Dasatinib Krka 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dasatinib Krka 20 mg filmtabletta

Dasatinib Krka 50 mg filmtabletta

Dasatinib Krka 70 mg filmtabletta

Dasatinib Krka 80 mg filmtabletta

Dasatinib Krka 100 mg filmtabletta

Dasatinib Krka 140 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dasatinib Krka 20 mg filmtabletta

20 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

26 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Dasatinib Krka 50 mg filmtabletta

50 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

66 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Dasatinib Krka 70 mg filmtabletta

70 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

92 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Dasatinib Krka 80 mg filmtabletta

80 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

105 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Dasatinib Krka 100 mg filmtabletta

100 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

131 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Dasatinib Krka 140 mg filmtabletta

140 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

184 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Dasatinib Krka 20 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 5,6 mm átmérőjű, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „20” mélynyomással ellátott filmtabletta.

Dasatinib Krka 50 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, ovális, körülbelül 11,0 mm hosszú és körülbelül 6,0 mm széles, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „50” mélynyomással ellátott filmtabletta.

Dasatinib Krka 70 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 9,1 mm átmérőjű, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „70” mélynyomással ellátott filmtabletta.

Dasatinib Krka 80 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, háromszögletes, körülbelül 10,4 mm hosszú és körülbelül 10,6 mm széles, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „80” mélynyomással ellátott filmtabletta.

Dasatinib Krka 100 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, ovális, körülbelül 15,1 mm hosszú és körülbelül 7,1 mm széles, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „100” mélynyomással ellátott filmtabletta.

Dasatinib Krka 140 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 11,7 mm átmérőjű, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „140” mélynyomással ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dasatinib Krka felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi esetekben:

újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML).

krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML-ben, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával, többek között imatinib‑mezilát-kezeléssel szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML-ben, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

A Dasatinib Krka gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott:

újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is,

újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőtt betegek

A dazatinib ajánlott kezdő adagja, a CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg dazatinib.

A javasolt kezdő adag akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML‑ben vagy Ph+ ALL-ben naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL)

A gyermekeknek és serdülőknek történő adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat).

A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, filmtabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. Az adagot a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta alkalmazása 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt, ezeknél a betegeknél a belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni. Az adag emelése vagy csökkentése a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. A Dasatinib Krka-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat.

A dazatinib filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalens. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és akik át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a dazatinib tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A Dasatinib Krka filmtabletta gyermekgyógyászati betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A Dasatinib Krka filmtabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

a A tabletta a 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni.

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést a Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a betegség progressziójáig vagy addig folytatták, amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [complete cytogenetic response/CCyR], a jelentős molekuláris választ [major molecular response/MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5-öt is).

A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.

A megfelelő adag eléréséhez a Dasatinib Krka filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségben kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt.

Dózisemelés

A klinikai vizsgálatok során a CML-ben vagy a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ajánlott kezdeti adagjának naponta egyszer 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180 mg-ra emelését engedélyezték (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ben), azoknál a betegeknél, akiknél a javasolt kezdő adag mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematológiai-, citogenetikai- és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor

Myelosuppressio

A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta-, vagy vörösvértest transzfúziót adtak. Haemopoetikus növekedési faktort rezisztens myelosuppressio esetén alkalmaztak.

A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatt külön bekezdések tartalmazzák.

3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

* kisebb hatáserősségű tabletta nem áll rendelkezésre

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, ha a ≥ 3-as fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematológiai válasz (CHR) alatt visszatér, a Dasatinib Krka adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni.

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a Dasatinib Krka-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a Dasatinib Krka-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/mikroliter (0,5×109/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a Dasatinib Krka-kezelés újraindítását.

Nem haematológiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett adaggal kell újra indítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3-as vagy 4-es fokozatú, nem-haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően a kezelést szükség szerint lehet folytatni, a mellékhatás kezdeti súlyossága függvényében csökkentett dózissal. Azoknál a krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeknél, akik naponta egyszer 100 mg-ot kaptak, az adag napi 80 mg-ra csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az adag naponta egyszer 100 mg-ra csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése ajánlott. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematológiai mellékhatások esetén a fenti, a haematológiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematológiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a haematológiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist.

Mellkasi folyadékgyülem

Mellkasi folyadékgyülem diagnosztizálásakor a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok, illetve ezek kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően.

Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

Kerülni kell a Dasatinib Krka és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint alternatív, enzimgátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező, egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a Dasatinib Krka-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

Dasatinib Krka 140 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 40 mg.

Dasatinib Krka 100 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20 mg.

Dasatinib Krka 70 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20 mg.

A napi 60 mg és 40 mg Dasatinib Krka-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a Dasatinib Krka adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Krka-kezelést újraindítják.

A dazatinib ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) előreláthatóan a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartománynak megfelelően módosul, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításaira vonatkozóan. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a dazatinibet, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a dazatinib alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib-dózisát megemelik.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korukból adódó klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség specifikus adagmódosításra.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. A dazatinibet azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat csökkent vesefunkciójú betegeknél (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normálérték felső határának 3-szorosát, továbbá az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció a normálérték felső határának > 1,5-szöröse volt). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A Dasatinib Krka-t szájon át kell alkalmazni.

A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni.

A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati, és CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.

A Dasatinib Krka étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel, vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Dasatinib Krka-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).

Dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum [más néven közönséges orbáncfű] tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkentheti a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).

Dazatinib és hisztamin-2- (H2) antagonisták (pl. famotidin) vagy protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol), vagy alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinib-expozíciót. Ezért H2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadás után kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Egy egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel ezen klinikai vizsgálat korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.

Fontos mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinibbel végzett kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb és korábbi az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy ahogyan az klinikailag indokolt. A CML krónikus fázisában lévő felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél 2 hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 héten keresztül, majd azt követően 3 havonként, vagy ahogyan az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Vérzések

A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, és általában a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál fordult elő.

A legtöbb, vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrombocyta-aktivációt.

Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkciót gátló vagy antikoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.

Folyadékretenció

A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál számoltak be.

Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat jellemzően szupportív terápiával, többek között diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozásra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben előfordult, hogy a PAH akár több mint egy évvel a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki.

A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echokardiográfiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell ennek elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat, úgymint pleurális folyadékgyülem, pulmonalis oedema, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A nem hematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot, illetve, ha az adag csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Amennyiben a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérés 4-6 ms-nak bizonyult, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 ms volt (lásd 4.8 pont).

A 2182 betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást. Közülük 21 betegnél (1%) a QTcF > 500 ms volt.

A dazatinibet elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTc-megnyúlás már jelen van vagy kialakulhat. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá azok, akik antiaritmiás gyógyszereket vagy más, QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib‑kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Cardialis mellékhatások

A dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT‑megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű eseteket is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros monitorozás szükséges a cardialis dysfunctio jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak meg kell szakítania a dazatinib alkalmazását, és mérlegelnie kell egy alternatív, CML-specifikus kezelés szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ 2-es fokozat) történhet az eredeti dózissal, súlyos mellékhatások (≥ 3-as fokozat) jelentkezésekor pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazását összefüggésbe hozták a thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni.

