis zavar |
Nem ismert |
- |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Látászavarok |
Gyakori |
Gyakori |
|
Diplopia |
Gyakori |
- |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Tinnitus |
Nem gyakori |
Gyakori |
|
Vertigo |
- |
Gyakori |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Palpitatio |
Gyakori |
Nem gyakori* |
|
Tachycardia |
- |
Nem gyakori* |
|
|
Angina pectoris |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Myocardialis infarctus, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont) |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrillatio) |
Nem gyakori |
Nagyon ritka |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Kipirulás |
Gyakori |
Ritka |
|
Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek) |
Nem gyakori |
Gyakori |
|
|
Vasculitis |
Nagyon ritka |
Nem gyakori* |
|
|
Raynaud-jelenség |
- |
Nem ismert |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dyspnoe |
Gyakori |
Gyakori |
|
Köhögés |
Nem gyakori |
Gyakori |
|
|
Bronhospasmus |
- |
Nem gyakori |
|
|
Eosinophil pneumonia |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gingiva hyperplasia |
Nagyon ritka |
- |
|
Hasi fájdalom |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Nausea |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Hányás |
Nem gyakori |
Gyakori |
|
|
Dyspepsia |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Megváltozott székelési szokások |
Gyakori |
- |
|
|
Szájszárazság |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Hasmenés, székrekedés |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Pancreatitis |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Gastritis |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Hepatitis, cholestaticus icterus, sárgaság |
Nagyon ritka |
- |
|
Hepatitis (cytolyticus vagy cholestaticus) (lásd 4.4 pont) |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Májenzim-emelkedés (az esetek többségében cholestasissal) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Quincke-oedema |
Nagyon ritka |
- |
|
Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája (lásd 4.4 pont) |
- |
Nem gyakori |
|
|
Erythema multiforme |
Nagyon ritka |
Nagyon ritka |
|
|
Alopecia |
Nem gyakori |
- |
|
|
Purpura |
Nem gyakori |
- |
|
|
A bőr elszíneződése |
Nem gyakori |
- |
|
|
Fokozott verejtékezés |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Pruritus |
Nem gyakori |
Gyakori |
|
|
Bőrkiütés (exanthema) |
Nem gyakori |
Gyakori |
|
|
Urticaria (lásd 4.4 pont) |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
|
Fényérzékenység |
Nagyon ritka |
Nem gyakori* |
|
|
Pemphigoid |
- |
Nem gyakori* |
|
|
A psoriasis súlyosbodása |
- |
Ritka |
|
|
Stevens–Johnson-szindróma |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Exfoliativ dermatitis |
Nagyon ritka |
- |
|
|
Toxikus epidermalis necrolysis |
Nem ismert |
- |
|
|
A csont- és izomrendszer, illetve a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izületi duzzanat (Bokaduzzanat) |
Gyakori |
Nem gyakori* |
|
Arthralgia, myalgia |
Nem gyakori |
Nem gyakori* |
|
|
Myalgia |
Nem gyakori |
Nem gyakori* |
|
|
Izomgörcsök |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Hátfájdalom |
Nem gyakori |
- |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Vizeletürítési zavar, nocturia, gyakori vizeletürítés |
Nem gyakori |
- |
|
Vesekárosodás |
- |
Nem gyakori |
|
|
Heveny veseelégtelenség |
- |
Ritka |
|
|
Anuria/Oliguria |
- |
Ritka* |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Impotencia |
Nem gyakori |
Nem gyakori |
|
Gynaecomastia |
Nem gyakori |
- |
|
|
Perifériás ödéma |
- |
Nem gyakori* |
|
|
Fáradtság |
Gyakori |
- |
|
|
Mellkasi fájdalom |
Nem gyakori |
Nem gyakori* |
|
|
Asthenia |
Gyakori |
Gyakori |
|
|
Fájdalom |
Nem gyakori |
- |
|
|
Rossz közérzet |
Nem gyakori |
Nem gyakori* |
|
|
Pyrexia |
- |
Nem gyakori* |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Testtömeg-gyarapodás, testtömeg-csökkenés |
Nem gyakori |
- |
|
A vér urea szintjének emelkedése |
- |
Nem gyakori* |
|
|
Májenzim emelkedés: GOT, GPT (legtöbbször a cholestasissal összefüggésben) |
Nagyon ritka |
- |
|
|
A vér kreatinin szintjének emelkedése |
- |
Nem gyakori* |
|
|
A vér bilirubin szintjének emelkedése |
- |
Ritka |
|
|
Májenzimszint-emelkedés |
- |
Ritka |
|
|
A hemoglobin- és hematokritértékek csökkenése |
- |
Nagyon ritka |
|
|
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
Elesés |
- |
Nem gyakori* |
*A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Dalnessával történő humán túladagolásról nincs adat.
