1. A GYÓGYSZER NEVE
Dasatinib Pharmascience 20 mg filmtabletta
Dasatinib Pharmascience 50 mg filmtabletta
Dasatinib Pharmascience 70 mg filmtabletta
Dasatinib Pharmascience 80 mg filmtabletta
Dasatinib Pharmascience 100 mg filmtabletta
Dasatinib Pharmascience 140 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Dasatinib Pharmascience 20 mg filmtabletta
20 mg dazatinibnek megfelelő vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
27 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.
Dasatinib Pharmascience 50 mg filmtabletta
50 mg dazatinibnek megfelelő vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
67,5 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.
Dasatinib Pharmascience 70 mg filmtabletta
70 mg dazatinibnek megfelelő vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
94,5 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.
Dasatinib Pharmascience 80 mg filmtabletta
80 mg dazatinibnek megfelelő vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
108 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.
Dasatinib Pharmascience 100 mg filmtabletta
100 mg dazatinibnek megfelelő vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
135,0 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.
Dasatinib Pharmascience 140 mg filmtabletta
140 mg dazatinibnek megfelelő vízmentes dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
189 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Dasatinib Pharmascience 20 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 5,6 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „20” mélynyomással.
Dasatinib Pharmascience 50 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, 5,7 × 10,6 mm‑es, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „50” mélynyomással.
Dasatinib Pharmascience 70 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 8,7 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „70” mélynyomással.
Dasatinib Pharmascience 80 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, háromszög alakú, 9,9 × 10,2 mm‑es, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „80” mélynyomással.
Dasatinib Pharmascience 100 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, 7,1 × 14,5 mm‑es, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „100” mélynyomással.
Dasatinib Pharmascience 140 mg filmtabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 11 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „140” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Dasatinib Pharmascience felnőtt betegek kezelésére javallott:
Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) esetén, olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.
A Dasatinib Pharmascience gyermek- és serdülőkorú betegek kezelésére javallott:
újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Felnőtt betegek
Az ajánlott kezdő adag Ph+ ALL‑ben naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők (Ph+ ALL)
A gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy filmtabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha szükséges, még gyakrabban kell újra kiszámítani. A tabletta a 10 kg‑nál kisebb testtömegű betegek számára nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg terápiára adott egyedi válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. Az 1 évesnél fiatalabb betegeknél alkalmazott dazatinib‑kezeléssel kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.
A Dasatinib Pharmascience filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalensek. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és át akarnak térni a belsőleges szuszpenzióhoz való porról a tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt megtehetik, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.
A dazatinib tabletta gyermekgyógyászati betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat: A dazatinib tabletta adagolása a Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek számára
|
Testtömeg (kg)a |
Napi adag (mg) |
|
10 – kevesebb, mint 20 kg |
40 mg |
|
20 – kevesebb, mint 30 kg |
60 mg |
|
30 – kevesebb, mint 45 kg |
70 mg |
|
legalább 45 kg |
100 mg |
a A tabletta a 10 kg‑nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni.
A kezelés időtartama
A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után [beleértve a teljes citogenetikai választ (CCyR), a jelentős molekuláris választ (MMR) és a mély molekuláris választ jelentő (4,5 log) MR4,5‑öt is].
A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.
A megfelelő adag eléréséhez a dazatinib filmtabletta 20 mg‑os, 50 mg‑os, 70 mg‑os, 80 mg‑os, 100 mg‑os és 140 mg‑os hatáserősségben kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt.
Dózisemelés
A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL‑es felnőtt betegek ajánlott kezdeti adagjának naponta egyszer 180 mg‑ra emelését engedélyezték (Ph+ ALL‑ben), azoknál a betegeknél, akiknél a javallott kezdő adag mellett nem sikerült hematológiai vagy citogenetikai választ elérni.
A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják.
Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor
Myelosuppressio
A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált szer adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta, vagy vörösvértest transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén.
A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 2. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázat alatti különálló bekezdések tartalmazzák.
2. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél
|
Ph+ ALL felnőtteknél (kezdő adag 140 mg naponta egyszer) |
ANC < 0,5 × 109/l és/vagy thrombocytaszám < 10 × 109/l |
1 Ellenőrzendő, hogy a cytopenia kialakulása összefügg‑e a leukaemiával (csontvelő aspirátummal vagy biopsziával). 2 Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ≥ 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 20 × 109/l és a kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3 Ismételten fellépő cytopenia esetén az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést napi egyszer 100 mg ra (a második epizód jelentkezésekor) vagy napi egyszer 80 mg‑ra (a harmadik epizód jelentkezésekor) csökkentett adaggal kell folytatni. 4 Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszer 180 mg‑ra történő emelése. |
ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)
A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1‑estől 4‑es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC > 500/mikroliter (0,5 × 109/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása >10%, meg lehet fontolni a dazatinib-kezelés újraindítását.
Nem-haematologiai mellékhatások
Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. Ha a mellékhatás először fordul elő, a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha visszatérő mellékhatásról van szó, a kezelést csökkentett adaggal kell újra indítani. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3. vagy 4. fokozatú nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 140 mg‑ot kapó Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél az adag naponta egyszer 100 mg‑ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg‑ról naponta egyszer 50 mg‑ra történő további csökkentése javasolt. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a haematologiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist.
Pleuralis folyadékgyülem
Ha mellkasi folyadékgyülem kialakulását diagnosztizálják, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy amíg állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok vagy azok kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően.
Dóziscsökkentés erős CYP3A4‑inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén
Kerülni kell a dazatinib és az erős CYP3A4‑inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint másik, enzimgátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező, egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a Dazatinib-t erős CYP3A4‑inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:
Dazatinib Pharmascience 140 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 40 mg‑ra.
Dazatinib Pharmascience 100 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20‑mg‑ra.
Dazatinib Pharmascience 70 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20 mg‑ra.
A napi 60 mg és 40 mg dazatinibet szedő betegeknél a CYP3A4‑inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a dazatinib adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, a dazatinib-kezelés újraindítása előtt.