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett.

A Dasatinib Krka-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegséget is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A Dasatinib Krka‑kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont).

A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A dazatinib gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3-as fokozatú növekedési zavar).

A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt.

Klinikai vizsgálatok során a dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testtömeget és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. Dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-gátló szerek szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont).

In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak értékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismert.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4-induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények,) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni.

A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett.

A dexametazon egyidejű alkalmazásával a dazatinib AUC értéke előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.

Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett egyszeri adagolású vizsgálatban, a dazatinib egyszeri dózisa előtt 10 órával adott famotidin 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Amikor egy, 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, 22 órával a 4 napig alkalmazott 40 mg omeprazol dózist követően egyszeri dózisban adtak 100 mg dazatinibet, dinamikus egyensúlyi állapotban a dazatinib AUC 43%-os és a cmax érték 42%-os csökkenését tapasztalták. A dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek H2-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett megfontolandó antacidok adása (lásd 4.4 pont).

Antacidok

Nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseknél alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötők és dazatinib egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri dazatinib dózis AUC-ját és 58%-kal a cmax-ot. Azonban, ha az antacidokat 2 órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával azt követően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja

A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib dózis sorrendben 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4-szubsztrát szimvasztatin AUC-értékét, valamint a cmax-expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont).

In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye az olyan CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az aktív nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcsőzáródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Dasatinib Krka-t nem szabad terhesség alatt adni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbel végzett kezelést. Amennyiben a Dasatinib Krka-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Fiziko-kémiai, és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/ toxikológiai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Dasatinib Krka‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek az életkornak megfelelő tanácsadásban kell részesíteniük a férfi betegeket a Dasatinib Krka fertilitásra gyakorolt hatásairól, beleértve a sperma fagyasztva tárolásának mérlegelését is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dasatinib Krka kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor körültekintés ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbiakban ismertetett adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót (2900 beteg), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermekgyógyászati beteget is.

A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap).

Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (tartomány: 0‑92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0‑99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati beteg csoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1–99,6 hónap).

A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat valamikor. A 2712, dazatinibbel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CMLCP-ben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről, pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

a Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy.

b Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia.

c Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis.

d A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

e Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés.

f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.

h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.

i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema.

j Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema , orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc.

k Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema.

l Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

* További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot.

Egyes kiválasztott mellékhatások

Myelosuppressio

A Dasatinib Krka-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont).

Vérzés

Petechia és epistaxis jelentkezésétől a 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be dazatinibet szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció

Az olyan különböző mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis oedema és pericardialis folyadékgyülem superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenció” néven írhatók le. Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mint mellékhatás a következőket tartalmazta: pleuralis folyadékgyülem (28%), superficialis oedema (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált oedema (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%).

Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be.

A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a 48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnél jelentkezett recidív pleuralis folyadékgyülem. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6-nál alakult ki 3 mellékhatás, 18-nál 4–8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint 8 epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kevesebb, mint a betegek 10%-ánál jelentkezett súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) mellékhatás formájában. A ≥ 3-as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első megjelenéséig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114–274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív terápiával kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kialakulása esetén a dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 beteg (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 beteg (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen.

A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt.

A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, a betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR 4,5-öt, az adagolás megszakítása, vagy a dózis módosítása ellenére.

A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.

Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben előfordult, hogy a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően, akár több mint egy évvel a kezelés után alakult ki. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adag bevételét követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4–6 ms volt, 7 ms-ot meghaladó felső 95%-os konfidencia intervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a dazatinibet kapó 2182 beteg közül 15 (1%) esetében számoltak be mellékhatásként QTc megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms-ot meghaladó QTcF értéket (lásd 4.4 pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szorosan monitorozni kell a cardialis dysfunctio jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis dysfunctio előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg dazatinibbel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1–91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 6.a táblázat mutatja.

6.a táblázat: Egy III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)a

a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették.

A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 6.b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os adagolást szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6.b táblázat: Válogatás a III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALLa

a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

b Beleértve a következőket is: ventricularis dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség.

Ezen kívül két további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinibet. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermekgyógyászati betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib -kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4‑33 hónap).

A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél több mint 10%-os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem tartalmazza.

7. táblázat: A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegek több mint 10%-ánál jelentett mellékhatások (n=126)a

a A 2. pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta.

Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései

Haematológia

A III. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentettek, minimum 12 hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében, úgymint: neutropenia (21%), thrombocytopenia (19%), és anaemia (10%). Minimum 60 hónapos követés után a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia kumulatív aránya sorrendben 29%, 22% és 13% volt.

Dazatinibbel kezelt, 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressiót mutató, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek állapota az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendeződött, és a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a kezelés 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) a CML állandó velejárói. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3-as és 4-es fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 8. táblázatban található.

8. táblázat: CTC 3-as és 4-es fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokbana

a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor jelentették.

b A CA180-034 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

c A CA180-035 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0×109/l, 4-es fokozat: < 0,5×109/l); thrombocytopenia (3-as fokozat: ≥ 25 – < 50×109/l, 4-es fokozat: < 25×109/l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l).

A napi egyszeri 100 mg-os adaggal kezelt betegek között a kumulatív 3-as vagy 4-es fokozatú cytopeniák aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, többek között: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%).

Azon betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio alakult ki, ez rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést.

Biokémia

Újonnan diagnosztizált krónikus CML-ben szenvedő dazatinibbel kezelt betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemiát az esetek 4%-ában jelentettek, valamint a transzaminázok, a kreatinin és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedéséről a betegek kevesebb, mint 1%‑ánál számoltak be, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3-as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3-as vagy 4-es fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1%-nak bizonyult, a 3-as vagy 4-es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést.

2 éves utánkövetés

A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-ben szenvedő (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedéséről gyakrabban (1–7%) számoltak be előrehaladott CML és Ph+ ALL-ben szenvedő betegek esetében. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál; az előfordulási arány hasonlóan alacsony volt a négy kezelt csoportban. A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál jelentették a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését.

A kiinduláskor normál kalciumszinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt betegek mintegy 5%-ánál mértek 3-as vagy 4-es fokozatú átmeneti hypocalcaemiát a klinikai vizsgálat valamely szakaszában. Általánosságban kijelenthető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kalciumszint és a klinikai tünetek között. A 3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt per os kalciumpótlással.

3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát a CML minden fázisában szenvedő betegnél jelentettek, ugyanakkor fokozott gyakorisággal számoltak be erről a myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. A kreatininszint 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál, míg az előrehaladott fázisú CML-es betegeknél ennél nagyobb gyakorisággal, 1–4%-ban.

