Daroxomb 150 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Daroxomb 150 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

172,95 mg dabigatrán-etexilátot tartalmaz kemény kapszulánként (mezilát formában), ami 150 mg dabigatrán-etexilátnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Törtfehér vagy halványsárga színű pelletekkel töltött 0-ás méretű (körülbelül 21,7 mm) kemény kapszula, fehér vagy törtfehér kapszulatesttel és kék kapszula kupakkal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA), életkor ≥ 75 év, szívelégtelenség (≥ NYHA II. stádium), diabetes mellitus, hypertonia.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél.

Vénás thromboemboliás események (VTE) kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18. életév betöltéséig.

Az életkornak megfelelő adagolási formákért lásd a 4.2 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Daroxomb kapszula felnőtteknek és 8 éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat.

A 8 év alatti gyermekek kezelésére elérhetőek más, az életkornak megfelelő adagolási formák.

Gyógyszerformák közti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása. A felírt dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)

Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

A dabigatrán-etexilát adagolási javaslata SPAF, MVT és PE esetén a 1. táblázatban található.

1. táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén

	Javasolt dózis
A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)	300 mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában
Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)	300 mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően
Dóziscsökkentés javasolt
80 éves és annál idősebb betegek	220 mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában
Egyidejűleg verapamilt kapó betegek
Dóziscsökkentés megfontolandó
75-80 év közötti betegek	a dabigatrán-etexilát napi dózisa 300 mg vagy 220 mg, amit egyénileg, a thromboemboliás kockázat és a vérzésveszély alapján kell meghatározni
Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl 30-50 mL/perc)
Gastritisben, oesophagitisben vagy gastrooesophagealis refluxban szenvedő betegek
További, fokozott vérzési kockázatú betegek

Az MVT/PE-s betegek esetén a dabigatrán-etexilát 220 mg-os napi dózisának napi kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, és klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pontokban.

A dabigatrán-etexiláttal szembeni intolerancia esetében a betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az megfelelő alternatív kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémás embolizáció-prevenció vagy MVT/PE megelőzése érdekében.

A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán-etexilát kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:

​ A dabigatrán-etexilát-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCl < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

​ A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

További követelmények enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 75 év feletti betegeknél:

​ A dabigatrán-etexiláttal kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig, amikor a veseműködés romlására vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén), szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni.

A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft-Gault módszert használják.

A kezelés időtartama

A dabigatrán-etexilát kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE esetén a 2. táblázat ismerteti.

2. táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén

Javallat	A kezelés időtartama
SPAF	A kezelést hosszú távon folytatni kell.
MVT/PE	A kezelés időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszútávú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopátiás MVT-n illetve PE-n kell alapulnia.

Kimaradt adag

A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

A dabigatrán-etexilát kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8. pont).

Átállítás

Dabigatrán-etexilát kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre:

A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán-etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést abba kell hagyni, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán-etexilátról K-vitamin antagonistákra (KVA):

A KVA adagolásának elkezdését a következők szerint a CrCl alapján kell időzíteni:

​ CrCl ≥ 50 ml/perc, a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

​ CrCl ≥ 30 - < 50 ml/perc, a KVA adagolását 2 nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR-t), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket körültekintően kell értelmezni.

KVA-ról dabigatrán-etexilátra:

A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.

Cardioversio (SPAF)

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán-etexilát szedését.

Katéteres ablatio pitvarfibrilláció esetén (SPAF)

Végezhető katéteres ablatio napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát kezelésben részesülő betegeknél. Nincs szükség a dabigatrán-etexilát kezelés megszakítására (lásd 5.1 pont).

Perkután koronáriaintervenció (PCI) stent alkalmazásával (SPAF)

A nem valvularis pitvarfibrilláló betegek esetén, akiken stent alkalmazásával végeztek PCI-t, a haemostasis elérése után, a dabigatrán-etexilát más trombocita-aggregáció gátlókkal együtt is alkalmazható (lásd 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

E betegpopulációt érintő dózismódosításokat lásd fent az 1. táblázatban.

Fokozott vérzési kockázatú betegek

A fokozott vérzési kockázatú betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont) klinikailag szorosan kell monitorozni (keresni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok betegenként egyénileg történő mérlegelése után (lásd 1. táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4 pont) segíthet azonosítani a túlzott dabigatrán-expozíció miatt fokozott vérzési kockázatú betegeket. Ha túlzott dabigatrán-expozíciót mutatnak ki nagy vérzési kockázatú betegnél, 220 mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani.

Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 1. táblázat fent és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A dabigatrán-etexilát-kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCl)) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A dózis módosítása enyhe fokú (CrCl 50- ≤ 80 ml/perc) vesekárosodásban nem szükséges. Közepes fokú vesekárosodásban (CrCl 30–50 ml/perc) szenvedő betegek ajánlott dabigatrán-etexilát dózisa szintén 300 mg (naponta kétszer egy darab 150 mg-os kapszula formájában). Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a dabigatrán-etexilát napi dózisának 220 mg-ra (kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.

A dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal

A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a dabigatrán-etexilátot és a verapamilt egyszerre kell bevenni.

Testtömeg

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de az 50 kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai követés javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán-etexilátnak nincs releváns alkalmazása a gyermekeknél és serdülőknél a következő indikációban: a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeken.

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.

A dabigatrán-etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12 órához.

A dabigatrán-etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 3. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.

Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg- és életkor-kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.

3. táblázat. A táblázatban a dabigatrán-etexilát egyszeri és teljes napi adagja van feltüntetve, milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.

Testtömeg/életkor kombinációk		Egyszeri dózis (mg)	Teljes napi dózis (mg)
Testtömeg (kg)	Életkor (év)
11 – < 13	8 – < 9	75	150
13 – < 16	8 – < 11	110	220
16 – < 21	8 – < 14	110	220
21 – < 26	8 – < 16	150	300
26 – < 31	8 – < 18	150	300
31 – < 41	8 – < 18	185	370
41 – < 51	8 – < 18	220	440
51 – < 61	8 – < 18	260	520
61 – < 71	8 – < 18	300	600
71 – < 81	8 – < 18	300	600
> 81	10 – < 18	300	600

Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri adagok

300 mg: két 150 mg-os kapszula vagy

négy 75 mg-os kapszula

260 mg: egy 110 mg-os és egy 150 mg-os kapszula vagy

egy 110 mg-os és két 75 mg-os kapszula

220 mg: két 110 mg-os kapszula

185 mg: egy 75 mg-os és egy 110 mg-os kapszula

150 mg: egy 150 mg-os kapszula vagy

két 75 mg-os kapszula

A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

A kezelés megkezdése előtt a becsült glomerulárisfiltrációs rátát (eGFR) a Schwartz-formula segítségével kell meghatározni. (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriumban kell ellenőrizni).

A dabigatrán-etexilát kezelés az eGFR < 50 ml/perc/1,73m2 értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az eGFR ≥ 50 ml/perc/1,73m2 értékkel rendelkező betegeket a 3. táblázat szerinti adaggal kell kezelni.

Bizonyos klinikai helyzetekben a kezelés alatt fel kell mérni a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet sejteni (pl. hypovolemia, dehidráció, valamint bizonyos együttesen alkalmazott gyógyszerek stb.).

A kezelés időtartama

A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után személyre kell szabni.

Kimaradt adag

A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt.

A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni az elfelejtett egyszeri adag pótlására.

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

A dabigatrán-etexilát kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre:

A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán-etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán-etexilátról K-vitamin-antagonistákra (KVA):

A betegeknél a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR-t), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR-értékeket körültekintően kell értelmezni.