A dazatinib ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) előreláthatóan a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartománynak megfelelően módosul, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az erős CYP3A4‑inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításaira vonatkozóan. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja dazatinibet, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4‑inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a dazatinib alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib dózisát megemelik.
Speciális betegcsoportok
Idősek
Nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket ebben a korcsoportban. Nincs szükség az adag specifikus módosítására időseknél.
Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. A dazatinibet azonban fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a dazatinibbel csökkent vesefunkciójú betegek esetében. Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance‑e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.
Az alkalmazás módja
A Dasatinib Pharmascience‑et szájon át kell alkalmazni.
A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. Egyéb por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény elérhető azoknak a Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni. A dazatinib étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni. A dazatinibet nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Klinikailag releváns interakciók
A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).
A dazatinib együttadása a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4‑inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A dazatinib együttadása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum‑ot tartalmazó gyógynövénykészítmény, más néven közönséges orbáncfű) számottevően csökkenthetik a dazatinib expozíciót, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont).
Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Ezért óvatosan kell eljárni a dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont).
A dazatinib együttadása hisztamin‑2 (H2) antagonistával (pl. famotidin) vagy protonpumpa inhibitorral (pl. omeprazol) vagy alumínium-hidroxiddal/magnézium-hidroxiddal csökkentheti a dazatinib expozíciót. Ezért H2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadása után kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Speciális betegcsoportok
Egy, az egyszeri adagolást értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel e klinikai vizsgálat korlátozottságára, a dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén.
Jelentős mellékhatások
Myelosuppressio
A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek megjelenése korábbi és gyakoribb előrehaladott stádiumú CML‑es vagy Ph+ ALL‑es betegeknél, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 hétig 2 hetente, majd azt követően minden 3. hónapban, vagy ahogy az klinikailag indokolt. A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Vérzések
A krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5 (1%), dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%‑ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4‑es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő betegek 6%‑ánál fordult elő, ezek általánosságban a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb 3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő betegek 2%‑ánál fordult elő. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzíbilisen befolyásolja a thrombocyta aktivációt.
Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.
Folyadékretenció
A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%‑ánál, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%‑ánál, illetve 1%‑ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél 3. vagy 4. fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%‑ánál számoltak be.
Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis effusio kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatokat kell végezni. 3. vagy 4. fokozatú pleuralis effusio esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges.
Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)
PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után.
A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, vizsgálni kell a gyakori kórokokat (pl. pleurális folyadékgyülem, pulmonalis oedema, vérszegénység, pulmonális infiltrátum). A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha az adag megszakítása vagy csökkentése nem hoz javulást, illetve, ha nem találnak megfelelő magyarázatot, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.
QT‑megnyúlás
In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT‑intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑lel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc‑megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 ms‑ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865 leukaemiás betegen végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc‑intervallum kiindulási értéktől való közepes eltérés 4‑6 ms-nak adódott, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%‑os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 ms volt (lásd 4.8 pont).
A klinikai vizsgálatokban dazatinibet kapó, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 2182 betegből 15‑nél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc‑megnyúlást. Közülük huszonegy betegnél (1%) a QTcF > 500 ms volt.
A dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTc‑megnyúlás fennáll vagy kifejlődhet. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás, illetve a veleszületett, megnyúlt QT‑szindrómában szenvedők, továbbá az anti-arrhythmiás gyógyszereket vagy más QT‑megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő és a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.
Cardialis mellékhatások
A dazatinibet egy olyan randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 519 újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg vett részt. A dazatinibet kapó betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT‑megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelűt is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnesisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeket, valamint azokat, akiknek az anamnesiseben szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros megfigyelés alatt kell tartani a cardialis dysfunctio jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).
Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek kialakulnak, javasolt, hogy az orvos függessze fel a dazatinib adását, és mérlegelje egy másik, CML‑specifikus kezelési alternatíva szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ 2. fokozat) történhet az eredeti adaggal, súlyos mellékhatások esetén (≥ 3. fokozat) pedig csökkentett adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket.
Thromboticus microangiopathia (TMA)
A BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazása összefügg a thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA‑ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA‑ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni.
Hepatitis B reaktiváció
A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor, vagy a beteg halálához vezetett.
A dazatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A dazatinib-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan monitorozni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, az aktív HBV fertőzés jeleire és tüneteire (lásd 4.8 pont).
A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermekgyógyászati betegeknél
A dazatinib gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3. fokozatú növekedési zavar). A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.
A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt.
Laktóz
Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját
In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátoló gyógyszerek vagy hatóanyagok együttes alkalmazása (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4‑inhibitorok szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont).
In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak kiértékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép‑e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismert.
Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját
A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4‑induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC‑je 82%‑kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum‑ot tartalmazó gyógynövény-készítmények, más néven közönséges orbáncfű) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4‑induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4‑induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4‑induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib görbe alatti területe (AUC) a dexametazon egyidejű alkalmazásával előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%‑kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.
Hisztamin‑2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok
A gyomorsav termelés hosszútávú gátlása H2 antagonistákkal vagy protonpumpa inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adása 10 órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt, 61%‑kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Egy 14 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban az egyszeri 100 mg dazatinib dózis beadása – 22 órával egy 4 napos 40 mg‑os omeprazol dózist követően – egyensúlyi állapotban 43%‑kal csökkentette a dazatinib AUC és 42%‑kal a cmax értékét. A dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek megfontolandó antacidumok adása a H2 antagonisták vagy protonpumpa inhibitorok helyett (lásd 4.4 pont).
Antacidumok
Nem-klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseken alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötők és dazatinib egyidejű adása 55%‑kal csökkentette az egyszeri dazatinib dózis AUC‑ját és 58%‑kal a cmax‑ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötők tehát 2 órával a dazatinib beadása előtt, vagy 2 órával a beadás után alkalmazhatók (lásd 4.4 pont).
Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja
Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib dózis 20, illetve 37%‑kal emelte az ismert CYP3A4 szubsztrát, a szimvasztatin AUC‑ját, illetve a cmax expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás index-szel rendelkező CYP3A4 szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont).