Gyermekek és serdülők

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a dazatinib monoterápia alkalmazásakor a biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtteknél észlelt biztonságossági profillal. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja konzisztens volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél alacsonyabb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

A gyermekgyógyászati CML-vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.

A gyermekgyógyászati ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával egy akut leukemiában szenvedő, kemoterápiás kezelésben részesülő beteg kontextusában.

Különleges betegcsoportok

Míg a dazatinib biztonságossági profilja az időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65 éves és idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják a gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például a fáradtságot, a pleuralis folyadékgyülemet, a dyspnoét, köhögést, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzést és az étvágyzavart, és nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülemet, pangásos szívelégtelenséget és testtömegcsökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül szedett, napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, amely mindkét esetben jelentős thrombocytaszám csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, szoros megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio tekintetében, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EA02.

Farmakodinámiás tulajdonságok

A dazatinib gátolja a BCR-ABL kinázt és az SRC-családba tartozó kinázokat, valamint számos más, szelektált onkogén-kinázt, beleértve a c-KIT, efrin (EPH) receptor kinázokat, és a PDGFbéta receptort. A dazatinib már szubnanomoláris, 0,6–0,8 nM koncentrációban is hatékony BCR-ABL kináz-inhibitor. Egyaránt kötődik a BCR-ABL enzim inaktív és aktív formájához.

Hatásmechanizmus

In vitro, a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvonalakkal szemben, amelyek a betegség imatinibre érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib rezisztencia azon formáit, amelyeket a BCR-ABL fokozott expressziója, BCR-ABL kináz domain mutációk, az alternatív jelátviteli folyamatok aktivációja, beleértve az SRC családba tartozó kinázok (LYN, HCK), és Multidrug Rezisztencia gén fokozott expressziója eredményez. Mindezeken túl a dazatinib a SRC családba tartozó kinázokat is szubnanomoláris koncentrációkban gátolja.

In vivo, egymástól független kísérletekben CML rágcsáló-modelljeit alkalmazva, a dazatinib meggátolta a CML krónikus fázisból blastos fázisba történő progresszióját, és meghosszabbította azoknak az egereknek a túlélését, amelyek CML-es betegekből származó különböző lokalizációjú (beleértve a központi idegrendszert is) sejtvonalakat hordoztak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az I. fázisú vizsgálatban haematológiai és citogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL-ben szenvedő, az első 84 kezelt és 27 hónapon át követett betegeknél.

A válaszok tartósnak bizonyultak a CML és a Ph+ ALL valamennyi fázisában.

Négy egykarú, nem kontrollos, nyílt, II. fázisú klinikai vizsgálatban határozták meg a dazatinib biztonságosságát és hatásosságát olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, akik az imatinib-terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem-összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisú betegekkel, akik az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A dazatinib kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatékonyság növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont).

A naponta egyszer és kétszer alkalmazott dazatinib hatásosságának összehasonlítására két randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatot végeztek. Ezen kívül egy nyílt, randomizált, összehasonlító III. fázisú vizsgálatot folytattak le újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél.

A dazatinib hatásossága a haematológiai és citogenetikai válaszok arányán alapul.

A válasz tartóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikai előnyére.

Összesen 2712 beteget vizsgáltak a klinikai vizsgálatok során, közülük 23% volt 65 éves vagy idősebb és 5% 75 éves vagy idősebb.

CML krónikus fázisa – Újonnan diagnosztizált

Egy nemzetközi, nyílt, multicentrikus, randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek részvételével. A betegeket naponta egyszer 100 mg dazatinib-, vagy naponta egyszer 400 mg imatinib-kezelésre randomizálták.

Az elsődleges végpont a megerősített teljes citogenetikai válasz (cCCyR) volt 12 hónapon belül.

A másodlagos végpontok a következők voltak: a cCCyR időtartama (a válasz időtartamának mérőszáma), a jelentős molekuláris válasz (MMR) aránya, az MMR kialakulásáig eltelt idő, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A további releváns hatásossági eredmények a CCyR és a teljes molekuláris válasz (CMR) aránya volt. A vizsgálat folyamatban van.

Összesen 519 beteget randomizáltak a kezelési csoportokba: 259-et a dazatinib-, 260-at pedig az imatinib-csoportba. A kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban kiegyenlítettek voltak az életkor (medián életkor 46 év a dazatinib-csoportban és 49 év az imatinib-csoportban, sorrendben a betegek 10 és 11%-a volt 65 éves vagy annál idősebb), a nem (sorrendben 44 és 37% nő) és az etnikai hovatartozás (sorrendben 51 és 55% kaukázusi, 42 és 37% ázsiai) tekintetében.

A kiinduláskor a Hasford-pontszámok eloszlása hasonló volt a dazatinib és az imatinib kezelési csoportban (alacsony kockázat: 33% és 34%; közepes kockázat: 48% és 47%; nagy kockázat: 19% és 19%).

Minimum 12 hónapos utánkövetéssel a dazatinib-csoportba randomizált betegek 85%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 81%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a dazatinib-kezelést kapó betegek 3%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 5%-ánál kellett 12 hónapon belül leállítani a kezelést.

Minimum 60 hónapos utánkövetéssel a dazatinib-csoportba randomizált betegek 60%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 63%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a dazatinib-kezelést kapó betegek 11%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 14%-ánál kellett 60 hónapon belül leállítani a kezelést.

A hatásossági adatokat a 9. táblázatban mutatjuk be. A kezelés első 12 hónapjában a dazatinib-csoportban statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a cCCyR-t az imatinib-csoporthoz képest. A dazatinib hatásossága valamennyi alcsoportban egyöntetűen igazolódott, beleértve az életkor, a nem és a kiindulási Hasford-pontszám szerinti alcsoportokat.

9. táblázat: Egy III. fázisú vizsgálatból kapott hatásossági eredmények, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél

a Az igazolt teljes citogenetikai válasz (cCCyR) meghatározása: két egymást követő alkalommal (legalább 28 nap különbséggel) észlelt válasz.

b A teljes citogenetikai válasz (CCyR) egyetlen citogenetikai csontvelő értékelésen alapul.

c A jelentős molekuláris válasz meghatározása (bármely időpontban): 0,1% alatti BCR-ABL arányok a nemzetközi szinten standardizált perifériás vérmintákból elvégzett RQ-PCR alapján. Ezek olyan kumulatív arányok, amelyek a meghatározott időkereten belüli minimális követési időt reprezentálják.

* A Hasford-pontszámra korrigált és jelzett statisztikai szignifikancia egy előre meghatározott névleges szignifikanciaszint esetén.

CI = konfidencia intervallum

Hatvan hónapos követés után a cCCyR-ig eltelt medián idő 3,1 hónap volt a dazatinib-csoportban és 5,8 hónap az imatinib-csoportban, igazolt CCyR esetén. 60 hónapos követés után az MMR-ig eltelt medián idő 9,3 hónap volt a dazatinib-csoportban és 15,0 hónap az imatinib-csoportban, MMR esetén. Ezek az eredmények megfeleltek azoknak, amelyeket a 12., 24. és 36. hónapban kaptak.