Perindoprilhez kapcsolódóan:
A túladagolásra vonatkozóan kevés humán adat áll rendelkezésre. ACE‑gátló-túladagolással kapcsolatos tünetek közé tartozik: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.
A javasolt kezelés túladagolás esetén 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldat intravénás infúziója. Ha hypotonia lép fel, akkor a beteget shock-pozícióba kell hozni, és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin-II infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása is mérlegelendő.
A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont).
Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés alkalmazandó. A vitális funkciókat, a szérum elektrolitok- és a kreatinin koncentrációját folyamatosan ellenőrizni kell.
Amlodipinhez kapcsolódóan:
Tünetek:
A rendelkezésre álló adatok alapján a súlyos túladagolás kifejezett perifériás vazodilatációt és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű shockkal járhat.
Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.
Kezelés:
Ha az amlodipin túladagolása miatt klinikailag jelentős hypotonia alakul ki, aktív cardiovascularis támogatás szükséges, beleértve a keringés és a légzés gyakori monitorozását, az alsó végtagok felpolcolását, és a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének fokozott ellenőrzését. Vazokonstriktor hatású szerek adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás normalizálására, hacsak alkalmazásuk nem kontraindikált. A kalciumcsatorna-blokkolók hatásának megszüntetésére hasznos lehet intravénás kalcium-glükonát adása.
A gyomormosás hasznos lehet bizonyos esetekben. Egészséges önkéntesekben az aktív szén alkalmazása még 2 órával a 10 mg amlodipin alkalmazása után is az amlodipin abszorpciós rátájának csökkentését mutatta. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízisnek nincs jelentős szerepe a túladagolás kezelésében.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09BB04.
Perindoprilhez kapcsolódóan:
A perindopril annak az enzimnek egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin‑I‑et átalakítja angiotenzin‑II-vé (angiotenzin-konvertáló enzim –ACE). A konvertáló enzim – vagy kináz – egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin-I átalakulását a vazokonstriktor angiotenzin-II-vé, valamint elősegíti a vazodilátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin-II-tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív feedback‑jének gátlása révén) és csökkent aldoszteron-szekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin-rendszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE‑gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért.
A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE‑gátló-aktivitást.
Hypertonia:
A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hatékony; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.
A perindopril csökkenti a perifériás vaszkuláris ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással.
A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomerularis filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.
Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb. 87‑100%-a a csúcshatásnak.
A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad.
A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.
A perindopril csökkenti a balkamra hypertrophiát.
A perindopril vazodilatátor hatása igazolódott férfiaknál. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartériák media/lumen arányát.
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin-II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin‑II‑receptor‑blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin‑II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Stabil koszorúér‑betegség:
Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.
Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12 218) 18 éven felüli beteget randomizáltak a 8 mg perindopril‑terc‑butil-amin- (megfelel 10 mg perindopril argininnek) (n = 6 110) vagy a placebo- (n = 6 108) csoportba.
A vizsgált populáció olyan igazolt coronaria-beteg volt, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ának szerepelt myocardialis infarctus és/vagy coronaria‑revascularisatio az anamnézisében. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocyta-aggregáció-gátló, lipidcsökkentő, béta-blokkoló) is szedett.
A hatásosság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis mortalitás, nem‑fatális myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres resuscitatióval. A napi egyszeri 8 mg perindopril-terc-butil-amin (10 mg perindopril-argininnel egyenértékű) az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenését eredményezett (20%-os relatív rizikócsökkenés, 95%-os CI: 9,4-28,6; p < 0,001).
Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus és/vagy revascularisatio szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2%-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4%-os relatív rizikócsökkenésnek felel meg a placebocsoporthoz képest (95%-os CI: 12,0-31,6; p < 0,001).