KVA-ról dabigatrán-etexilátra:

A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulák étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehetőek. A kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés kockázatát (lásd 5.2 és 6.6 pont).

Nyelési nehézségekkel küzdő vagy nyelni nem tudó, 8 évesnél fiatalabb gyermekek vagy idős betegek számára elérhetőek egyéb, az életkornak megfelelő adagolási formák is-

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél.

​ eGFR < 50 ml/perc/1,73m2 gyermekeknél és serdülőknél.

​ Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

​ A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülések vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis ér-rendellenességek.

​ Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulasúlyú heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállítás időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adják vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont).

​ Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre.

​ Egyidejű kezelés a következő erős P-gp-inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5 pont).

​ Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzéskockázat

A dabigatrán-etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzési kockázattal járnak, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematocritérték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.

Felnőtt betegeknél az életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (idarucizumab) áll rendelkezésre.

Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocyta-koncentrátum (lásd még 4.9 pont).

Klinikai vizsgálatokban a dabigatrán-etexilát esetén nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél (≥ 75 év), a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát esetében. További kockázati tényezők (lásd 4. táblázat) többek között a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrél és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása.

Kockázati tényezők

A 4. táblázat összefoglalja a vérzési kockázatot fokozó tényezőket.

4. táblázat. A vérzés kockázatát fokozó tényezők

	Kockázati tényező
Farmakodinámiás és kinetikai tényezők	75 év vagy afeletti életkor
A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők	Jelentős: ​ Felnőtt betegeknél közepes fokú vesekárosodás (30–50 ml/perc CrCl) ​ Erős P-gp-inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont) ​ Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp-inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont) Kisebb: ​ Alacsony testtömeg (< 50 kg) felnőtt betegeknél
Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont)	​ ASA és egyéb thrombocytaaggregáció- gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrél ​ NSAID-ok ​ SSRI-k vagy SNRI-k ​ Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek
Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások	​ Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok ​ Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta károsodás ​ Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma ​ Bakteriális endocarditis ​ Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux

Ötven kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

A dabigatrán-etexilát és P‑gp inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Óvintézkedések és a vérzési kockázat kezelése

A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.

Előny/kockázat arány mérlegelése

Olyan károsodások, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzéskockázatát, az előny-kockázat arány gondos mérlegelésére van szükség. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermek és serdülőkorú betegekre– beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont) – korlátozott klinikai adatok érhetők el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.

Szoros klinikai megfigyelés

A vérzés vagy anaemia jeleinek észlelése érdekében a beteg szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 4. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán-etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp-inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidótum (idarucizumab) használata felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.

Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása

A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Gyermekeknél és serdülőknél a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi javaslatokat kell követni.

Laboratóriumi koagulációs paraméterek

Noha a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, a további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatrán-expozíciót.

Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombinidő dTT (hTI), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont). A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni.

Az 5. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek . A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).

5. táblázat. A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzési kockázatot jelenthetnek

Vizsgálat (mélyponti érték)	Indikáció
	SPAF és MVT/PE
dTT [ng/ml]	> 200
ECT [a normálérték felső határának x-szerese]	> 3
aPTT [a normálérték felső határának x-szerese]	> 2
INR	Nem szabad végezni

Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

A fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT-, ECT- (Ecarin Clotting Time, ecarin alvadási idő) vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normál érték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Műtét és beavatkozások

Dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzési kockázat. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán-etexilát ideiglenes leállítását teheti szükségessé.

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán-etexilát szedését. Nincs szükség a dabigatrán-etexilát kezelés (napi kétszer 150 mg) megszakítására a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás monitorozása elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e.

Akut műtét vagy sürgős beavatkozások

A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél. A haemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.

A dabigatrán-kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát-kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.

Szubakut műtét/beavatkozások

A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg abba kell hagyni. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzési kockázatra lehet számítani. A vérzési kockázatot és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.

Elektív műtét

Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni lehet a dabigatrán-etexilát 2-4 nappal a műtét előtt történő leállítását.

A 6. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.

6. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél

Vesefunkció (CrCl ml/perc)	Becsült felezési idő (óra)	A dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani elektív műtét előtt
		Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét	Átlagos kockázat
≥ 80	~ 13	2 nappal előtte	24 órával előtte
≥ 50 - < 80	~ 15	2-3 nappal előtte	1-2 nappal előtte
≥ 30 - < 50	~ 18	4 nappal előtte	2-3 nappal előtte (> 48 óra)

Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermeknél és serdülőknél a 7. táblázat foglalja össze.

7. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermeknél és serdülőknél

Vesefunkció (eGFR ml/perc/1,73m2 értékben)	Dabigatrán leállítása elektív műtét előtt
> 80	24 órával előtte
50 – 80	2 nappal előtte
< 50	Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3 pont).

Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio

Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.

A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezen betegek állapotát gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.

Posztopertív időszak

Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát-kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor az adekvát haemostasis kialakult.

Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodásban szenvedő) (lásd még 4. táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek

Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők.

Májkárosodás

A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).

Interakció a P-gp-induktorokkal

A P-gp-induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük a dabigatrán-etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC- terápia az ismételt thrombotikus események kiújulásának nagyobb gyakoriságával társulhat összehasonlítva a K-vitamin-antagonista-kezeléssel.

Myocardialis infarctus (MI)

A III. fázisú RE-LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) az MI éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán-etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán 29 ill. 27%-os relatív kockázatnövekedését jelenti a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül a MI legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban MI-on átesett betegek, 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér betegségben szenvedő betegek, 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek, és középsúlyos veseműködési zavarban szenvedő betegek. Továbbá nagyobb MI kockázatot találtak az egyidejűleg ASA-t és klopidogrélt vagy klopidogrélt önmagában szedő betegeknél.

A három aktív kontrollos, MVT/PE III. fázisú vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték MI jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán-etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE-MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p=0,022).

A RE-SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán-etexilátot placebóval hasonlították össze, a MI gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán-etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél.

Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE, VTE kezelése gyermekeknél és serdülőknél)

A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

Néhány nagyon specifikus gyermek és serdülő esetében – pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény használatát.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Transzporter interakciók

A dabigatrán-etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (lásd 8. táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán plazmakoncentrációkat eredményez.

Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

8. táblázat. Transzporter interakciók

P-gp-inhibitorok
Az egyidejű használat ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Ketokonazol	A ketokonazol egyetlen 400 mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0-∞ és 2,35-szörösére a Cmax értéke, napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt per os adása esetén pedig a dabigatrán AUC0-∞ 2,53-szorosára a Cmax pedig 2,49-szeresére nőtt.
Dronedaron	A dabigatrán-etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC0-∞ és Cmax értékei sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szorosára, 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőttek.
Itrakonazol és ciklosporin	In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók.
Glekaprevir / pibrentaszvir	Megállapították, hogy a dabigatrán-etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp-inhibitor glekaprevir/pibrentasvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója és megnövekedhet a vérzés kockázata.
Az egyidejű használat nem javasolt
Takrolimusz	Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán-etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp-szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp-gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp-inhibitorok mellett észleltek.
Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont)
Verapamil		Ha a dabigatrán-etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax- és AUC-értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán-etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a Cmax kb. 2,8-szorosára, az AUC kb. 2,5-szörösére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6-szorosára, az AUC kb. 1,5-szeresére nőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán-etexilát alkalmazása után 2 órával később adagolták a verapamilt (a Cmax kb. 1,1‑szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik.
Amiodaron		Ha a dabigatrán-etexilátot 600 mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szorosára, a Cmax értéke pedig 1,5-szörösére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kinidin		A kinidint 200 mg-os dózisban 2 óránként adták 1000 mg-os összdózisig. A dabigatrán-etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss értéke 1,53‑szorosára, a Cmax,ss értéke pedig 1,56-szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Klaritromicin		Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal, 1,19-szeres AUCés 1,15‑szörös Cmax-növekedést mértek.
Tikagrelor		A dabigatrán-etexilát 75 mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a Cmax 1,95-szörösére nőtt. A tikagrelor napi kétszer 90 mg-os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a Cmax 1,56-szoros, az AUC 1,46-szoros lett. 180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUCt,ss értékét 1,49-szeresére, a Cmax,ss értéket 1,65-szörösére emelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg-os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán-etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUCt,ss értéke kisebb mértékben, 1,27-szeresére, a Cmax,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán-etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrelor-terápia indításakor. Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán-etexiláttal az illesztett dabigatrán AUCt,ss értékét 1,26-szorosára, a Cmax,ss értéket pedig 1,29-szeresére növelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest.
Pozakonazol		A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a dabigatrán-etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák.
P-gp-induktorok
Az egyidejű alkalmazás kerülendő.
pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin		Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán koncentrációk csökkenését eredményezi. A teszt-induktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatrán-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg.
Proteázinhibitorok, pl. ritonavir
Az egyidejű használat nem javasolt.
pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi		Befolyásolják a P-gp-t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán-etexiláttal nem javasolt.
P-gp-szubsztrát
Digoxin		Egy 24 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán-etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban.

Antikoagulánsok és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek

Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin-antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa receptor antagonisták, tiklopidin, praszugrél, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú RE-LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1 pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán-etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5-szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3 pont). Továbbá mind a dabigatrán-etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrél) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4 pont).

Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont).

9. táblázat. Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel

NSAID-ok	Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán-etexiláttal adják együtt. A RE-LY vizsgálatban megfigyelhető krónikus NSAID-szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növeli dabigatrán-etexilát és warfarin esetében is.
Klopidogrél	Fiatal egészséges önkéntes férfiakkal végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrél együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrél monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrél hatását mutató thrombocytaaggregáció-gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrél telítő dózis esetén a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4 pont).
ASA	Az ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát együttadása bármilyen vérzés kockázatát 12%-ról 18%-ra növelheti 81 mg, és 24%-ra 325 mg ASA esetében (lásd 4.4 pont).
LMWH	Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatrán-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán-etexilát (egyszeri 220 mg-os dózis) után. Magasabb anti-FXa/FIIa aktivitást figyeltek meg dabigatrán-etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok eredményei nem változtak meg lényegesen előzetes enoxaparin kezelést követően.

Egyéb interakciók

10. táblázat. Egyéb interakciók

Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) vagy szelektív szerotonin noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k)
SSRI-k, SNRI-k	Az SSRI-k és az SNRI-k a RE-LY vizsgálat valamennyi kezelési csoportjában növelték a vérzés kockázatát.
A gyomor pH-t befolyásoló egyéb gyógyszerek
Pantoprazol	Ha a dabigatrán-etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC értékének kb. 30%- os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal: a párhuzamos PPI-kezelés során a dabigatrán-etexilát hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg.
Ranitidin	A ranitidin dabigatrán-etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére.

A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók

A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk a humán citokróm P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Daroxomb-kezelés alatt.

Terhesség

A Daroxomb terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A humán potenciális kockázat nem ismert.

A Daroxomb-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.

Szoptatás

A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Daroxomb-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok.

Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a pre-implantációs veszteség növekedése formájában 70 mg/ttkg dózis esetén (ez 5-ször nagyobb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer nagyobb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és post-natalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazma- expozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabigatrán-etexilát nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dabigatrán-etexilátot összesen körülbelül 64 000 beteggel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35 000 beteg kapott dabigatrán-etexilátot.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek összesen 22%-a (tartós kezelés legfeljebb 3 évig), az MVT/PE miatt kezelt betegek 14%-a, valamint az MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek 15%-a észlelt mellékhatásokat.

A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a pitvarfibrillációban szenvedő, stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére kezelt összes beteg körülbelül 16,6%-ánál, és az MVT/PE miatt hosszú távon kezelt felnőtt betegek 14,4%-ánál észlelték. Továbbá vérzés az MVT/PE prevenciós RE- MEDY vizsgálat (felnőtt) betegeinek 19,4%-ánál és az MVT/PE prevenciós RE-SONATE vizsgálat (felnőtt) betegeinek 10,5%-ánál jelentkezett.

Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszert érintettek, a jelentős illetve bármilyen vérzések összesített leírása indikáció szerint megadva alább, a 12-15. táblázatokban található.

Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 11. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és szisztémás embolizáció prevenciója, valamint az MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója indikációban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észleltek. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥  1/10); gyakori (≥  1/100 – < 1/10); nem gyakori

(≥  1/1000 – < 1/100); ritka (≥  1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

11. táblázat. Mellékhatások

	Gyakoriság
Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés	Stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél	MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Gyakori	Nem gyakori
Csökkent haemoglobinszint	Nem gyakori	Nem ismert
Thrombocytopenia	Nem gyakori	Ritka
Csökkent haematocrit	Ritka	Nem ismert
Neutropenia	Nem ismert	Nem ismert
Agranulocytosis	Nem ismert	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyógyszer-túlérzékenység	Nem gyakori	Nem gyakori
Bőrkiütés	Nem gyakori	Nem gyakori
Viszketés	Nem gyakori	Nem gyakori
Anafilaxiás reakció	Ritka	Ritka
Angiooedema	Ritka	Ritka
Csalánkiütés	Ritka	Ritka
Hörgőgörcs	Nem ismert	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Koponyaűri vérzés	Nem gyakori	Ritka
Érbetegségek és tünetek
Haematoma	Nem gyakori	Nem gyakori
Vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés	Gyakori	Gyakori
Haemoptoe	Nem gyakori	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri vérzés	Gyakori	Gyakori
Hasi fájdalom	Gyakori	Nem gyakori
Hasmenés	Gyakori	Nem gyakori
Dyspepsia	Gyakori	Gyakori
Hányinger	Gyakori	Nem gyakori
Rectalis vérzés	Nem gyakori		Gyakori
Aranyérvérzés	Nem gyakori		Nem gyakori
Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve	Nem gyakori		Nem gyakori
Gastrooesophagitis	Nem gyakori		Nem gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Nem gyakori		Nem gyakori
Hányás	Nem gyakori		Nem gyakori
Dysphagia	Nem gyakori		Ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkció/Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Nem gyakori		Nem gyakori
Glutamát-piruvát-transzamináz-, más néven alanin-aminotranszferáz-emelkedés	Nem gyakori		Nem gyakori
Glutamát-oxálacetát-transzamináz-, más néven aszpartát-aminotranszferáz-emelkedés	Nem gyakori		Nem gyakori
Májenzimszint-emelkedés	Ritka		Nem gyakori
Hyperbilirubinaemia	Ritka		Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrvérzés	Gyakori		Gyakori
Alopecia	Nem ismert		Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Haemarthrosis	Ritka		Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Urogenitális vérzés, beleértve a haematuriát is	Gyakori		Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Vérzés az injekció beadásának helyén	Ritka		Ritka
Vérzés a kanül helyén	Ritka		Ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Traumás vérzés	Ritka		Nem gyakori
Vérzés a bemetszés helyén	Ritka		Ritka

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzéses reakciók

A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének fokozott kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán-etexilát-kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepes fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp-inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelentkezhetnek.

Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán-etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont).

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél egy vagy több rizikótényező esetén (SPAF)

A 12. táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban.