A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt időt az 1. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszig eltelt idő konzisztensen rövidebb volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

ábra: A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan-Meier–féle becslése

HÓNAPOK

Dazatinib ------ Imatinib

Cenzúrázott adatok Cenzúrázott adatok

CSOPORT # KEZELÉSRE REAGÁLÓK / # RANDOMIZÁLT RELATÍV HAZÁRD (95%-os CI)

Dazatinib 198/259

Imatinib 167/260

Dazatinib jobb, mint az imatinib 1,54 ( 1,25 – 1,89)

A cCCyR aránya a dazatinib és imatinib kezelési csoportokban 3 (54% és 30%), 6 (70% és 56%), 9 (75% és 63%), 24 (80% és 74%), 36 (83% és 77%), 48 (83% és 79%) és 60 (83% és 79%) hónapon belül megfelelt az elsődleges végpontnak. Az MMR aránya a dazatinib és imatinib kezelési csoportokban 3 (8% és 0,4%), 6 (27% és 8%), 9 (39% és 18%), 12 (46% és 28%), 24 (64% és 46%), 36 (67% és 55%), 48 (73% és 60%) és 60 (76% és 64%) hónapon belül ugyancsak megfelelt az elsődleges végpontnak.

A jelentős molekuláris válaszarányokat (MMR) meghatározott időpontokban a 2. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszarányok konzisztensen magasabbak voltak a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

2. ábra: Az idő múlásával mutatkozó jelentős molekuláris válaszarányok (MMR arányok) − minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

A randomizáció óta eltelt hónapok

N

──── Dazatinib naponta egyszer 100 mg 259

-  -  -  - Imatinib naponta egyszer 400 mg 260

A bármely időpontban ≤ 0,01%-os (4-log-csökkenés) BCR-ABL arányt elérő betegek aránya magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (54,1% versus 45%). A bármely időpontban ≤ 0,0032%-os (4,5-log-csökkenés) BCR-ABL arányt elérő betegek aránya magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (44% versus 34%).

Az MR4,5 arányokig eltelt időt a 3. ábra mutatja egy grafikonon. Az idő múlásával mutatkozó MR4,5 arányok konzisztensen magasabbak voltak a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint azoknál, akiket imatinibbel kezeltek.

3. ábra: Az idő múlásával mutatkozó MR4,5 arányok − minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

A randomizáció óta eltelt hónapok

N

──── Dazatinib naponta egyszer 100 mg 259

-  -  -  -  Imatinib naponta egyszer 400 mg 260

A Hasford-pontszámmal meghatározott MMR arány bármely időpontban, minden kockázati csoportban magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (alacsony kockázat: 90% és 69%; közepes kockázat: 71% és 65%; magas kockázat: 67% és 54%, a megadott sorrendben).

Egy további analízis szerint, több, dazatinibbel kezelt beteg (84%) ért el korai molekuláris választ (meghatározása BCR-ABL szintek alapján ≤10% a 3. hónapban) az imatinibbel kezelt betegekhez képest (64%). Azoknál a betegeknél, akik korai molekuláris választ értek el, kisebb volt a transzformáció kockázata, magasabb arányú volt a progressziómentes túlélés (PFS) és magasabb arányú volt a teljes túlélés (OS), ahogy azt a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat: Dazatinibbel kezelt betegek, akiknek a 3. hónapban a BCR-ABL-szintje ≤ 10%, illetve > 10%

A teljes túlélés arányokat a meghatározott időpontokban a 4-es ábra mutatja egy grafikonon. A teljes túlélés aránya következetesen magasabb volt azoknál a dazatinibbel kezelt betegeknél, akik a 3. hónapban ≤ 10%-os BCR-ABL-szintet értek el, mint azoknál, akik nem.

4. ábra: A dazatinibre vonatkozó teljes túlélés jellemző pontdiagramja BCR-ABL szintenként (≤ 10% vagy > 10%) a 3. hónapban egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

≤10% ------ >10%

Cenzorált Cenzorált

A betegség progressziójának meghatározása az alábbiak szerint történt: a megfelelő terápia ellenére emelkedő fehérvérsejtszám, CHR vesztés, részleges CyR vagy CCyR, súlyosbodás akcelerált vagy blasztos fázisba, illetve halálozás. A becsült 60 hónapos PFS arány 88,9% (CI: 84%–92,4%) volt mind a dazatinib, mint pedig az imatinib kezelési csoportban. A 60. hónapban az akcelerált vagy blasztos fázisba történő átalakulás kevesebb dazatinibbel kezelt betegnél következett be (n = 15; 5,8%), mint imatinibbel kezelt betegnél (n = 14; 5%). A becsült 60 hónapos túlélés a dazatinibbel és az imatinibbel kezelt betegek esetén sorrendben 90,9% (CI: 86,6%–93,8%) és 89,6% (CI: 85,2%–92,8%) volt. A dazatinib és az imatinib között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben (HR 1,01; 95%-os CI 0,58–1,73; p = 0,9800) és a progressziómentes túlélésben (HR 1,00, 95%-os CI: 0,58–1,72, p = 0,9998).

Azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójáról számoltak be, vagy akik abbahagyták a dazatinib vagy az imatinib terápiát, BCR-ABL szekvencia-meghatározást végeztek a betegektől levett, rendelkezésre álló vérmintákból. Mindkét kezelési karon hasonló mutációs arányt figyeltek meg. A dazatinibbel kezelt betegeknél megfigyelt mutációk a T315I, F317I/L és V299L voltak. Másfajta mutációkat mutattak ki az imatinib kezelési karon. In vitro adatok alapján a dazatinib nem mutatott aktivitást a T315I mutációval szemben.

CML krónikus fázisa –A korábbi imatinib-kezeléssel szembeni rezisztencia

Két klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik az imatinib terápiára rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták; ezen vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a „jelentős/major citogenetikai válasz” (Major Cytogenetic Response: MCyR) volt.

1. vizsgálat Egy nyílt, randomizált, nem összehasonlító jellegű multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik a kezdeti 400 vagy 600 mg imatinib-terápiára nem reagáltak. A betegeket (2:1 arányban) a dazatinib- (napi kétszer 70 mg) vagy az imatinib- (napi kétszer 400 mg) csoportba randomizálták. Az alternatív kezelési karba való áthelyezés (crossover) akkor volt lehetséges, ha a betegség progressziója nyilvánvalóvá vált vagy intolerancia lépett fel, amely dózismódosítással nem volt kiküszöbölhető. Az elsődleges végpont a MCyR volt a 12. héten. 150 betegre vonatkozóan nyertek adatokat: ezek közül 101-et randomizáltak a dazatinib-csoportba, 49-et pedig az imatinib‑csoportba (valamennyi imatinib-reziztens volt). A diagnózis és a randomizáció között eltelt medián időtartam 64 hónap volt a dazatinib-csoportban, és 52 hónap az imatinib-csoportban.