Amlodipinhez kapcsolódóan:
Az amlodipin egy kalcium-antagonista, gátolja a kalciumionok bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.
Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza:
1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. A szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energia-felhasználást és az oxigénigényt.
2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria‑arteriolák dilatációja is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását coronariaspasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina).
Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában.
Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, illetve az 1 mm-es ST-depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tablettahasználat.
Az amlodipin szedése kapcsán kedvezőtlen metabolikus mellékhatásokról, a plazma lipidszint változásáról nem számoltak be, a gyógyszer alkalmas asztmás, diabeteses és köszvényes betegek kezelésére.
Alkalmazása coronaria-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél
Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő normotenziós betegek klinikai eseményeinek prevenciójában igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5‑10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10‑20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta‑blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette a nemkívánatos cardiovascularis események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revascularisatio szükségességét.
|
1. táblázat. Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban |
|||||
|
Cardiovascularis események aránya, No. (%) |
Amlodipin vs. placebo |
||||
|
Eredmények |
Amlopidin |
Placebo |
Enalapril |
Veszélyességi ráta (95% CI) |
P-érték |
|
Elsődleges végpont |
|||||
|
Nemkívánatos cardiovascularis esemény |
110 (16,6) |
151 (23,1) |
136 (20,2) |
0,69 (0,54‑0,88) |
0,003 |
|
Egyéni komponensek |
|||||
|
Coronaria-revascularisatio |
78 (11,8) |
103 (15,7) |
95 (14,1) |
0,73 (0,54‑0,98) |
0,03 |
|
Hospitalizáció angina miatt |
51 (7,7) |
84 (12,8) |
86 (12,8) |
0,58 (0,41‑0,82) |
0,002 |
|
Nem halálos MI |
14 (2,1) |
19 (2,9) |
11 (1,6) |
0,73 (0,37‑1,46) |
0,37 |
|
Stroke vagy TIA |
6 (0,9) |
12 (1,8) |
8 (1,2) |
0,50 (0,19‑1,32) |
0,15 |
|
Cardiovascularis halálozás |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
5 (0,7) |
2,46 (0,48‑12,7) |
0,27 |
|
Hospitalizáció CHF-miatt |
3 (0,5) |
5 (0,8) |
4 (0,6) |
0,59 (0,14-2,47) |
0,46 |
|
Újraélesztés szívmegállás miatt |
0 |
4 (0,6) |
1 (0,1) |
NA |
0,04 |
|
Újkeletű perifériás érbetegség |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
8 (1,2) |
2,6 (0,50‑13,4) |
0,24 |
Rövidítések: CHF:pangásos szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: percutan coronaria-intervenció; TIA: átmeneti agyi keringési zavar
Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél:
Hemodinamikai vizsgálatok, illetve kontrollos terheléses klinikai vizsgálatok, melyeket II. és IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenségben szenvedő betegeken végeztek, azt mutatták, hogy terheléses vizsgálatok során amlodipin adása nem rontotta a betegek klinikai állapotát a fizikai terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján értékelve.
Egy placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE) azt tapasztalták, hogy sem a halálozási kockázat, sem a kombinált mortalitási és morbiditási kockázat nem nőtt az amlodipin adását követően olyan krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA III.-IV. stádiumú), akiket digoxinnal, vizelethajtókkal és ACE-gátlókkal kezeltek.
Egy utánkövetéses, placebokontrollos tanulmány (PRAISE-2) azt mutatta ki, hogy az amlodipinnek nincs hatása a teljes cardiovascularis mortalitásra ischaemiás eredet nélküli NYHA III-IV-es stádiumú betegekben akiket ACE-gátlókkal, digitálisszal és diuretikumokkal kezeltek. Ebben a vizsgálati betegcsoportban az amlodipin a tüdőödéma fokozódásával járt együtt.
„Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT):
Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe‑közepesen súlyos fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás protokollokat: 2,5‑10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5‑25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.
Összesen 33 357 fő 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi), vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%), illetve dohányzás (21,9%).
Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctusos események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90‑1,07; p = 0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%; RR: 1,38, 95%-os CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89‑1,02; p = 0,20).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Dalnessából felszabaduló perindopril és amlodipin felszívódási aránya és mértéke nem különbözik jelentősen az egyedi tabletta formulációkból felszabaduló perindopril és amlodipin felszívódási arányától és mértékétől.
Perindoprilre vonatkozóan:
Felszívódás
A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.
A perindopril egy „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%‑a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, a perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnak öt további metabolitja van – mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3‑4 óra alatt alakul ki.
Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennélfogva a biohasznosulást.
A perindopril‑arginint szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel étkezés előtt kell adagolni.
A perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést igazoltak.
Eloszlás
A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%‑a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő.
Elimináció
A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, steady‑state állapot 4 napon belül alakul ki.
Idősek, szívbetegség, vesekárosodás
A perindoprilát eliminációja időskorban, szívbetegségben vagy vesekárosodásban csökken (lásd 4.2 pont). Ennek következtében a szokásos orvosi utánkövetésnek magában kell foglalni a kreatinin-, és káliumszint gyakori ellenőrzését is.
A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.
Májkárosodás
Májcirrózisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepatikus clearance-e felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pontok)
Amlodipinre vonatkozóan:
Felszívódás, eloszlás, plazmafehérjékhez való kötődés
A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6‑12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64‑80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. Biohasznosulását a táplálék nem befolyásolja. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%‑a kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció, elimináció
A terminális felezési idő kb. 35‑50 óra, és napi egyszeri adagolásnál állandó. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. Az alkalmazott dózis kb. 60%-a a vizelettel választódik ki, 10%-ban változatlanul, amlodipin formájában.
Májkárosodás
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40‑60%-kal magasabb AUC‑értéket eredményez.
Idősek
Az amlodipin orális bevételét követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő időseknél és fiatalabb betegeknél közel megegyező. Időseknél az amlodipin-clearance csökkenő tendenciát mutat, melynek következménye a görbe alatti terület (AUC) és a terminális eliminációs felezési idő növekedése. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Perindoprilre vonatkozóan:
Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak.
Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban.
A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást.
Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát, magzati halálozást és congenitalis rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és a peri- illetve postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg. A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.
Hosszú távú vizsgálatok során egereken és patkányokon karcinogenitást nem észleltek.
Amlodipinre vonatkozóan:
Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly-kg-ra vonatkoztatva.
Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8‑szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) a termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg‑ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin‑bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.
Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg‑os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.
Mutagenitási vizsgálatok a perindoprillel és az amlodipinnel kapcsolatos hatást sem gén‑, sem kromoszómaszinten nem mutattak.
*50 kg-os testtömeget véve alapul.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-hidrogén-karbonát
mikrokristályos cellulóz (E460)
hidegen duzzadó keményítő
karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát (E470b)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelés: 28, 30, 50, 56, 60,84, 90 és 100 db tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport,
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Dalnessa 4 mg/5 mg tabletta
OGYI-T-21727/01 28×
OGYI-T-21727/02 30×
OGYI-T-21727/03 50×
OGYI-T-21727/04 56×
OGYI-T-21727/05 60×
OGYI-T-21727/06 84×
OGYI-T-21727/07 90×
OGYI-T-21727/08 100×
Dalnessa 4 mg/10 mg tabletta
OGYI-T-21727/09 28×
OGYI-T-21727/10 30×
OGYI-T-21727/11 50×
OGYI-T-21727/12 56×
OGYI-T-21727/13 60×
OGYI-T-21727/14 84×
OGYI-T-21727/15 90×
OGYI-T-21727/16 100×
Dalnessa 8 mg/5 mg tabletta
OGYI-T-21727/17 28×
OGYI-T-21727/18 30×
OGYI-T-21727/19 50×
OGYI-T-21727/20 56×
OGYI-T-21727/21 60×
OGYI-T-21727/22 84×
OGYI-T-21727/23 90×
OGYI-T-21727/24 100×
Dalnessa 8 mg/10 mg tabletta
OGYI-T-21727/25 28×
OGYI-T-21727/26 30×
OGYI-T-21727/27 50×
OGYI-T-21727/28 56×
OGYI-T-21727/29 60×
OGYI-T-21727/30 84×
OGYI-T-21727/31 90×
OGYI-T-21727/32 100×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 1.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. április 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. augusztus 8.