12. táblázat: Vérzéses események előfordulása a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló vizsgálatban

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 110 mg	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin
Randomizált betegszám	6015	6076	6022
Jelentős vérzés	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426 (3,61%)
Intracranialis vérzés	27 (0,23%)	39 (0,32%)	91 (0,77%)
GI vérzés	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
Fatális vérzés	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Kisebb vérzés	1566 (13,16%)	1787 (14,85%)	1931 (16,37%)
Bármilyen vérzés	1759 (14,78%)	1997 (16,60%)	2169 (18,39%)

A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg vagy 150 mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p < 0,05]. A dabigatrán-etexilát mindkét dóziserőssége esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p=0,0027]). A randomizáció alapján napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 1,48 [p=0,0005]). Ezt a hatást elsősorban 75 éves vagy annál idősebb betegeknél észlelték.

A dabigatrán klinikai haszna a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója vonatkozásában, valamint az ICH kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. károsodott veseműködés, életkor, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer pl. thrombocytaaggregáció-gátlókkal vagy P-gp-inhibitorokkal. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata antikoaguláns-kezelés esetén, dabigatrán esetében a vérzésveszély többletét döntően a GI vérzés adja, ami jellemzően a dabigatrán-etexilát kezelés elkezdését követő első 3-6 hónapon belül észlelhető.

MVT és PE kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (MVT/PE kezelés)

A 13. táblázat a RE-COVER és RE-COVER II, összesített kulcsfontosságú vizsgálatokban észlelt vérzéses eseményeket mutatja az MVT és PE kezelése során. Az összesített vizsgálatokban az elsődleges biztonságossági végpontok, mint major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).

13. táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban az MVT és PE kezelése során észlelt vérzéses események.

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin	Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia intervallum)
A biztonságossági elemzésbe bevont betegek száma	2456	2462
Major vérzéses esemény	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36, 0,99)
Intracranialis vérzés	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09, 2,74)
Major GI vérzés	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36, 1,93)
Életet veszélyeztető vérzés	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19, 2,36)
Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45, 0,71)
Bármilyen vérzés	354 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59, 0,77)
Bármilyen GI vérzés	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1,27 (0,90, 1,82)

A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően, a dabigatrán-etexilát, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a dabigatrán-etexilát kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin kezelés alatt előforduló összes vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin és parenterális kezelés átfedő periódusában jelentkeztek.

A 14. táblázat a kulcsfontosságú RE-MEDY, az MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események (mint a major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a dabigatrán-etexilát kezelés mellett, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).

14. táblázat: A RE-MEDY – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események.

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin	Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-oskonfidencia intervallum)
Kezelt betegek	1430	1426
Major vérzéses esemény	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25, 1,16)
Intracranialis vérzés	2 (0,1 %)	4 (0,3%)	Nem számítható *
Major GI vérzés	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Nem számítható *
Életet veszélyeztető vérzés	1 (0,1%)	3 (0,2%))	Nem számítható *
Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés	80 (5,6%)	145 (10,2%)	0,55 (0,41, 0,72)
Bármilyen vérzés	278 (19,4%)	373 (26,2%)	0,71 (0,61, 0,83)
Bármilyen GI vérzés	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87, 2,20)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény

A 15. táblázat az MVT és PE prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a dabigatrán-etexilát kezelés mellett, mint a placebo esetén (névleges alfa-érték 5%).

15. táblázat: A RE-SONATE – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Placebo	Relatív hazárd vs placebo (95%-os konfidencia intervallum)
Kezelt betegek	684	659
Major vérzéses esemény	2 (0,3%)	0	Nem számítható *
Intracranialis vérzés	0	0	Nem számítható *
Major GI vérzés	2 (0,3%)	0	Nem számítható *
Életet veszélyeztető vérzés	0	0	Nem számítható *
Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2,69 (1,43, 5,07)
Bármilyen vérzés	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1,77 (1,20, 2,61)
Bármilyen GI vérzés	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46, 12,27)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik kezelési csoportban sem volt esemény

Agranulocytosis és neutropenia

Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7 esemény/1 millió betegév, és a neutropenia esetén 5 esemény/1 millió betegév volt.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán-etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermekgyógyászati beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal. A betegek az életkorral és testtömeggel korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán-etexilátból.

Összességében a gyermekeknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.

A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 16.táblázat a VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekgyógyászati betegek vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥  1/10); gyakori (≥  1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥  1/1000 - < 1/100); ritka

(≥  1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

16. táblázat. Mellékhatások

	Gyakoriság
Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés	VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Gyakori
Csökkent haemoglobinszint	Nem gyakori
Thrombocytopenia	Gyakori
Csökkent haematocrit	Nem gyakori
Neutropenia	Nem gyakori
Agranulocytosis	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyógyszer-túlérzékenység	Nem gyakori
Bőrkiütés	Gyakori
Viszketés	Nem gyakori
Anafilaxiás reakció	Nem ismert
Angiooedema	Nem ismert
Csalánkiütés	Gyakori
Hörgőgörcs	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Koponyaűri vérzés	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek
Haematoma	Gyakori
Vérzés	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés	Gyakori
Haemoptoe	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri vérzés	Nem gyakori
Hasi fájdalom	Nem gyakori
Hasmenés	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Hányinger	Gyakori
Rectalis vérzés	Nem gyakori
Aranyérvérzés	Nem ismert
Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve	Nem ismert
Gastrooesophagitis	Nem gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Gyakori
Hányás	Gyakori
Dysphagia	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkció/Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Nem ismert
Glutamát-piruvát-transzamináz-, más néven alanin-aminotranszferáz- emelkedés	Nem gyakori
Glutamát-oxálacetát-transzamináz-,más néven aszpartát-aminotranszferáz- emelkedés	Nem gyakori
Májenzimszint-emelkedés	Gyakori
Hyperbilirubinaemia	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrvérzés	Nem gyakori
Alopecia	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Haemarthros	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Vérzés az injekció beadásának helyén	Nem ismert
Vérzés a kanül helyén	Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Traumás vérzés	Nem gyakori
Vérzés a bemetszés helyén	Nem ismert

Vérzéses reakciók

A két III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75 beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt az idősebb korcsoportban (12 – < 18 évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – < 2 évesek: 23,3%; 2 – < 12 évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasoltnál nagyobb dabigatrán-etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.

Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív dTT (hTI) vizsgálat vagy ismételt dTT (hTI) mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatránszint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.

A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség alkalmazhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

A vérzéses szövődmények kezelése

Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.

Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidótum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja .Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.

Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, direkt thrombin-inhibitorok, ATC kód: B01AE07.

Hatásmechanizmus

A dabigatrán-etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin-inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.

Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocytaaggregációt.

Farmakodinámiás hatások

Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán-etexilát per os adását követően, számos thrombosisos állatmodellben.

A II. fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombinidőt (TT), az ECT-t és az aPTT-t.

A kalibrált kvantitatív hígított TT dTT (hTI) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombinidő dTT (hTI) teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. thrombinidő (TT), ecarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT) elvégzése.

Az ECT a direkt thrombin inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.

Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aPTT-értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.

Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatrán-szinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90. percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt az 5. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)

A dabigatrán plazma csúcs koncentrációinak egyensúlyi mértani átlagértéke a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán adását követően 2 órával mérve 175 ng/ml volt, 117-275 ng/ml közötti tartománnyal (25 és 75 percentilis tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának mértani átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózis után) átlagosan 91,0 ng/ml volt, 61,0-143 ng/ml közötti tartománnyal (25 és 75 percentilis tartomány).

Nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára adott napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát esetén

​ a dabigatrán-koncentrációk 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 200 ng/ml volt,

​ az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90 percentilisét jelentő 103 másodpercnek,

​ az aPTT a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aPTT megnyúlás körülbelül 80 másodperc), a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90 percentilis értéknek.

Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

MVT és PE miatt napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán adagolás után 10-16 órával, az adagolási intervallum végén mért (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózisa után) mélyponti koncentráció mértani átlaga 59,7 ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és

94,5 ng/ml között voltak (25 és 75 percentilis tartomány). Az MVT és PE kezelése során a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát adása esetén,

​ a dabigatrán koncentrációk 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 146 ng/ml volt,

​ az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2,3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90 percentilisét jelentő 74 másodpercnek,

​ az aPTT a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) mért 90 percentilis értéke 62 másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szerese.

Az MVT és PE kiújulásának prevenciója miatt napi kétszer 150 mg dabigatránnal kezelt betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Etnikai származás:

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

A dabigatrán-etexilát hatásosságának klinikai bizonyítéka a RE-LY vizsgálatból (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) származik, ami egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, paralell vizsgálati csoportos, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán-etexilát két dózisát (110 mg és 150 mg naponta kétszer) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolizáció kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán-etexilát nem rosszabb (non-inferioritás) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték.

A RE-LY vizsgálatban összesen 18 113 beteget randomizáltak a dabigatrán-etexilát csoportba, az átlagéletkor 71,5 és és az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%-a volt férfi, 70%-a fehér és 16%-a ázsiai. A warfarin csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2-3]) százalékos aránya 64,4% volt (átlagos TTR 67%).

A RE-LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán-etexilát napi kétszer 110 mg-os dózisban nem rosszabb (non-inferiority) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában pitvarfibrilláló betegeken, és alkalmazása csökkent ICH, összvérzés és jelentős vérzés kockázattal jár. A napi kétszer 150 mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halál, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ezzel a dózissal a warfarin esetében észlelthez hasonló volt. A myocardialis infarctus előfordulási aránya kissé nagyobb volt a dabigatrán-etexilát napi kétszeri 110 mg-os (relatív hazárd 1,29; p=0,0929), vagy 150 mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p=0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán-etexilátnak warfarinhoz hasonlított előnyei csökkennek.

A 17-19. táblázatok a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatják a teljes populációban:

17. táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolizáció első megjelenésének elemzése (primer végpont) a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában.

	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Randomizált vizsgálati személyek	6015	6076	6022
Stroke és/vagy szisztémás embolizáció
Incidencia (%)	183 (1,54)	135 (1,12)	203 (1,72)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os CI)	0,89 (0,73; 1,09)	0.65 (0,52; 0,81)
p-érték szuperioritás	p=0,2721	p=0,0001

% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik

18. táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában.

	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Randomizált vizsgálati személyek	6015	6076	6022
Stroke
Incidencia (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os CI)	0,91 (0,74, 1,12)	0,64 (0,51, 0,81)
p-érték	0,3553	0,0001
Szisztémás embolizáció
Incidencia (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os CI)	0,71 (0,37, 1,38)	0,61 (0,30, 1,21)
p-érték	0,3099	0,1582
Ischaemiás stroke
Incidencia (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os CI)	1,13 (0,89, 1,42)	0,76 (0,59, 0,98)
p-érték	0,3138	0,0351
Haemorrhagiás stroke
Incidencia (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os CI)	0,31 (0,17, 0,56)	0,26 (0,14, 0,49)
p-érték	0,0001	< 0,0001

% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik

19. táblázat: A bármely okú és kardiovaszkuláris túlélés elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában.

	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Randomizált vizsgálati személyek	6015	6076	6022
Összhalálozás
Incidencia (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os CI)	0,91 (0,80, 1,03)	0,88 (0,77, 1,00)
p-érték	0,1308	0,0517
Ér-eredetű halálozás
Incidencia (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os CI)	0,90 (0,77, 1,06)	0,85 (0,72, 0,99)
p-érték	0,2081	0,0430

% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik.

A 20-21. táblázatok az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatják:

Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolizáció esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testsúly, nem, vesefunkció, etnikai származás, stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva.

20. táblázat: A stroke/szisztémás embolizáció relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint.

Végpont	Dabigatrán-etexilát110 mg napi kétszer vs. warfarin	Dabigatrán-etexilát150 mg napi kétszer vs. warfarin
Életkor (év)
<  65	1,10 (0,64, 1,87)	0,51 (0,26, 0,98)
65 ≤ és <  75	0,86 (0,62, 1,19)	0,67 (0,47, 0,95)
≥  75	0,88 (0,66, 1,17)	0,68 (0,50, 0,92)
≥  80	0,68 (0,44, 1,05)	0,67 (0,44, 1,02)
CrCl (ml/perc)
30 ≤ és <  50	0,89 (0,61, 1,31)	0,48 (0,31, 0,76)
50 ≤ és <  80	0,91 (0,68, 1,20)	0,65 (0,47, 0,88)
≥  80	0,81 (0,51, 1,28)	0,69 (0,43, 1,12)

A jelentős vérzés primer biztonsági végpontja esetében interakció volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75 év feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán-etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrél) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát. Nem volt szignifikáns interakció a kezelési hatások és a veseműködés és CHADS2 pontszám alapján létrehozott alcsoportok között.

21. táblázat: Jelentős vérzés relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint

Végpont	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer vs. warfarin	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer vs. warfarin
Életkor (év)
<  65	0,32 (0,18, 0,57)	0,35 (0,20, 0,61)
65 ≤  és <  75	0,71 (0,56, 0,89)	0,82 (0,66, 1,03)
≥  75	1,01 (0,84, 1,23)	1,19 (0,99, 1,43)
≥  80	1,14 (0,86, 1,51)	1,35 (1,03, 1,76)
CrCl (ml/perc)
30 ≤  és <  50	1,02 (0,79, 1,32)	0,94 (0,73, 1,22)
50 ≤  és <  80	0,75 (0,61, 0,92)	0,90 (0,74, 1,09)
≥  80	0,59 (0,43, 0,82)	0,87 (0,65, 1,17)
ASA használat	0,84 (0,69, 1,03)	0,97 (0,75, 1,18)
Klopidogrél használat	0,89 (0,55, 1,45)	0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (a RE-LY vizsgálatot befejező, dabigatránnal kezelt pitvarfibrilláló betegek hosszú távú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata)

A RE-LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY-ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE-LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán-etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY-ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati szer szedését a RE-LY vizsgálat végső vizitjénél. A bevont betegek folytatták ugyanannak a kettős vak dabigatrán-etexilát dózisnak a szedését, amelyet a RE-LY vizsgálatban randomizációt követően szedtek, a RE-LY vizsgálatot követő 43 hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE-LY + RELY-ABLE vizsgálatban 4,5 év). 5897 beteget vontak be, ami a RE-LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán-etexilát csoportba randomizált betegek 49%-át, és a RELY-ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%-t jelentette.

A RELY-ABLE vizsgálatban töltött további 2,5 éves kezelés, ami maximálisan 6 éves expozíciót jelentett (összes expozíció a RE-LY és RELY-ABLE vizsgálatokban) a dabigatrán-etexilát hosszú távú biztonsági profilját megerősítette a napi kétszeri 110 mg-os és napi kétszeri 150 mg-os vizsgált dózis esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak.

A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE-LY vizsgálatban észleltnek.