Valamennyi beteg extenzív előkezelésben részesült. Előzetesen az imatinibre teljes haematológiai válasz (CHR) a betegek 93%-ánál alakult ki. Korábbi MCyR az imatinibre sorrendben 28%, illetve 29%-ban jött létre a dazatinib illetve az imatinib karokba beválasztott betegeknél. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 23 hónap (a betegek 44%-át > 24 hónapig kezelték), az imatinib-kezelés átlagos időtartama 3 hónap volt (a betegek 10%-át kezelték > 24 hónapig). A dazatinib-karban a betegek 93%‑a ért el CHR-t a crossovert megelőzően, míg az imatinib-karban a betegek 82%-a ért el CHR-t a crossover előtt.

Három hónap elteltével gyakrabban tapasztaltak MCyR-t a dazatinib karban (36%), mint az imatinib-karon (29%). Jelentős különbség, hogy a betegek 22%-ánál jelentettek „teljes citogenetikai választ” (Complete Cytogenetic Response: CCyR) a dazatinib-karon, míg az imatinib-karban csak 8% érte el a CCyR-t. A hosszabb kezeléssel és utánkövetéssel (átlagosan 24 hónap) MCyR-t a dazatinib‑kezelésben részesült betegek 53%-a (CCyR 44%-ban) és az imatinibbel kezelt betegek 33%‑a (CCyR 18%-ban) ért el a crossover előtt. Azon betegek közül, akik a vizsgálatba való bevonást megelőzően 400 mg imatinibet kaptak, 61% érte el a MCyR-t a dazatinib-csoportban és 50% az imatinib-csoportban.

A Kaplan-Meier becslés alapján, azon betegek aránya, akiknél a MCyR 1 évig fennmaradt 92% (95% CI: [85%–100%]) volt a dazatinib, (CCyR 97%, 95%-os CI: [92%–100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) az imatinib mellett (CCyR 100%). Azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennmaradt 90% (95%-os CI: [82%–98%]) volt a dazatinib (CCyR 94%, 95%-os CI: [87%–100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%).

A Kaplan-Meier becslés alapján, azon betegek aránya, akiknél 1 éves „progressziómentes túlélést” (Progression-Free Survival: PFS) értek el, 91% (95%-os CI: [85%–97%]) volt a dazatinib és 73% (95%-os CI: [54%–91%]) volt imatinib mellett. Azon betegek aránya, akiknél 2 éves PFS-t értek el 86% (95%-os CI: [78%–93%]) volt a dazatinib és 65% (95%-os CI: [43%–87%]) az imatinib mellett.

A dazatinib-karon az összes beteg 43%-ánál, míg az imatinib-kar betegeinek 82%-ánál bizonyult a kezelés elégtelennek, amit a betegség progressziójaként vagy másik kezelésre való áttérésként definiáltak (a terápiás válasz hiánya, a vizsgálati gyógyszerkészítmény iránti intolerancia stb.).

A jelentős molekuláris válasz (meghatározása szerint a perifériás vérmintában RQ-PCR-ral mérve a BCR-ABL/kontroll transzkriptátumok ≤ 0,1%) a crossover előtt a dazatinibra vonatkozóan 29%, az imatinib mellett pedig 12% volt.

2. vizsgálat

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinib-rezisztens vagy azt nem toleráló betegekkel (pl. olyanokkal, akiknél imatinib-kezelés során jelentős toxicitást tapasztaltak, ami eleve kizárta a további kezelést).

Összesen 387 (288 imatinib rezisztens és 99 intoleráns) beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 61 hónap telt el. A betegek többsége (53%) előzetes imatinib-kezelésben részesült több mint 3 éven át. A legtöbb rezisztens beteg (72%) > 600 mg imatinibet kapott. Az imatiniben kívül a betegek 35%-a kapott előzetesen citotoxikus kemoterápiát, 65%-a interferont és 10% esett át előzetesen őssejt transzplantáción. A betegek 38%‑ánál voltak kimutathatók a kiinduláskor olyan mutációk, amelyek az imatinib rezisztencia kialakulásáért felelősek. A dazatinib-kezelés medián időtartama 24 hónap volt, a betegek 51%-át több mint 24 hónapig kezelték. A hatásosságra vonatkozó adatok a 7. táblázatban találhatók. Az imatinib‑rezisztens betegek 55%-a és az imatinib-intoleráns betegek 82%-a ért el MCyR-t. Minimum 24 hónapos utánkövetéssel a 240, MCyR-t mutató betegből 21-nél észleltek progressziót. A medián MCyR időtartamot nem érték el.

A Kaplan–Meier becslés alapján a betegek 95%-ánál maradt fenn a MCyR 1 évig (95%-os CI: [92%‑98%]), és 88%-nál 2 évig (95%-os CI: [83%–93%]). Azon betegek aránya, akiknél a CCyR 1 évig maradt fenn 97% volt (95%-os CI: [94%–99%]), 90%-nál (95%-os CI: [86%–95%]) pedig 2 évig. Azon imatinib-rezisztens betegek közül, akik az imatinibbel előzetesen nem értek el MCyR-t (n=188), 42%‑nál sikerült MCyR-t elérni a dazatinib-kezelés mellett.

A vizsgálatba bevont betegek 38%-ánál összesen 45, különböző BCR-ABL mutáció volt kimutatható. Azon betegeknél, akiknél a T315I kivételével különböző, imatinib-rezisztenciával összefüggésbe hozható BCR-ABL mutációk voltak kimutathatók, teljes haematológiai válasz vagy MCyR volt elérhető. A 2. év végén a MCyR aránya hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél volt kezdeti BCR-ABL mutáció, P-loop mutáció, illetve semmilyen mutáció nem volt (sorrendben 63%, 61% illetve 62%).

Az imatinib-rezisztens betegek között a PFS becsült aránya 88% volt (95%-os CI: [84%–92%]) az 1. év és 75% (95%-os CI: [69%–81%]) volt a 2. év végén. Az imatinib-intoleráns betegeknél a PFS becsült aránya 98% (95%-os CI: [95%–100%]) volt az 1. év és 94% (95%-os CI: [88%–99%]) volt a 2. év végén.

A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 45% volt (35% az imatinib-rezisztens betegeknél és 74% az imatinib-intoleráns betegeknél).

Akcelerált fázisban levő CML

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 174 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (161 imatinib-rezisztens és 13 imatinib-intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 82 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 14 hónap volt, a több mint 24 hónapig kezelt betegek 31%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 46% volt (41 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók.

Myeloid blasztos fázisban levő CML

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegekkel. Összesen 109 beteg (99 imatinib-rezisztens és 10 intoleráns) kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 48 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3,5 hónap volt, a betegek 12%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 68% volt (19 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók.