In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8 szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Terhesség
Humán tapasztalatok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcső-záródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A dazatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az anya klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbal történő kezelést. Amennyiben a dazatinibet terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.
Szoptatás
A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban elégtelen/korlátozott mértékű információ áll rendelkezésre. Fiziko-kémiai, és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni.
A dazatinib‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek az életkornak megfelelő tanácsadásban kell részesíteniük a férfi betegeket a dazatinib fertilitásra gyakorolt hatásaival kapcsolatban, ide értve a sperma fagyasztva tárolása lehetőségének megfontolását is.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Dasatinib Pharmascience kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor körültekintés ajánlott.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az alábbiakban ismertetett adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót (N = 2900), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermekgyógyászati beteget is.
A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML‑ben, illetve Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0‑93,2 hónap). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 20 hónapnak bizonyult (tartomány: 0‑92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0‑93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0‑99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1‑99,6 hónap).
A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat a terápia során valamikor. A 2712, dazatinibbel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.
A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML‑CP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2‑nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (3. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
|
|
Nagyon gyakori |
infekció (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem specifikált fertőzéseket) |
|
Gyakori |
pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás), felső légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció (beleértve a cytomegalovírust – CMV is), enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a fatális kimenetelű nem gyakori eseteket) |
|
Nem ismert |
hepatitis B reaktiváció |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nagyon gyakori |
myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is) |
|
Gyakori |
lázas neutropenia |
|
Nem gyakori |
lymphadenopathia, lymphopenia |
|
Ritka |
tiszta vörösvértest aplasia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
hypersensitivitás (beleértve az erythema nodosumot) |
|
Ritka |
anaphylaxiás shock |
|
Endokrin betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
hypothyreosis |
|
Ritka |
hyperthyreosis, thyreoiditis |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
étvágyzavaroka, hyperuricaemia |
|
Nem gyakori |
tumor lysis szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia |
|
Ritka |
diabetes mellitus |
|
Pszichiátriai kórképek |
|
|
Gyakori |
depressio, insomnia |
|
Nem gyakori |
szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libido |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nagyon gyakori |
fejfájás |
|
Gyakori |
neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, dysgeusia, aluszékonyság |
|
Nem gyakori |
központi idegrendszeri vérzés*b, ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar |
|
Ritka |
cerebrovasculáris történés, tranziens ischaemiás attack, convulsio, látóideg-gyulladás, nervus VII paralysis, demencia, ataxia |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
|
|
Gyakori |
látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), szemszárazság |
|
Nem gyakori |
látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés |
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
|
|
Gyakori |
tinnitus |
|
Nem gyakori |
hallásvesztés, vertigo |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
|
Gyakori |
pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar*c, pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók |
|
Nem gyakori |
myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, az elektrokardiogram QT-szakaszának megnyúlása*, pericarditis, ventriculáris arrhythmia (beleértve a ventriculáris tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint |
|
Ritka |
cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis |
|
Nem ismert |
pitvarfibrilláció/pitvarlebegés |
|
Érbetegségek és tünetek |
|
|
Nagyon gyakori |
haemorrhagia*d |
|
Gyakori |
hypertonia, hőhullámok |
|
Nem gyakori |
hypotensio, thrombophlebitis, thrombosis |
|
Ritka |
mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis |
|
Nem ismert |
thromboticus microangiopathia |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
|
Nagyon gyakori |
pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe |
|
Gyakori |
pulmonalis oedema*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés |
|
Nem gyakori |
pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma |
|
Ritka |
pulmonalis embolia, akut respiratorikus distress szindróma |
|
Nem ismert |
intersititalis tüdőbetegség |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nagyon gyakori |
hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom |
|
Gyakori |
gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyszövet rendellenessége |
|
Nem gyakori |
pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség |
|
Ritka |
fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani |
|
Nem ismert |
fatális gastrointestinalis vérzés* |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
|
|
Nem gyakori |
hepatitis, cholecystitis, cholestasis |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|
|
Nagyon gyakori |
bőrkiütéseke |
|
Gyakori |
alopecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis |
|
Nem gyakori |
neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia szindróma, hajbetegség |
|
Ritka |
leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis |
|
Nem ismert |
Stevens-Johnson szindrómaf |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
|
|
Nagyon gyakori |
csont- és izomrendszeri fájdalomg |
|
Gyakori |
arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus |
|
Nem gyakori |
rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis |
|
Ritka |
késői epiphysis porc záródásh, növekedési zavarh |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria |
|
Nem ismert |
nephrosis szindróma |
|
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek |
|
|
Ritka |
abortus |
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
gynecomastia, menstruációs zavar |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|
|
Nagyon gyakori |
perifériás oedemai, fáradtságérzet, láz, arc oedemaj |
|
Gyakori |
asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált oedema*k, hidegrázás |
|
Nem gyakori |
rossz közérzet, egyéb superficialis oedemal |
|
Ritka |
járászavar |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
|
|
Gyakori |
testtömeg csökkenés, testtömeg gyarapodás |
|
Nem gyakori |
emelkedett szérum kreatin-foszfokináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz |
|
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
|
|
Gyakori |
contusio |
a Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy.
b Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia.
c Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis.
d A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.
e Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés.
f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens-Johnson szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.
g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.
h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.
i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema.
j Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema, orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc.
k Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema.
l Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.
* További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Myelosuppressio
A dazatinib-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben, mint krónikus fázisú CML‑ben (lásd 4.4 pont).
Vérzés
A petechia és epistaxis felléptétől a 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be dazatinibet szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Folyadékretenció
Különböző mellékhatásokat, például a pleuralis folyadékgyülemet, ascitest, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenció”‑ként lehet leírni. Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑vizsgálatban a minimum 60‑hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mint mellékhatás a következőket tartalmazta: pleuralis folyadékgyülem (28%), superficialis oedema (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált oedema (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%‑ánál számoltak be.
A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a 48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnél jelentkezett recidív pleuralis folyadékgyülem. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól függeten pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6‑nál alakult ki 3 mellékhatás, 18‑nál 4‑8 mellékhatás, és 5 betegnek volt több mint 8 epizódja.
Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4‑299 hét). A dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kevesebb, mint a betegek 10%-ánál jelentkezett súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) mellékhatás formájában. A ≥ 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114‑274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét).
A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzíbilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív terápiával kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kialakulása esetén a dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45‑nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30‑nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 beteg (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 beteg (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen.
A dazatinibbel kezelt betegek 6%‑a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt.
A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, a betegek 96%‑a ért el cCCyR‑t, 82%‑a ért el MMR‑t, és 50%‑a ért el MR4,5‑öt, az adagolás megszakítása, vagy a dózis módosítása ellenére.
A krónikus fázisú CML‑ben és előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.
Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)
A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.
QT megnyúlás
Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms‑ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms‑ot meghaladó QTcF előfordulásáról.
A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT‑szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adagolást követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4‑6 ms volt, 7 ms‑ot meghaladó felső 95%‑os konfidencia intervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban dazatinibet kapó 2182 beteg közül 15‑nél (1%) számoltak be mellékhatásként QTc megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms‑ot meghaladó QTcF értéket (lásd 4.4 pont).
Cardialis mellékhatások
Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szorosan monitorozni kell a cardialis dysfunctio jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Hepatitis B reaktiváció
A BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B re‑aktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).
A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg dazatinibbel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg‑os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg‑os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1‑91 hónap). A napi egyszeri 100 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 4a táblázat mutatja.
4a táblázat: Egy III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)a
|
Minimum 2 éves követés |
Minimum 5 éves követés |
Minimum 7 éves követés |
||||
|
Minden fokozat |
3./4. fokozat |
Minden fokozat |
3./4. fokozat |
Minden fokozat |
3./4. fokozat |
|
|
Preferált kifejezés |
Betegek százaléka (%) |
|||||
|
Hasmenés |
27 |
2 |
28 |
2 |
28 |
2 |
|
Folyadékretenció |
34 |
4 |
42 |
6 |
48 |
7 |
|
Superficialis oedema |
18 |
0 |
21 |
0 |
22 |
0 |
|
Pleuralis folyadékgyülem |
18 |
2 |
24 |
4 |
28 |
5 |
|
Generalizált oedema |
3 |
0 |
4 |
0 |
4 |
0 |
|
Pericardialis folyadékgyülem |
2 |
1 |
2 |
1 |
3 |
1 |
|
Pulmonalis hypertonia |
0 |
0 |
0 |
0 |
2 |
1 |
|
Vérzés |
11 |
1 |
11 |
1 |
12 |
1 |
|
Gastrointestinalis vérzés |
2 |
1 |
2 |
1 |
2 |
1 |
a A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg‑os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették.
A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML‑ben és Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML‑es, 3 hónap a myeloid blastos CML‑es, 4 hónap a lymphoid blastos CML‑es és 3 hónap a Ph+ ALL‑es betegeknél. A napi egyszeri 140 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 4b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg‑os adagolási rendet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg‑os adagolás hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg‑os adagolás, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.
4b táblázat: Válogatás a III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALLa
|
140 mg naponta egyszer n = 304 |
||
|
Minden fokozat |
3./4. fokozat |
|
|
Preferált kifejezés |
Betegek százaléka (%) |
|
|
Hasmenés |
28 |
3 |
|
Folyadékretenció |
33 |
7 |
|
Superficialis oedema |
15 |
< 1 |
|
Pleuralis folyadékgyülem |
20 |
6 |
|
Generalizált oedema |
2 |
0 |
|
Pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavarb |
1 |
0 |
|
Pericardialis folyadékgyülem |
2 |
1 |
|
Pulmonalis oedema |
1 |
1 |
|
Vérzés |
23 |
8 |
|
Gastrointestinalis vérzés |
8 |
6 |
a A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg‑os kezdő adaggal kezelt populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.
b Beleértve az alábbiakat is: ventriculáris dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség.
Ezen kívül két, további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinibet. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermekgyógyászati betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. A 126, Ph+ ALL‑ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4‑33 hónap).
A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2‑nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél ≥ 10%‑os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 5. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem tartalmazza.
5. táblázat: A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegek ≥ 10%‑ánál jelentett mellékhatások (n = 126)a
|
Betegek százaléka (%) |
|||
|
Mellékhatások |
Minden fokozat |
3./4. fokozat |
|
|
lázas neutropenia |
27,0 |
26,2 |
|
|
hányinger |
20,6 |
5,6 |
|
|
hányás |
20,6 |
4,8 |
|
|
hasi fájdalom |
14,3 |
3,2 |
|
|
hasmenés |
12,7 |
4,8 |
|
|
láz |
12,7 |
5,6 |
|
|
fejfájás |
11,1 |
4,8 |
|
|
csökkent étvágy |
10,3 |
4,8 |
|
|
fáradtság |
10,3 |
0 |
|
a A pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta.
Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései
Haematologiai paraméterek
III. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegeknél 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentettek, minimum 12 hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegeknél: neutropéniát (21%), thrombocytopéniát (19%), és anaemiát (10%). Minimum 60 hónapos követés után a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia kumulatív aránya sorrendben 29%, 22% és 13% volt.
A dazatinibbel kezelt, 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressiót mutató, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegek az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendbe jöttek, és a kezelést a betegek 1,6%‑ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a kezelés 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.
A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML‑es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) a CML állandó velejárói. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3. és 4. fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 6. táblázatban található.
6. táblázat: CTC 3‑as és 4‑es fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokbana
|
Krónikus fázis (n = 165)b |
Akcelerált fázis (n = 157)c |
Myeloid blastos fázis (n = 74)c |
Lymphoid blastos fázis és Ph+ ALL (n = 168)c |
|
|
Betegek százaléka (%) |
||||
|
Haematológiai paraméterek | ||||
|
Neutropaenia |
36 |
58 |
77 |
76 |
|
Thrombocytopaenia |
23 |
63 |
78 |
74 |
|
Anaemia |
13 |
47 |
74 |
44 |
a A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor jelentették.
b A CA180‑034 vizsgálat eredményi a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.
c A CA180‑035 vizsgálat eredményi a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.