A beavatkozással nem járó vizsgálatokból származó adatok

Egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (GLORIA-AF), prospektíven (a második fázisában) adatokat gyűjtöttek a dabigatrán-etexilát valós körülmények közötti biztonságosságáról és hatásosságáról, újonnan diagnosztizált nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A vizsgálat 4859 dabigatrán-etexilátot szedő beteget foglalt magába (55%-uk 150 mg-ot kapott napi kétszer, 43%-uk 110 mg-ot napi kétszer, 2%-uk pedig 75 mg-ot napi kétszer). A betegek állapotát 2 évig követték nyomon. A CHADS2 pontszám átlagértéke 1,9, a HAS-BLED pontszám átlagértéke 1,2 volt. A követési idő alatt a kezelés ideje átlagosan 18,3 hónap volt. Major vérzéses 0,97 esemény/100 betegév gyakorisággal fordult elő. Életveszélyes vérzés előfordulása 0,46 esemény/100 betegév, intracranialis vérzésé 0,17 esemény/100 betegév, míg gastrointestinalis vérzésé 0,60 esemény/100 betegév volt. Stroke 0,65 esemény/100 betegév gyakorisággal fordult elő.

Továbbá, egy beavatkozással nem járó vizsgálatban [Graham DJ és mtsai., Circulation 2015;131:157-164] az Egyesült Államokban, több mint 134 000 idős, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegnél (több mint 37 500 betegévnyi terápiás utánkövetési időt szolgáltatva) a warfarinnal összehasonlítva, a dabigatrán-etexilátot (a betegek 84%-a napi 150 mg-ot, 16%-a 75 mg-ot kapott) összefüggésbe hozták az ischaemiás stroke (relatív hazárd: 0,80, 95%-os konfidencia intervallum, [CI] 0,67, 0,96), intracranialis vérzés (relatív hazárd: 0,34, CI 0,26, 0,46) és a mortalitás (relatív hazárd: 0,86, CI 0,77, 0,96) csökkent kockázatával, valamint a gastrointestinalis vérzések kockázatának megnövekedésével (relatív hazárd: 1,28, CI 1,14, 1,44). A főbb vérzéses események számában nem volt különbség (relatív hazárd: 0,97, CI 0,88, 1,07).

Ezek a valós körülmények közül származó megfigyelések összhangban állnak a dabigatrán-etexilát RE-LY vizsgálatban meghatározott hatásossági és biztonságossági profiljával ezen indikáció esetében.

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegek

Egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, feltáró vizsgálatot végeztek központilag megállapított vak végpontelemzéssel (RE-CIRCUIT), 704 beteg részvételével, akik stabil antikoaguláns-kezelésben részesültek. A vizsgálat a megszakítás nélkül, napi kétszer alkalmazott 150 mg dabigatrán-etexilát-kezelést és a megszakítás nélkül alkalmazott, INR alapján beállított warfarin-kezelést hasonlította össze paroxysmalis vagy tartós pitvarfibrilláció miatti katéteres ablatio esetén. A 704 bevont beteg közül 317 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli dabigatrán-kezelés mellett, illetve 318 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli warfarin-kezelés mellett. Minden betegnél végeztek transoesophagealis echocardiographia (TEE) vizsgálatot a katéteres ablatio előtt. Az elsődleges kimenet (megállapított major vérzés az ISTH kritériumok szerint) 5 betegnél (1,6%) jelentkezett a dabigatrán-etexilát csoportban, és 22 betegnél (6,9%) a warfarin csoportban (kockázatkülönbség: –5,3%; 95%-os CI: –8,4, –2,2; p=0,0009). Nem jelentkezett stroke/szisztémás embolizáció/TIA (összetett végpont) esemény a dabigatrán-etexilát karban, és egy esemény (TIA) jelentkezett a warfarin karban az ablatiótól kezdve a postablatiós 8. hétig. Ez a feltáró vizsgálat megmutatta, hogy a dabigatrán-etexilát ablatiós elrendezésben szignifikáns csökkenést eredményezett a major vérzések arányában az INR alapján beállított warfarinhoz képest.

Betegek, akiken stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót (PCI) végeztek

Egy prospektív, randomizált, nyílt, vak végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb. fázis) 2725 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót (RE-DUAL PCI) alkalmaztak. A vizsgálat célja a kettős terápia és a hármas terápia összehasonlító értékelése volt: kettős terápia dabigatrán-etexilát (napi kétszeri 110 vagy 150 mg) klopidogréllel vagy ticagrelorral (P2Y12 antagonista) és a hármas terápia warfarinnal (2,0– 3,0-s INR-értékhez igazított dózissal) és klopidogréllel vagy ticagrelorral és ASA-val összehasonlítva. A betegeket az alábbi csoportok egyikébe randomizálták: kettős terápia napi kétszeri 110 mg dabigatrán-etexilát, kettős terápia napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát és hármas terápia warfarinnal. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős betegeket (Japán esetén 70 év felett, más országok esetén 80 év felett) randomizált módon osztották be vagy a napi kétszeri 110 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarinos hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt: az ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definíciója szerinti jelentős vérzések vagy klinikailag releváns, nem jelentős vérzéses események.

Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151 beteg) a napi kétszeri 110 mg-os dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 26,9% (264 beteg) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; non-inferior p<0,0001 és szuperior p<0,0001) és 20,2% (154 beteg) a napi 150 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% (196 beteg) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; non- inferior p<0,0001 és szuperior p=0,002). A leíró elemzés részeként, a TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction, Thrombolysis Myocardiális Infarctus esetén) szerinti főbb vérzéses események száma alacsonyabb volt mindkét dabigatrán-etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban mint a warfarinos hármas terápiás csoportban: 14 esemény (1,4%) a napi kétszeri 110 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 37 esemény (3,8%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p=0,002) és 16 esemény (2,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30 esemény (3,9%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; p=0,03). Mindkét dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban alacsonyabb volt az intracraniális vérzések mint a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportokban: 3 esemény (0,3%) a napi kétszeri 110 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10 esemény (1,0%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; p=0,06) és 1 esemény (0,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8 esemény (1,0%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95% CI 0,02 0,98; p=0,047). Az összetett végpontként megjelölt elhalálozás, thromboembóliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolizáció) vagy nem tervezett revaszkularizáció a két dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem rosszabb (non-inferior) a warfarinos hármas terápiás csoportnál (13,7% és 13,4% egyenként, HR 1,04; 95% CI 0,84, 1,29; non-interferior p=0,0047). Nincs statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarinos hármas terápiás csoportban.

A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán-etexilátot és a P2Y12 antagonistát alkalmaztak, jelentősen csökkenti a vérzések kockázatát (szuperior) a warfarinos hármas terápiás csoporttal szemben, és a thromboembóliás események komponensei esetén nem rosszabb (non- inferior) olyan betegek esetén, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót végeztek.

MVT és PE kezelése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés)

A hatásosságot két multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán-etexilátot (150 mg naponta kétszer) a warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0-3,0) akut MVT-ben és/vagy PE-ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az elsődleges célja, hogy igazolják, hogy a dabigatrán-etexilát nem rosszabb (non-inferior) a warfarinnál az elsődleges összetett végpont előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6 hónapos kezelési periódusban.

A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban összesen 5153 beteget randomizáltak és 5107 beteget kezeltek.

A fix dózisú dabigatrán kezelés időtartama 174 nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarint kapó betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) töltött medián időtartam 60,6% volt.

Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarin kezelésnél (a non-inferioritásra vonatkozó határ a RE-COVER és

RE-COVER II esetén: 2,75 a relatív hazárd és 3,6 a kockázat különbsége esetén).

22. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE az MVT és/vagy PE eredője) a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálat összesítésében

	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Kezelt betegek	2553	2554
Visszatérő szimptómás VTE és VTE-vel összefüggő halál	68 (2,7%)	62 (2,4 %)
Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia intervallum)	1,09 (0,77, 1,54)
Szekunder hatásossági végpontok
Visszatérő szimptómás VTE és összhalálozás	109 (4,3%)	104 (4,1%)
95%-os konfidencia intervallum	3,52, 5,13	3,34, 4,91
Szimptómás MVT	45 (1,8%)	39 (1,5%)
95%-os konfidencia intervallum	1,29, 2,35	1,09, 2,08
Szimptómás PE	27 (1,1%)	26 (1,0%)
95%-os konfidencia intervallum	0,70, 1,54	0,67, 1,49
VTE-vel összefüggő halál	4 (0,2%)	3 (0,1%)
95%-os konfidencia intervallum	0,04, 0,40	0,02, 0,34
Összhalálozás	51 (2,0%)	52 (2,0%)
95%-os konfidencia intervallum	1,49, 2,62	1,52, 2,66

Az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE prevenció)

Két randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. A RE-MEDY warfarinkontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3-12 hónapja kezeltek, és további antikoaguláns kezelésre volt szükségük, a RE-SONATE placebokontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket vontak be, akik 6-18 hónapja már K-vitamin antagonista kezelést kaptak.

A RE-MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán-etexilátnak (150 mg naponta kétszer) és a warfarinnak (INR célérték: 2,0-3,0) a hosszú távú kezelésben és a szimptómás MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatékonyságát. Összesen 2866 beteget randomizáltak és 2856 beteget kezeltek. A dabigatrán-etexilát kezelés időtartama 6 és 36 hónap között volt (átlagosan 534 nap). A warfarin csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR érték 2,0-3,0) töltött medián időtartam 64,9%-volt.

A RE-MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán-etexilát kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarinnál (a non-interferitásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbsége esetén).

23. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin
Kezelt betegek	1430	1426
Visszatérő szimptómás VTE és VTE-vel összefüggő halál	26 (1,8%)	18 (1,3%)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia intervallum)	1,44 (0,78, 2,64)
a non-inferioritás	2,85
18 hónapnál valamilyen eseményt jelentő betegek	22	17
Kumulatív kockázat 18 hónapnál (%)	1,7	1,4
Kockázat különbség a warfarinhoz képest (%)	0,4
95%-os konfidencia intervallum
a non-inferioritás	2,8
Szekunder hatásossági végpontok
Visszatérő szimptómás VTE és összhalálozás	42 (2,9%)	36 (2,5%)
95%-os konfidencia intervallum	2,12, 3,95	1,77, 3,48
Szimptómás MVT	17 (1,2%)	13 (0,9%)
95%-os konfidencia intervallum	0,69, 1,90	0,49, 1,55
Szimptómás PE	10 (0,7%)	5 (0,4%)
95%-os konfidencia intervallum	0,34, 1,28	0,11, 0,82
VTE-vel összefüggő halál	1 (0,1%)	1 (0,1%)
95%-os konfidencia intervallum	0,00, 0,39	0,00, 0,39
Összhalálozás	17 (1,2%)	19 (1,3%)
95%-os konfidencia intervallum	0,69, 1,90	0,80, 2,07

A RE-SONATE vizsgálat célja a dabigatrán-etexilát visszatérő szimptómás MVT és/PE prevenciójában mutatott szuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6-18 hónapja K-vitamin antagonista kezelésben részesülnek. A tervezett kezelés kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát volt 6 hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül.

A RE-SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán-etexilát placebóhoz viszonyított, a visszatérő szimptómás MVT/PE prevenciójában mutatott szuperioritását, beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%-ról 0,4%-ra csökkent (a relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92% (p<0,0001). A primer végpontok szekunder és szenzitivitási elemzése és minden szekunder végpont a dabigatrán-etexilát placebóhoz viszonyított szuperioritását igazolta.

A vizsgálat magában foglalt egy 12 hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezését követően. A gyógyszerelés leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán-etexilát kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán-etexiláttal kezelt betegek 6,9%-ánál, míg a placebót kapók 10,7%-ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61 (95% CI 0,42, 0,88), (p=0,0082)).

24. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban

	Dabigatrán-etexilát 150 mg naponta kétszer	Placebo
Kezelt betegek	681	662
Visszatérő szimptómás VTE és azzal összefüggő halál	3 (0,4%)	37 (5,6%)
Relatív hazárd placebo (95%-os konfidencia intervallum)	0,08 (0,02, 0,25)
A szuperioritásra vonatkozó p-érték	< 0,0001
Szekunder hatásossági végpontok
Visszatérő szimptómás VTE és összhalálozás	3 (0,4%)	37 (5,6%)
95%-os konfidencia intervallum	0,09, 1,28	3,97, 7,62
Szimptómás MVT	2 (0,3%)	23 (3,5%)
95%-os konfidencia intervallum	0,04, 1,06	2,21, 5,17
Szimptómás PE	1 (0,1%)	14 (2,1%)
95%-os konfidencia intervallum	0,00, 0,82	1,16, 3,52
VTE-vel összefüggő halál	0 (0)	0 (0)
95%-os konfidencia intervallum	0,00, 0,54	0,00, 0,56
Ismeretlen okú halál	0 (0)	2 (0,3%)
95%-os konfidencia intervallum	0,00, 0,54	0,04, 1,09
Összhalálozás	0 (0)	2 (0,3%)
95%-os konfidencia intervallum	0,00, 0,54	0,04, 1,09

A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél

Egy II. fázisú vizsgálat a dabigatrán-etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán-etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyű-beültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán-etexilát szedését (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán-etexilát tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél javallat esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán-etexilát hatásosságát és biztonságosságát a szokásos ellátással összehasonlítva VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18. életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, non-inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán-etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a szokásos kezelésre, amely alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy K-vitamin-antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12 éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a thrombus teljes megszűnését, a VTE kiújulásának hiányát és a VTE miatti mortalitás hiányát foglalta magában. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.

Összesen 267 beteget randomizáltak. Közülük 176 beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal és 90 beteget a szokásos kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168 beteg volt 12 – < 18 éves, 64 beteg volt 2 – < 12 éves és 35 beteg volt 2 évesnél fiatalabb.

A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán-etexilát csoportból 81 beteg (45,8%) és a szokásos kezelési csoportból 38 beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, VTE kiújulásának hiánya és VTE miatti mortalitás hiánya). A megfelelő arányok különbsége bizonyította a dabigatrán-etexilát non-inferioritását a szokásos kezeléssel szemben.

Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán-etexilát és a szokásos kezelés csoportjában sorrendben a következő volt: születéstől < 2 éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%) volt, 2 évtől < 12 éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%) volt, illetve 12 évtől < 18 éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%) volt. Major vérzésnek minősített eseteket 4 betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán-etexilát csoportban és 2 betegnél (2,2%) a szokásos kezelést kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán-etexilát karon 38 beteg (21,6%) és a szokásos kezelést kapó karon 22 beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzések (a kezelésben) összetett végpontját a dabigatrán-etexilát csoportban 6 betegnél (3,4%) és a szokásos kezelést kapó csoportban 3 betegnél (3,3%) jelentették.

Egy nyílt elrendezésű, egykaros, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán-etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél születéstől 18. életév betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3 hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán-etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12 hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a mortalitás (teljes és a thrombotikus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) a 6. és a 12. hónapra. A kimenet eseményeit egy független értékelőbizottság minősítette vak módon.