Lymphoid blasztos fázisban levő CML és Ph+ ALL

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan lymphoid blasztos fázisban levő CML‑es és Ph+ ALL-es betegekkel, akik az előzetes imatinib-kezelést nem tolerálták vagy rezisztensek voltak. Összesen 48 (42 imatinib-rezisztens és 6 intoleráns beteg), lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 3 hónap volt, a betegek 2%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 50% volt (összesen 22 CCyR-t elért kezelt beteg). Ezenkívül 46 Ph+ ALL-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinib-rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 18 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 7%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 52% volt (összesen 25 CCyR-t elért kezelt beteg). További, a hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Figyelemre méltó, hogy a major haematológiai válaszok (major haematologic responses: MaHR) gyorsan kialakultak (az első dazatinib adagolást követően többnyire 35 napon belül, a lymphoid blasztos fázisban levő CML-es betegeknél, és 55 napon belül a Ph+ ALL-es betegeknél).

11. táblázat: A dazatinib hatásossága a II. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatokbana

A fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatokból származnak, ahol a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban.

a A félkövér számok az elsődleges végpont eredményeit jelentik.

b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): Major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = Komplett haematológiai válasz (CHR) + nincs leukémiára utaló jel (NEL).

CHR (krónikus CML): fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott intézmény normálértékek felső határa, <  450 000/mm3, nincs blaszt és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

CHR (előrehaladott CML/Ph+ ALL): fvs ≤ az adott intézmény normálértékének felső határa (abszolút neutrofilszám) ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, nincs blaszt és promyelocyta a periferiás vérben, csontvelői blasztok ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, <  20% bazofil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3 vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.

c Citogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0%–35%). A major citogenetikai válasz (MCyR) (> 0%–35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat.

n/a = nem értelmezhető; CI = konfidencia intervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa

A dazatinib csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára gyakorolt hatását még nem értékelték ki teljes mértékben.

III. fázisú klinikai vizsgálatok krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő, az imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél

Két randomizált, nyílt vizsgálatot végeztek a dazatinib hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a napi egyszeri dazatinib adagolást a naponta kétszeri adagolással. Az alábbi eredmények a dazatinib-terápia megkezdését követő, minimálisan 2 éves és 7 éves követésen alapulnak.

1. vizsgálat

Krónikus fázisú CML-es vizsgálatban az elsődleges végpont a MCyR volt imatinib-rezisztens betegeknél. A fő másodlagos végpont a MCyR elérése volt a teljes napi adag szinttel, az imatinib‑rezisztens betegeknél. Egyéb másodlagos végpontok közé tartozott a MCyR időtartama, a PFS és a teljes túlélés. Az összesen 670 betegből 497 volt imatinib-rezisztens, akiket naponta egyszer 100 mg, naponta egyszer 140 mg, naponta kétszer 50 mg vagy naponta kétszer 70 mg dazatinib‑csoportokba randomizáltak. A kezelés medián időtartama a még mindig kezelésben részesülő, és minimum 5 éve utánkövetett összes betegnél (n = 205) 59 hónap volt (tartomány 28‑66 hónap). A kezelés medián időtartama a 7 éve követett összes betegnél 29,8 hónap volt (tartomány < 1–92,9 hónap).

A hatásosságot minden dazatinibbel kezelt csoportban elérték, a napi egyszeri adagolási rend szerint kezelt csoport az elsődleges végpontot tekintve összehasonlítható hatásosságot mutatott (nem rosszabb) a naponta kétszeri adagolási rend alapján kezeltekéhez képest (különbség a MCyR-ben 1,9%; 95% konfidencia intervallum [-6,8%–10,6%]), ugyanakkor a napi egyszeri 100 mg-os adagolási rend nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 12. és 13. táblázat tartalmazza.

12. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú, dózisoptimalizálási vizsgálatban: imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML (2 éves eredmények)a

a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

b Haematológiai válaszadási kritériumok (4 hét után az összes válaszreakció megerősítésre került): Teljes haematológiai remisszió (CHR) (krónikus CML): a fehérvérsejtszám ≤ az adott intézeti normálérték felső határa, thrombocytaszám <450 000/mm3, nincsenek blasztok vagy promyelocyták a perifériás vérben, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség.

c Citogenetikai válaszreakció kritériumai: teljes (0% Ph+ metafázisok) vagy részleges (>0%–35%). MCyR (0%-35%) a teljes és a részleges válasz kombinációja.

d Jelentős molekuláris válasz kritériumok: Meghatározása szerint a BCR-ABL/kontroll transzkripció ≤  0,1% valós idejű polimeráz láncreakcióval, perifériás vérmintából meghatározva.

13. táblázat: A dazatinib hosszú távú hatásossága a III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban: Imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeka

a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

b A progresszió definíciója a következő volt: emelkedő fehérvérsejtszám, a CHR vagy MCyR megszűnése, a Ph+ metafázisok ≥30%-os emelkedése, amit az akcelerált fázisú/blasztos fázisú betegség vagy a halálozás támaszt alá. A progressziómentes túlélést beválogatás szerinti (intent-to-treat) elvek szerint analizálták, és a betegeket az események bekövetkezéséig követték, beleértve a későbbi kezelést is.

A Kaplan-Meier-féle becslés alapján azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennállt, 93% (95%-os CI: [88%–98%]) volt a naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezelt csoportban.

A hatásosságot imatinibet nem toleráló betegeknél is vizsgálták. Ebben a betegpopulációban az egyszer 100 mg-mal kezeltek közül McyR-t a betegek 77%-a, CcyR-t 67%-a ért el.

2. vizsgálat

Az előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL-re vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a MaHR volt. Az összes 611 beteget vagy a naponta egyszer 140 mg, vagy a naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportba randomizálták. Az átlagos kezelés időtartama kb. 6 hónap volt (tartomány: 0,03‑31 hónap).

A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség a MaHR-ban 0,8%; 95%-os konfidencia intervallum [-7,1%–8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A válaszarányokat a 14. táblázat tartalmazza.

14. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú, dózis-optimalizációs klinikai vizsgálatban: Előrehaladott CML és Ph+ ALL (2 éves eredmények)a

a A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények (lásd 4.2 pont).

b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): jelentős/major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = komplett haematológiai válasz (complete haematologic response: CHR) + nincs leukémiára utaló jel (no evidence of leukemia: NEL). CHR: fehérvérsejtszám (fvs) ≤ mint a szokásos normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, nincs blaszt vagy promyelocyta a periferiás vérben, ≤ 5% csontvelői blasztok a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3 vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.

c A jelentős/major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metaphasis), mind a részleges (> 0%–35%) válaszokat.

CI = konfidencia intervallum, ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa.

Napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt, akcelerált fázisú CML-es betegek a jelentős haematológiai válasz időtartamát és a teljes túlélés medián értékét nem érték el, a medián PFS 25 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt myeloid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 8 hónap volt, a medián PFS 4 hónap, míg az átlagos teljes túlélés 8 hónapnak bizonyult. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt lymphoid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap, a medián PFS 5 hónap, a teljes túlélés pedig 11 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt Ph+ ALL-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS rendre 4 hónap, a teljes túlélés pedig 7 hónap volt.

Gyermekek és serdülők

CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek

A két gyermekgyógyászati vizsgálatban kezelt, 130, krónikus fázisú CML-ben (CML-CP) szenvedő betegből egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, dóziskereső vizsgálatban, és egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált vizsgálatban 84 beteg (kizárólag a 2. fázisú vizsgálatból) szenvedett újonnan diagnosztizált CML-CP-ben, és 46 beteg (17 beteg az 1. fázisú vizsgálatból és 29 beteg a II. fázisú vizsgálatból) volt rezisztens vagy intoleráns a korábbi imatinib-kezelésre. A 130, CML-CP-ben szenvedő beteg közül 97-et kezeltek naponta egyszer 60 mg/m2 dazatinib tablettával (a napi egyszeri, maximális dózis 100 mg a nagy testfelszínű betegeknél). A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kezelték.

A legfontosabb hatásossági végpont a teljes citogenetikai válasz (CCyR), a major citogenetikai válasz (MCyR) és a major molekuláris válasz (MMR) volt. Az eredményeket az 15. táblázat mutatja.

15. táblázat A dazatinib hatásossága a CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

Az idő múlásával mutatkozó kumulatív válasz, minimum követési periódusonként

a Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben végzett II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek

b Az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ben végzett I. fázisú és II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek

Az I. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, minimum 7 éves követés után, az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ben szenvedő 17 betegnél a progressziómentes túlélés medián időtartama 53,6 hónap, és a teljes túlélés aránya 82,4% volt.

A II. fázisú vizsgálatban tabletta gyógyszerformát kapó betegeknél, az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő 51 betegnél a becsült 24 hónapos progressziómentes túlélési arány 94,0% (82,6; 98,0), és az imatinib-rezisztens/intoleráns CML-CP-ben szenvedő 29 betegnél 81,7% (61,4; 92,0) volt. 24 hónapos követés után az újonnan diagnosztizált betegeknél a teljes túlélés aránya 100% volt az imatinib-rezisztens, és 96,6% volt az intoleráns betegeknél. A II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 1 újonnan diagnosztizált beteg és 2 imatinib rezisztens vagy intoleráns beteg állapota progrediált blasztos fázisú CML-be.

Harminchárom olyan, újonnan diagnosztizált, CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg volt, aki dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való port kapott 72 mg/m2 dózisban. Ez a dózis 30%-kal alacsonyabb expozíciót jelent, mint a javasolt adag. Ezeknél a betegeknél a CCyR és MMR rendre 87,9% [95%-os CI: (71,8–96,6)] és MMR: 45,5% volt [95%-os CI: (28,1–63,6)] a 12. hónapban.

A korábban imatinibet kapott, dazatinibbel kezelt, CML-CP gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés végén kimutatott mutációk a következők voltak: T315A, E255K és F317L. Ugyanakkor az E255K és az F317L a kezelés előtt is kimutatható volt. Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő betegeknél nem volt kimutatható mutáció a kezelés végén.

ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek

A kemoterápiával együtt alkalmazott dazatinib hatásosságát egy pivotális vizsgálatban értékelték egy évesnél idősebb, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.

Ebben a multicentrikus, II. fázisú, korábbi adatokkal összehasonlító kontrollos dazatinib vizsgálatban a standard kemoterápiát egészítették ki dazatinib-kezeléssel 106, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegnél, akik közül 104 betegnek igazolt Ph+ ALL diagnózisa volt, akiket naponta egyszer 60 mg/m2 dazatinib tablettával folyamatos adagolási rend szerint kezeltek legfeljebb 24 hónapig, kemoterápiával kombinációban. 82 beteg kapott kizárólag dazatinib tablettát, és 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta. Az alap kemoterápiás protokoll azonos volt az AIEOP-BFM ALL 2000-es vizsgálatban alkalmazottal (standard több hatóanyagú kemoterápiás protokoll). Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves eseménymentes túlélés (EFS), ami 65,5% (55,5–73,7) volt.

Az Ig/TCR átrendeződéssel mért minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya 71,7% volt a konszolidációs kezelés vége után valamennyi betegnél. Ennek az aránynak 85 beteg értékelhető Ig/TCR vizsgálatára alapozott becsült érteke 89,4% volt. Az indukciós és konszolidációs kezelések végén az MRD negativitási arány áramlási citometriával mért értéke 66,0% és 84,0% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges felnőtt alanyon és 84 betegen vizsgálták.

Felszívódás

A betegeknél a dazatinib a szájon át történő bevitelt követően gyorsan felszívódik, és 0,5–3 órán belül eléri csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal, a napi kétszeri 25–120 mg-os dózistartományban. Betegeknél a dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje kb. 5–6 óra.

Egészséges alanyoknál egyszeri 100 mg dazatinibet nagy zsírtartalmú étkezés után 30 perccel beadva, a dazatinib AUC 14%-os emelkedését észlelték. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC 21%-os emelkedését eredményezte. A táplálkozás fenti hatásai nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. A dazatinib-expozíció variabilitása magasabb az éhomi állapotban (variációs együttható – CV% 47%) összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú (CV% 39%) és a magas zsírtartalmú (CV% 32%) étel fogyasztása utáni értékkel.

A betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a dazatinib-expozíció variabilitása a becslések szerint főként az alkalmi biohasznosulás variabilitása (CV% 44%), és kevésbé a biohasznosulás és a clearence egyének közötti variabilitása (CV% 30%, illetve 32%) miatt következett be. Az expozíció véletlenszerű variabilitása várhatóan nem befolyásolja a kumulatív expozíciót és a hatásosságot vagy a biztonságosságot.

Eloszlás

Betegeknél a dazatinib látszólagos eloszlási térfogata nagy (2505 l), a variációs koefficiens (CV% 93%) arra utal, hogy a gyógyszer nagymértékben eloszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazmafehérjékhez kötődése kb. 96%-os volt.

Biotranszformáció

A dazatinib emberben nagymértékben lebomlik a metabolitok képződésében részt vevő számos enzim révén. Egészséges önkéntesekben 100 mg [14C]-gyel jelzett dazatinib adagolását követően, a változatlan dazatinib a plazmában a keringő radioaktivitás 29%-át tette ki. A plazmakoncentráció és a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb enzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért.

Elimináció

A dazatinib átlagos terminális felezési ideje 3–5 óra. Az átlagos látszólagos orális clearance 363,8 l/óra volt (CV% 81,3%).

Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [14C]-gyel jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%-a eliminálódott 10 napon belül, a vizeletből a radioaktivitás 4%-a, a székletből 85%-a volt kimutatható. A változatlan dazatinib a bevitt dózis 0,1%-át tette ki a vizeletben és 19%-át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült.