CTC fokozatok: neutropenia (3‑asfokozat: ≥ 0,5 ‑ < 1,0 × 109/l, 4‑es fokozat: < 0,5 × 109/l); thrombocytopenia (3‑as fokozat: ≥ 25 ‑ < 50 × 109/l, 4‑es fokozat: < 25 × 109/l); anaemia (hemoglobin 3‑as fokozat ≥ 65 ‑ < 80 g/l, 4‑es fokozat < 65 g/l).
A napi egyszeri 100 mg‑os adaggal kezelt betegek között a kumulatív 3‑as vagy 4‑es fokozatú cytopeniák aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, köztük: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%).
Azon betegek állapota, akiknél 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressio alakult ki, ez rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%‑ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést.
Biokémiai paraméterek
Újonnan diagnosztizált krónikus CML‑ben szenvedő, dazatinibbel kezelt betegeknél 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemiát az esetek 4%‑ában jelentettek, valamint a transzaminázok, a kreatinin és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedéséről a betegek kevesebb, mint 1%‑ánál számoltak be, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3‑as vagy 4‑es fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1%‑nak bizonyult, a 3‑as vagy 4‑es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést.
2 éves utánkövetés
A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML‑es (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%‑ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedését gyakrabban (1‑7%) jelentették előrehaladott CML és Ph+ ALL esetén. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%‑ánál, hasonlóan alacsony előfordulással a négy kezelt csoportban. A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1‑5%‑ánál a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették.
3. vagy 4. fokozatú átmeneti hypocalcaemia fordult elő a klinikai vizsgálat valamely szakaszában azon dazatinib-bel kezelt betegek 5%‑ánál, akiknél a vizsgálat megkezdésekor normál szintet mértek. Általánosságban leszögezhető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kálciumszint és a klinikai tünetek között. A 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt orális kálcium pótlással. 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát jelentettek a CML össszes fázisában szenvedő betegnél, de emelkedett gyakorisággal jelentették a myeloid vagy lymphoid blastos fázisú CML‑es és Ph+ ALL‑es betegeknél. A kreatininszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a krónikus fázisú CML‑es betegek < 1%‑ánál, míg az előrehaladott fázisú CML‑es betegeknél ennél nagyobb gyakorisággal, 1‑4%‑ban.
Gyermekek és serdülők
A Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a dazatinib monoterápia alkalmazásakor a biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtteknél észlelt biztonságossági profillal. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja konzisztens volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél alacsonyabb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.
A gyermekgyógyászati CML vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.
A gyermekgyógyászati ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával egy akut leukemiában szenvedő,
kemoterápiás kezelésben részesülő beteg kontextusában.
Speciális betegcsoportok
A dazatinib biztonságossági profilja ugyan időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65 éves, valamint idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják az olyan, gyakran jelentett mellékhatásokat, mint a fáradtság, pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzés és az étvágyzavar, továbbá ugyancsak nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenséget és testtömeg-csökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül szedett, napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, amely mindkét esetben jelentős trombocytaszám csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, szoros megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio tekintetében, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EA02
Farmakodinámiás tulajdonságok
A dazatinib gátolja a BCR‑ABL kinázt és az SRC‑családba tartozó kinázokat, valamint számos más, szelektált onkogen kinázt, beleértve a c‑KIT, ephrin (EPH) receptor kinázokat, és a PDGFbéta receptort. A dazatinib már szubnanomoláris koncentrációban (0,6‑0,8 nM) is hatékony BCR‑ABL kináz-inhibitor. Egyaránt kötődik a BCR‑ABL enzim inaktív és aktív formájához.
Hatásmechanizmus
In vitro, a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvonalakkal szemben, amelyek a betegség imatinib iránt érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib rezisztencia azon formáit, amelyeket a BCR‑ABL fokozott expressziója, BCR‑ABL kináz domain mutációk, az alternatív jelátviteli folyamatok aktivációja, beleértve az SRC családba tartozó kinázok (LYN, HCK), és Multidrug Rezisztencia gén fokozott expressziója eredményez. Azonfelül a dazatinib a SRC családba tartozó kinázokat is szubnanomoláris koncentrációkban gátolja.
In vivo, egymástól független kísérletekben CML rágcsáló-modelljeit alkalmazva, a dazatinib meggátolta a CML krónikus fázisból blastos fázisba történő progresszióját, és meghosszabbította azoknak az egereknek a túlélését, amelyek CML-es betegekből származó különböző lokalizációjú (beleértve a központi idegrendszert is) sejtvonalakat hordoztak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az I. fázisú vizsgálatban haematologiai és citogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL‑ben az első 84 kezelt, és 27 hónapon át követett betegnél. A válaszok tartósnak bizonyultak a CML és a Ph+ ALL valamennyi fázisában.
Négy egykarú, nem kontrollos, nyílt II. fázisú klinikai vizsgálatban határozták meg a dazatinib biztonságosságát és hatásosságát olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban levő CML‑es betegeknél, akik az imatinib terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem-összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisban lévő betegekkel, akik az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A dazatinib kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatásosság növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont).
A naponta egyszer és kétszer alkalmazott dazatinib hatásosságának összehasonlítására két, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatot végeztek. Ezen kívül egy nyílt, randomizált, összehasonlító III. fázisú vizsgálatot is folytattak le újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegeknél.
A dazatinib hatásossága a haematológiai és citogenetikai válaszok arányán alapul.
A válasz tartóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikai előnyére.
Összesen 2712 beteget vizsgáltak a klinikai vizsgálatok során, közülük 23% volt 65 éves vagy idősebb és 5% 75 éves vagy idősebb.