Összesen 214 beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162 beteg az életkor szerinti 1. rétegbe

(12 – < 18 éves kor), 43 beteg az életkor szerinti 2. rétegbe (2 – < 12 éves kor) és 9 beteg az életkor szerinti 3. rétegbe (születés – < 2 éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12 hónapban 3 betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített. A kezelési időszakban 48 betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12 hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3 betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12 hónapban. 3 betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12 hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3 betegnél (1,4%) alakult ki posztthrombotikus szindróma (PTS) vagy rosszabbodott a PTS-e az első 12 hónapban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szájon át történő adást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktiv forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán-etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktiv dabigatránná. A dabigatrán-etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.

A dabigatrán-etexilát egészséges önkénteseknek szájon át történő adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax 0,5-2 órán belül kialakul a bevételt követően.

Felszívódás

Egy, a dabigatrán-etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3 órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazma koncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk - függetlenül az orális gyógyszerformulától - a következő tényezők miatt 6 órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, GI paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak.

Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán-etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.

A Cmax és az AUC arányos volt a beadott dózissal.

A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán-etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60-70 l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal.

Biotranszformáció

A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy adagos, intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával.

A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának.

Elimináció

A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően 12-14 órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 25. táblázat mutatja.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A I.fázisú vizsgálatokban dabigatrán-expozíció (AUC) a dabigatrán-etexilát orális adását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek vesekárosodásban.

A súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 10-30 ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesek kis részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a veseelégtelenségben nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

25. táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott veseműködésű vizsgálati személyeknél.

glomerulus filtrációs ráta (CrCl,) [ml/perc]	gÁtlag (gCV%; tartomány) felezési idő [óra]
≥  80	13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥  50 – < 80	15,3 (42,7%;11,7–34,1)
≥  30 – < 50	18,4 (18,5 %;13,3–23,0)
< 30	27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatrán-expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyosan károsodott veseműködésű (meghatározás szerint 15-30 ml/perc közötti

kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75 mg dabigatrán-etexilátot kaptak naponta kétszer.

Ez a kezelés 155 ng/ml-es (gCV: 76,9%) mértani átlagú mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202  ng/ml-es (gCV: 70,6%) mértani átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó adag beadása után két órával mértek.

A dabigatrán haemodialízissel történő ürülését 7 végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át és a véráramlás sebessége 200  ml/perc vagy 350-390 ml/perc volt. Ez a dabigatrán-koncentrációt 200 ml/perc esetén 50%-kal, 350-390 ml/perc esetén pedig 60%-kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta.

A kreatinin-clearance középértéke a RE-LY vizsgálatban 68,4 ml/perc volt. A RE-LY betegeinek csaknem felének (45,8%) volt a kreatinin-clearence-e > 50 – < 80 ml/perc. A középesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 30 – 50 ml/perc között) a dabigatrán plazmakoncentrációja az adagolás előtt 2,29-szer, adagolás után pedig 1,81-szer volt magasabb a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (CrCl ≥  80 ml/perc).

A RE-COVER vizsgálatban a kreatinin-clearance középértéke 100,3 ml/perc volt. A betegek 21,7%-ának volt enyhe (CrCl > 50 - < 80 ml/perc), és 4,5%-ának közepesen súlyos (CrCl 30-50 ml/perc közötti) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,7-szer, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,4-szer magasabbak voltak a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80 ml/percnél magasabb volt a kreatinin-clearance. Hasonló értékeket kaptak a RE-COVER II vizsgálatban is.

A RE-MEDY és RE-SONATE vizsgálatokban az átlagos kretainin-clearance érték 99,0 ml/perc, illetve 99,7 ml/perc volt. A kreatinin-clearance a betegek 22,9%-ánál illetve 22,5%-ánál volt 50-80 ml/perc között, és 4,1%-ánál illetve 4,8%-ánál volt 30-50 ml/perc között a RE-MEDY és a RE- SONATE vizsgálatoknál.

Idősek

Az idős személyeken végzett I. fázisú. specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60%-kal, és a Cmax több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest.

Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12, közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő felnőtt betegnél a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Testtömeg

A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak a 100 kg-nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50-100 kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) az ≥ 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.

Nem

Pitvarfibrilláló betegeknél a nőkben átlagosan 30%-kal voltak magasabban a mélyponti és poszt-dózis koncentrációk. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Etnikai származás:

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán-etexilát protokollban meghatározott adagolási szabályok szerinti, szájon át történő alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani átlagértéke a 0 – < 2 éveseknél 53,9 ng/ml, a 2 – < 12 éveseknél 63,0 ng/ml és a 12 – < 18 éveseknél 99,1 ng/ml volt a gyermek és serdülőkorú VTE-betegek körében.

Farmakokinetikai összefüggések

Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenak (CYP2C9).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki.

Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a pre- implantációs veszteség növekedésének formájában 70 mg/kg-os (a betegeknél észlelhető plazma expozíciós szintnél 5-ször nagyobb értékek) dózisoknál. Anyai toxikus dózisok (a betegeknél észlelhető plazma expozíció 5-10-szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testsúly és életképesség csökkenését és a foetalis elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek toxikus anyai dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4-szer nagyobb plazma expozíciónak).

Egy juvenilis toxicitási vizsgálatban, amelyet Han Wistar patkányokkal végeztek, a mortalitást összefüggésbe hozták azon vérzéses eseményekkel, amelyek ahhoz hasonló expozíciós szinteken történtek, amelyek esetén a felnőtt állatoknál vérzést tapasztaltak. Felnőtt és juvenilis patkányoknál is a mortalitást a dabigatrán felerősödött farmakológiai hatásának tulajdonították, ami a beadással és kezeléssel összefüggő mechanikai erőhatásokkal állt összefüggésben. A juvenilis toxicitási vizsgálatok adatai nem utaltak a toxicitásra való fokozott érzékenységre, sem pedig juvenilis állatokra specifikusan jellemző toxicitásra.

Patkányokkal és egerekkel végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/kg-os dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára.

A dabigatrán, a dabigatrán-etexilát mezilát aktív összetevője a környezetben nem bomlik le.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

borkősav

akáciamézga

hipromellóz 2910

dimetikon 350

talkum

hidroxipropil-cellulóz

Kapszulahéj

karragenán

kálium-klorid

titán-dioxid (E171)

hipromellóz 2910

FD&C blue 2/Indigókármin (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 × 1 db kemény kapszulát tartalmazó, adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolás. A dobozok 10 db, 30 db vagy 60 db kemény kapszulát tartalmaznak.

Gyűjtőcsomagolás, ami 3 doboz 60 × 1 db (180 darab kemény kapszulát) tartalmaz.

A gyűjtőcsomagolásban található egyedi dobozok 6 darab, egyenként 10 × 1 db kemény kapszulát tartalmazó, adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolást tartalmaznak.

Gyűjtőcsomagolás, ami 2 doboz 50 × 1 db (100 darab kemény kapszulát) tartalmaz.

A gyűjtőcsomagolásban található egyedi dobozok 5 darab, egyenként 10 × 1 db kemény kapszulát tartalmazó, adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolást tartalmaznak

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Daroxomb kemény kapszula buborékcsomagolásból történő kivétele során a következő utasításokat kell betartani.

​ Egy önálló buborékcsomagolás részt le kell tépni a perforált vonal mentén a buborékcsomagolásról.

​ A védőfóliát fel kell tépni, és ezután a kapszula kivehető.

​ A kemény kapszulát nem szabad átnyomni a fólián.

​ A buborékcsomagolást csak akkor tépje fel, amikor a kemény kapszulát be kell vennie.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy, 102 37,

Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24365/09 10×1 adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24365/10 30×1 adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24365/11 60×1 adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24365/12 100×1 (2×50×1) adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24365/13 180×1 (3×60×1) adagonként perforált Alumínium//OPA/AL/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 25.