Máj- és vesekárosodás

A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, 50 mg dazatinibbel kezelt, és 5 súlyos májkárosodásban szenvedő, 20 mg-mal kezelt betegen vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez viszonyítva, akik 70 mg dazatinib adagot kaptak. A dazatinib 70 mg dózisra számított közepes cmax értéke 47%-kal, míg AUC értéke 8%-kal csökkent a közepesen súlyos májkárosodású betegeknél, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyosan májkárosodott betegekben a dazatinib 70 mg dózisra számított közepes cmax értéke 43%-kal, míg AUC értéke 28%-kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a vesén keresztül.

Gyermekek és serdülők

A dazatinib farmakokinetikai tulajdonságait 104, leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték (72 tabletta, és 32 por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapott).

Egy gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban a dózisnormalizált dazatinib-expozíció (Cavg, Cmin és Cmax) hasonlónak tűnik a 21 CP-CML-ben és a 16 Ph+ ALL-ben szenvedő betegnél.

A dazatinib tabletta gyógyszerforma farmakokinetikai tulajdonságait 72, relapszáló vagy refrakter leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték, napi egyszeri 60‑120 mg/m2-es, valamint napi kétszeri 50‑110 mg/m2-es dózistartományokban. Az adatokat két vizsgálatból gyűjtötték, és azt mutatták, hogy a dazatinib gyorsan felszívódott. Az átlagos tmax-ot 0,5 és 6 óra között figyelték meg, és az átlagos felezési idő az összes dózisszinten és korcsoportban 2–5 óra közé esett. A dazatinib farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott, és a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció dózisfüggő emelkedését figyelték meg. A dazatinib farmakokinetikájában gyermekek és serdülők között nem volt jelentős különbség. A dózisnormalizált dazatinib cmax, AUC(0‑T), és AUC(INF) mértani középértéke a gyermekek és serdülők között a különböző dózisszintek mellett hasonlónak mutatkozott. A populációs farmakokinetikai modell alapú szimuláció azt prognosztizálta, hogy a tabletta esetén a 4.2 pontban leírt, testtömegre épülő, lépcsőzetes adagolási javaslat várhatóan hasonló expozíciót biztosít, mint a 60 mg/m2-es tabletta dózis. Ezeket az adatokat mérlegelni kell, ha a betegeket tablettáról por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformára állítják át, vagy fordítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dazatinib preklinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon.

A primer toxicitás a gastrointestinalis, a haemopoetikus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. Patkányoknál és majmoknál dózislimitáló gastrointestinalis toxicitást észleltek, mivel egyértelműen a bél volt a toxicitás célszerve. Patkányoknál a vörösvértest paraméterekben tapasztaltak minimális vagy kisfokú csökkenést, amelyhez csontvelői változások társultak. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek tömegének csökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinalis, haemopoetikus és a lymphoid rendszerekben tapasztalt változások a kezelés leállítását követően reverzibilisnek bizonyultak.

A majmoknál maximálisan 9 hónapos kezelést követően kialakuló vese-elváltozások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Bőrvérzés volt megfigyelhető egy akut, egyszeri dózisú orális vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregációt és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát.

A dazatinib hERG és Purkinje-rost in vitro vizsgálatokban mutatott aktivitása arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT-intervallum). Azonban in vivo, egyszeri adagolással éber, teleméterrel ellátott majmokon végzett vizsgálatban nem tapasztaltak változásokat sem a QT intervallumban, sem az EKG görbén.

A dazatinib nem volt mutagén in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), sem genotoxikus in vivo patkány micronucleus tesztben. A dazatinib klasztogénnek bizonyult in vitro kínai hörcsög ovarium sejtek osztódására kifejtett hatását vizsgálva.

A dazatinib a hagyományos patkány fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embryo halálozást okozott abban a dózistartományban, ami körülbelül a humán klinikai expozíciónak felel meg. Embryofoetális fejlődési vizsgálatokban a dazatinib embryolethalitást váltott ki az alomszám következményes csökkenésével patkányoknál, és foetális csontváz-elváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások mind patkányoknál, mind nyulaknál olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, jelezve, hogy a dazatinib toxicitása a beágyazódástól kezdve az organogenezis befejezéséig szelektív a reprodukcióra.

Egereknél a dazatinib immunszuppressziót indukált, amely dózisfüggő, és kedvezően befolyásolható volt az adag csökkentésével és/vagy az adagolási rend megváltoztatásával. A dazatinib fototoxikus potenciált mutatott egy in vitro „neutral red uptake” fototoxicitási tesztben (NRU PT) egér fibroblastokon. A dazatinibet in vivo nőstény szőrtelen egereknél történő egyszeri per os adagolás után a javasolt terápiás dózis alkalmazását követő humán expozíció legfeljebb háromszorosát elérő expozícióknál (AUC alapján) nem tartották fototoxikusnak.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a dazatinib napi 0,3, 1 és 3 mg/kg-os per os dózisait adták patkányoknak. A legmagasabb dózis olyan expozíciós szintet eredményezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg-tól 140 mg-ig terjedő, a javasolt kezdő dózis tartományba eső dózisok melletti humán expozícióval. Nőstényeknél magas dózis mellett az uterusban és a cervixen kialakuló laphámsejtes karcinóma és papillomák, hímeknél alacsony dózis mellett a prosztata adenomák kombinált előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban nyert eredmények relevanciája emberek esetén nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát (200)

mikrokristályos cellulóz (101 és 102)

kroszkarmellóz-nátrium

hidroxipropil-cellulóz (MW 80 000)

magnézium-sztearát

Filmbevonat

laktóz-monohidrát

hipromellóz (15 mPas)

titán-dioxid (E171)

triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 vagy 60 filmtablettát tartalmazó OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A filmtabletták egy tablettamagból és az azt körülvevő filmbevonatból állnak, amely utóbbi megvédi az egészségügyi dolgozókat a hatóanyaggal való közvetlen érintkezéstől. A véletlenül összetört vagy eltört tabletta megfelelő megsemmisítése során, a cutan expozíció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében latex vagy nitril kesztyű használata javasolt.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dasatinib Krka 20 mg filmtabletta

OGYI-T-23618/01 30×

OGYI-T-23618/02 60×

Dasatinib Krka 50 mg filmtabletta

OGYI-T-23618/03 30×

OGYI-T-23618/04 60×

Dasatinib Krka 70 mg filmtabletta

OGYI-T-23618/05 30×

OGYI-T-23618/06 60×

Dasatinib Krka 80 mg filmtabletta

OGYI-T-23618/07 30×

OGYI-T-23618/08 60×

Dasatinib Krka 100 mg filmtabletta

OGYI-T-23618/09 30×

OGYI-T-23618/10 60×

Dasatinib Krka 140 mg filmtabletta

OGYI-T-23618/11 30×

OGYI-T-23618/12 60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁT

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 17.