Lymphoid blasztos fázisban levő CML és Ph+ ALL
Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan lymphoid blasztos fázisban levő CML‑es és Ph+ ALL‑es betegekkel, akik az előzetes imatinib-kezelést nem tolerálták vagy rezisztensek voltak. Összesen 48 (42 imatinib-rezisztens és 6 intoleráns beteg), lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 3 hónap volt, a betegek 2%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 50% volt (összesen 22 CCyR-t elért kezelt beteg). Ezenkívül 46 Ph+ ALL‑es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinib-rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 18 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 7%‑át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 52% volt (összesen 25 CCyR‑t elért kezelt beteg). További, a hatékonyságra vonatkozó adatok a 7. táblázatban találhatók. Figyelemre méltó, hogy a major haematologiai válaszok (major haematologic responses: MaHR) gyorsan kialakultak (az első dazatinib adagolást követően többnyire 35 napon belül, a lymphoid blasztos fázisban levő CML-es betegeknél, és 55 napon belül a Ph+ ALL‑es betegeknél).
7. táblázat: A dazatinib hatásossága II. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatokbana
|
Krónikus (n= 387) |
Akcelerált (n= 174) |
Myeloid blasztos (n= 109) |
Lymphoid blasztos (n= 48) |
Ph+ ALL (n= 46) |
|
|
Haematológiai válaszarányb (%) |
|||||
|
MaHR (95% CI) CHR (95% CI) NEL (95% CI) |
n/a 91% (88-94) n/a |
64% (57-72) 50% (42-58) 14% (10-21) |
33% (24-43) 26% (18-35) 7% (3-14) |
35% (22-51) 29% (17-44) 6% (1-17) |
41% (27-57) 35% (21-50) 7% (1-18) |
|
MaHR időtartam (%; Kaplan-Meier becslés) |
|||||
|
1 év |
n/a |
79% (71-87) |
71% (55-87) |
29% (3-56) |
32% (8-56) |
|
2 év |
n/a |
60% (50-70) |
41% (21-60) |
10% (0-28) |
24% (2-47) |
|
Citogenetikai válaszc (%) |
|||||
|
MCyR (95% CI) |
62% (57-67) |
40% (33-48) |
34% (25-44) |
52% (37-67) |
57% (41-71) |
|
CCyR (95% CI) |
54% (48-59) |
33% (26-41) |
27% (19-36) |
46% (31-61) |
54% (39-69) |
|
Túlélés (%; Kaplan-Meier becslés) |
|||||
|
Progressziómentes | |||||
|
1 év |
91% (88-94) |
64% (57-72) |
35% (25-45) |
14% (3-25) |
21% (9-34) |
|
2 év |
80% (75-84) |
46% (38-54) |
20% (11-29) |
5% (0-13) |
12% (2-23) |
|
Összesen | |||||
|
1 év |
97% (95-99) |
83% (77-89) |
48% (38-59) |
30% (14-47) |
35% (20-51) |
|
2 év |
94% (91-97) |
72% (64-79) |
38% (27-50) |
26% (10-42) |
31% (16-47) |
A fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatokból származnak, ahol a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban.
a A félkövér számok az elsődleges végpont eredményeit jelentik.
b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): Major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = Komplett haematológiai válasz (CHR) + nincs leukémiára utaló jel (NEL).
CHR (krónikus CML): fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott intézmény normálértékek felső határa, < 450 000/mm3, nincs blaszt és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.
CHR (Előrehaladott CML/Ph+ ALL): fvs ≤ az adott intézeti normálérték felső határa (abszolút neutrofilszám) ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, nincs blast és promyelocyta a periferiás vérben, csontvelői blastok ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.
NEL: azonos kritériumok mint a CHR‑nél, de ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3 vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.
c Citogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0%‑35%). A major citogenetikai válasz (MCyR) (> 0%‑35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat.
n/a = nem értelmezhető; CI = konfidencia intervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa
A dazatinib csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára gyakorolt hatását még nem értékelték ki teljes mértékben.
III. fázisú klinikai vizsgálatok krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisú CML-ben és Ph+ ALL‑ben szenvedő, az imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél
Két randomizált, nyílt vizsgálatot végeztek a dazatinib hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a napi egyszeri dazatinib adagolást a naponta kétszeri adagolással. Az alábbi eredmények a dazatinib-terápia megkezdését követő, minimálisan 2 éves és 7 éves követésen alapulnak.
2.vizsgálat
Az előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL‑ra vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a MaHR volt. Az összes 611 beteget vagy a naponta egyszer 140 mg vagy a naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportba randomizálták. Az átlagos kezelés időtartama kb. 6 hónap volt (tartomány 0,03‑31 hónap).
A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség a MaHR‑ban 0,8%; 95% konfidencia intervallum [‑7,1%‑8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg‑os adagolás nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A válaszarányokat a 8. táblázat tartalmazza.
8. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú dózis-optimalizációs klinikai vizsgálatban: Ph+ ALL (2 éves eredmények)a
|
Akcelerált (n= 158) |
Myeloid blasztos (n= 75) |
Lymphoid blasztos (n= 33) |
Ph+ALL (n= 40) |
|
|
MaHRb (95% CI) |
66% (59-74) |
28% (18-40) |
42% (26-61) |
38% (23-54) |
|
CHRb (95% CI) |
47% (40-56) |
17% (10-28) |
21% (9-39) |
33% (19-49) |
|
NELb (95% CI) |
19% (13-26) |
11% (5-20) |
21% (9-39) |
5% (1-17) |
|
MCyRc (95% CI) |
39% (31-47) |
28% (18-40) |
52% (34-69) |
70% (54-83) |
|
CCyR (95% CI) |
32% (25-40) |
17% (10-28) |
39% (23-58) |
50% (34-66) |
a A napi egyszeri 140 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények (lásd 4.2 pont).
b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): jelentős/major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = komplett haematologiai válasz (complete haematologic response:CHR) + nincs leukémiára utaló jel (no evidence of leukemia: NEL).
CHR: fehérvérsejtszám (fvs) ≤ mint az adott intézeti normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, nincs blast vagy promyelocyta a periferiás vérben, ≤ 5% csontvelői blastok a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.
NEL: azonos kritériumok mint a CHR‑nél, de ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3 vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.
c A jelentős/major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metaphasis), mind a részleges (> 0%‑35%) válaszokat.
CI = konfidencia intervallum ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa.
Napi egyszeri 140 mg-os adagolással kezelt, akcelerált fázisú CML-es betegek a jelentős haematológiai válasz időtartamát és az össz-túlélés medián értékét nem érték el, a medián PFS 25 hónap volt.
A napi egyszeri 140 mg-os adagolással kezelt myeloid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 8 hónap volt, a medián PFS 4 hónap, míg az átlagos össz-túlélés 8 hónapnak bizonyult. A napi egyszeri 140 mg-os adagolással kezelt lymphoid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap, a medián PFS 5 hónap volt, az össz-túlélés pedig 11 hónap volt.
A napi egyszeri 140 mg‑os adagolással kezelt Ph+ ALL‑es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS rendre 4 hónap, az össz-túlélés pedig 7 hónap volt.
Gyermekek és serdülők
ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek
A kemoterápiával együtt alkalmazott dazatinib hatásosságát egy pivotális vizsgálatban értékelték egy évesnél idősebb újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.
Ebben a multicentrikus, II. fázisú, korábbi adatokkal összehasonlító kontrollos dazatinib vizsgálatban a standard kemoterápiát egészítették ki dazatinib-kezeléssel 106, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegnél, akik közül 104 betegnek igazolt Ph+ ALL diagnózisa volt, akiket naponta egyszer 60 mg/m2 dazatinib tablettával folyamatos adagolási rend szerint kezeltek legfeljebb 24 hónapig, kemoterápiával kombinációban. 82 beteg kapott kizárólag dazatinib tablettát, és 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta. Az alap kemoterápiás rezsim azonos volt a AIEOP-BFM ALL 2000‑es vizsgálatban alkalmazottal (standard több hatóanyagú kemoterápiás protokoll). Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves eseménymentes túlélés (EFS), ami 65,5% (55,5‑73,7) volt.
Az Ig/TCR átrendeződéssel mért minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya 71,7% volt a konszolidációs kezelés vége után valamennyi betegnél. Ennek az aránynak 85 beteg értékelhető Ig/TCR vizsgálatára alapozott becsült érteke 89,4% volt. Az indukciós és konszolidációs kezelések végén az MRD negativitási arány áramlási citometriával mért értéke 66,0% és 84,0% volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges alanyon és 84 betegen vizsgálták.
Felszívódás
Betegeknél a dazatinib a szájon át történő bevitelt követően gyorsan felszívódott, és 0,5‑3 órán belül elérte csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal, a napi kétszeri 25‑120 mg‑os dózistartományban. Betegeknél a dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje kb. 5‑6 óra.
Egészséges önkénteseknek egyszeri 100 mg dazatinibot erősen zsíros étkezés után 30 perccel beadva, a dazatinib AUC 14%‑os emelkedését észlelték. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC‑jának 21%‑os emelkedését eredményezte. A táplálkozás fenti hatásai nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. A dazatinib-expozíció variabilitása magasabb az éhomi állapotban (variációs együttható – CV% 47%) összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú (CV% 39%) és a magas zsírtartalmú (CV% 32%) étel fogyasztása utáni értékkel.
A betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a dazatinib-expozició variabilitása a becslések szerint főként az alkalmi biohasznosulás variabilitása (CV% 44%), és kevésbé a biohasznosulás és a clearence egyének közötti variabilitása (CV% 30%, illetve 32%) miatt következett be. Az expozíció véletlenszerű variabilitása várhatóan nem befolyásolja a kumulatív expozíciót és a hatásosságot vagy a biztonságosságot.
Eloszlás
Betegeknél nagy a dazatinib látszólagos megoszlási térfogata (2505 l), variációs együttható (CV% 93%), amely arra utal, hogy a gyógyszer nagymértékben eloszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazmafehérjékhez kötődése kb. 96%‑os volt.
Biotranszformáció
A dazatinib emberben nagymértékben lebomlik a metabolitok képződésében részt vevő számos enzim révén. Egészséges önkéntesekben 100 mg [14C] izotóppal jelzett dazatinib adagolását követően, a változatlan dazatinib a plazmában a keringő radioaktivitás 29%‑át tette ki. A plazmakoncentráció és a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb enzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért.
Elimináció
A dazatinib átlagos terminális felezési ideje 3‑5 óra. Az átlagos látszólagos orális clearance 363,8 l/óra volt (CV% 81,3%).
Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [14C] izotóppal jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%‑a eliminálódott 10 napon belül, a vizelettel, a radioaktivitás 4%‑a, a székletből 85%‑a volt kimutatható. A változatlan dazatinib a bevitt dózis 0,1%‑át tette ki a vizeletben és 19%‑át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült.
Máj- és vesekárosodás
A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, 50 mg dazatinibbal kezelt, és 5 súlyos májkárosodásban szenvedő, 20 mg‑mal kezelt betegen vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez viszonyítva, akik 70 mg dazatinib adagot kaptak. A dazatinib 70 mg dózisra számított közepes cmax értéke 47%‑kal, míg AUC értéke 8%‑kal csökkent a közepesen súlyos májkárosodású betegeknél, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyosan májkárosodott betegekben a dazatinib 70 mg dózisra számított közepes cmax értéke 43%‑kal, míg AUC értéke 28%‑kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a vesén keresztül.
Gyermekek és serdülők
A dazatinib farmakokinetikai tulajdonságait 104, leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték (72 tabletta, és 32 por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapott).
Egy gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban a dózisnormalizált dazatinib-expozíció (cavg, cmin és cmax) hasonlónak tűnik a 21 CP‑CML‑ben és a 16 Ph+ ALL‑ben szenvedő betegnél.
A dazatinib tabletta gyógyszerforma farmakokinetikai tulajdonságait 72, relapszáló vagy refrakter leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték, napi egyszeri 60‑120 mg/m2‑es, valamint napi kétszeri 50‑110 mg/m2‑es dózistartományokban. Az adatokat két vizsgálatból gyűjtötték, és azt mutatták, hogy a dazatinib gyorsan felszívódott. Az átlagos tmax‑ot 0,5 és 6 óra között figyelték meg, és az átlagos felezési idő az összes dózisszinten és korcsoportban 2‑5 óra közé esett. A dazatinib farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott, és a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció dózisfüggő emelkedését figyelték meg. A dazatinib farmakokinetikájában gyermekek és serdülők között nem volt jelentős különbség. A dózisnormalizált dazatinib cmax, AUC(0‑T), és AUC(INF) mértani középértéke a gyermekek és serdülők között a különböző dózisszintek mellett hasonlónak mutatkozott. A populációs farmakokinetikai modell alapú szimuláció azt prognosztizálta, hogy a tabletta esetén a 4.2 pontban leírt, testtömegre épülő, lépcsőzetes adagolási javaslat várhatóan hasonló expozíciót biztosít, mint a 60 mg/m2‑es tabletta dózis. Ezeket az adatokat mérlegelni kell, ha a betegeket tablettáról por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformára állítják át, vagy fordítva.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A dazatinib preklinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon.
A primer toxicitás a gastrointestinalis, a haemopoeticus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. Patkányoknál és majmoknál dózislimitáló gastrointestinalis toxicitást észleltek, mivel egyértelműen a bél volt a toxicitás célszerve. Patkányoknál a vörösvértest paraméterekben tapasztaltak minimális vagy kisfokú csökkenést, amelyhez csontvelői változások társultak. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek tömegének csökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinalis, haemopoeticus és a lymphoid rendszerekben tapasztalt változások a kezelés leállítását követően reverzíbilisnek bizonyultak.
A majmoknál maximálisan 9 hónapos kezelést követően kialakuló veseelváltozások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Bőrvérzés volt megfigyelhető egy akut, egyszeri dózisú orális vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregációt és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát.
A dazatinib hERG és Purkinje-rost in vitro vizsgálatokban mutatott aktivitása arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT‑intervallum). Azonban in vivo, egyszeri adagolással éber, teleméterrel ellátott majmokon végzett vizsgálatban nem tapasztaltak változásokat sem a QT intervallumban, sem az EKG görbén.
A dazatinib nem volt mutagén in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), sem genotoxikus in vivo patkány micronucleus tesztben. A dazatinib klasztogénnek bizonyult in vitro kínai hörcsög ovarium sejtek osztódására kifejtett hatását vizsgálva.
A dazatinib a hagyományos patkány fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embryo halálozást okozott abban a dózistartományban ami körülbelül a humán klinikai expozíciónak felel meg. Embryofoetális fejlődési vizsgálatokban a dazatinib embryolethalitást váltott ki az alomszám következményes csökkenésével patkányoknál, és foetális csontváz-elváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások mind patkányoknál, mind nyulaknál olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, jelezve, hogy a dazatinib toxicitása a beágyazódástól kezdve az organogenezis befejezéséig szelektív a reprodukcióra.
Egereknél a dazatinib immunosuppressiót indukált, amely dózisfüggő, és kedvezően befolyásolható volt az adag csökkentésével és/vagy az adagolási rend megváltoztatásával. A dazatinib fototoxikus potenciált mutatott egy in vitro „neutral red uptake” fototoxicitási tesztben egér fibroblastokon. A dazatinibet in vivo nőstény szőrtelen egereknél történő egyszeri per os adagolás után a javasolt terápiás dózis alkalmazását követő humán expozíció legfeljebb háromszorosát elérő expozícióknál (AUC alapján) nem tartották fototoxikusnak.
Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a dazatinib napi 0,3, 1 és 3 mg/kg‑os per os dózisait adták patkányoknak. A legmagasabb dózis olyan expozíciós szintet eredményezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg‑tól 140 mg‑ig terjedő, a javasolt kezdő dózis tartományba eső dózisok melletti humán expozícióval. Nőstényeknél magas dózis mellett az uterusban és a cervixen kialakuló laphámsejtes karcinóma és papillomák, hímeknél alacsony dózis mellett a prosztata adenomák kombinált előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban nyert eredmények relevanciája emberek esetén nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
laktóz-monohidrát
hidroxipropilcellulóz
mikrokristályos cellulóz PH101 (E460)
metakrilsav-metil-metakrilát kopolimer (1:2)
talkum
kroszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát (E572)
Filmbevonat
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
közepes szénláncú trigliceridek
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
12 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás
A Dasatinib Pharmascience 20 mg, 50 mg és 70 mg filmtabletta 56 db filmtablettát vagy 60 × 1 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban, dobozbankerül forgalomba.
A Dasatinib Pharmascience 80 mg, 100 mg és 140 mg filmtabletta 30 db filmtablettát vagy 30 × 1 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban, dobozbankerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A filmtabletták egy tablettamagból és az azt körülvevő filmbevonatból állnak, ez utóbbi megvédi az egészségügyi dolgozókat a hatóanyaggal való közvetlen érintkezéstől. Ha azonban a filmtabletták véletlenül szétmorzsolódnak vagy eltörnek, az egészségügyi dolgozóknak eldobható latex vagy nitril védőkesztyűt kell viselniük, hogy a bőrön keresztüli expozíció kockázatát minimálisra csökkentsék.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED
Lampousas 1
1095 Nicosia
Ciprus
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Dasatinib Pharmascience 20 mg filmtabletta
OGYI-T-23662/01 56× Al//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23662/02 60×1 Al//Al buborékcsomagolás
Dasatinib Pharmascience 50 mg filmtabletta
OGYI-T-23662/04 56× Al//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23662/05 60×1 Al//Al buborékcsomagolás
Dasatinib Pharmascience 70 mg filmtabletta
OGYI-T-23662/07 56× Al//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23662/08 60×1 Al//Al buborékcsomagolás
Dasatinib Pharmascience 80 mg filmtabletta
OGYI-T-23662/10 30×1 Al//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23662/11 30× Al//Al buborékcsomagolás
Dasatinib Pharmascience 100 mg filmtabletta
OGYI-T-23662/13 30×1 Al//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23662/14 30× Al//Al buborékcsomagolás
Dasatinib Pharmascience 140 mg filmtabletta
OGYI-T-23662/16 30×1 Al//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23662/17 30× Al//Al buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. május 30.