Dasatinib Zentiva 140 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dasatinib Zentiva 50 mg filmtabletta

Dasatinib Zentiva 70 mg filmtabletta

Dasatinib Zentiva 100 mg filmtabletta

Dasatinib Zentiva 140 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dasatinib Zentiva 50 mg filmtabletta

50 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

69 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Dasatinib Zentiva 70 mg filmtabletta

70 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

97 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Dasatinib Zentiva 100 mg filmtabletta

100 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

138 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Dasatinib Zentiva 140 mg filmtabletta

140 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

194 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Dasatinib Zentiva 50 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, hosszúkás alakú, körülbelül 11,0 mm hosszú és körülbelül 6,0 mm széles, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „50” mélynyomású jelzéssel ellátott filmtabletta.

Dasatinib Zentiva 70 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 9,1 mm átmérőjű, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „70” mélynyomású jelzéssel ellátott filmtabletta.

Dasatinib Zentiva 100 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, hosszúkás alakú, körülbelül 15,1 mm hosszú és körülbelül 7,1 mm széles, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „100” mélynyomású jelzéssel ellátott filmtabletta.

Dasatinib Zentiva 140 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér színű, mindkét oldalán domború, kerek, körülbelül 11,7 mm átmérőjű, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „140” mélynyomású jelzéssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dasatinib Zentiva felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi esetekben:

újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén,

krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is,

Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

A Dasatinib Zentiva gyermek- és serdülőkorú betegek kezelésére javallott:

újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt, vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is,

újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a leukaemia kórmeghatározásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőtt betegek

Az ajánlott kezdő adag CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg dazatinib.

Az ajánlott kezdő adag akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL‑ben naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL)

Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy dazatinib filmtabletta vagy dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban kell újra számítani. A tabletta a 10 kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a porból elkészített belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni. A dazatinib-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat.

A dazatinib filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalensek. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettát és át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a dazatinib tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A Dasatinib Zentiva filmtabletta gyermek- és serdülőkorú betegeknek javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A Dasatinib Zentiva filmtabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek számára

a A tabletta a 10 kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni.

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt és gyermek- és serdülőkorú betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amíg a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [complete cytogenetic response, CCyR], a major molekuláris választ [major molecular response, MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5‑öt is).

A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a dazatinibet az alap kemoterápiás kezelés egymást követő blokkjai mellett folyamatosan adták, maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.

A Dasatinib Zentiva filmtabletta 50 mg‑os, 70 mg‑os, 100 mg‑os és 140 mg‑os hatáserősségekben kerül forgalomba, melyekkel az ajánlott dózis biztosítható. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni.

Dózisemelés

A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL‑es felnőtt betegek ajánlott kezdeti adagját napi egyszeri 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszeri 180 mg‑ra emelhették (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ben), azoknál a betegeknél, akiknél a javasolt kezdő adag mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematológiai, citogenetikai és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2. táblázat: Dózisemelés Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor

Myelosuppressio

A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta- vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Rezisztens myelosuppressio esetén haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak.

A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozó irányelveket a táblázat alatt egy különálló bekezdés tartalmazza.

3. táblázat Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén, felnőtteknél

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

* alacsonyabb tabletta dózis nem áll rendelkezésre

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, ha a ≥ 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematológiai válasz (CHR) alatt visszatér, a dazatinib adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni.

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, 1-estől 4‑es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a Dasatinib Zentiva-kezelést fel kell függeszteni, majd ugyanazon a dózisszinten újra kezdeni, amikor a következő kezelési blokk elindul. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast sejtek arányának meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a Dasatinib Zentiva-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC > 500/mikroliter (0,5 × 109/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a Dasatinib Zentiva-kezelés újraindítását.

Nem haematológiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2‑es fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett adaggal kell újra indítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3‑as vagy 4‑es fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 100 mg-ot kapó krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek számára az adag napi 80 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az adag naponta egyszer 100 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. A CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, nem haematológiai mellékhatások esetén a fenti, a haematológiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. Azoknál a Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél nem haematológiai mellékhatások jelentkeznek, amennyiben szükséges dóziscsökkentés, a haematológiai mellékhatások esetére meghatározott, fentiekben leírt ajánlásoknak megfelelően, az adagot egy szinttel kell csökkenteni.

Pleuralis folyadékgyülem

Pleuralis folyadékgyülem diagnosztizálásakor a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy amíg állapota vissza nem tér a kiindulási helyzetbe. Ha a beteg állapota körülbelül egy héten belül nem javul, egy vizelethajtó vagy egy kortikoszteroid kúrát, illetve ezek együttes alkalmazását fontolóra kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása megfontolandó. Egy további epizód megszűnése után a dazatinib-kezelés egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kezdhető újra. Egy súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) epizód megszűnése után folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében.

Dóziscsökkentés erős CYP3A4‑inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

Kerülni kell a Dasatinib Zentiva és az erős CYP3A4‑inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Amennyiben lehetséges, az egyidejűleg adott gyógyszer alternatívájaként olyat kell választani, aminek nincs vagy csak minimális mértékű az enzimgátló potenciálja. Ha a dazatinibet erős CYP3A4‑inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

Dasatinib Zentiva 140 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 40 mg-ra.

Dasatinib Zentiva 100 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra.

Dasatinib Zentiva 70 mg filmtablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra.

A napi 60 mg és 40 mg Dasatinib Zentiva-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a Dasatinib Zentiva adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Zentiva-kezelést újra indítják.

A dazatinib ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) értéke előreláthatóan visszatér a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartományba, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ilyen dózismódosításokkal kapcsolatos klinikai adatok az erős CYP3A4‑inhibitor-kezelésben részesülő betegek esetében. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a dazatinibet, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4‑inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a dazatinib alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib dózisát megemelik.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korral összefüggő, klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség az adag specifikus módosítására.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. A Dasatinib Zentiva-t azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese clearance‑e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A Dasatinib Zentiva-t szájon át kell alkalmazni.

A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknek, és CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.

A Dasatinib Zentiva étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Dasatinib Zentiva-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkenthetik a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és hisztamin‑2 (H2) antagonisták (pl. famotidin) vagy protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol), vagy alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinib-expozíciót. Ezért H2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig legalább 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadás után kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Egy egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel ezen klinikai vizsgálat korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.

Fontos mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinibbel végzett kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML‑es vagy Ph+ ALL‑es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő, dazatinib-monoterápiában részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, illetve amikor az klinikailag indokolt. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél 2 hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 héten keresztül, majd azt követően 3 havonként, vagy amikor az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL‑ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Vérzések

A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3‑as vagy 4‑es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%‑ánál fordult elő súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4‑es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. Hármas vagy 4‑es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő betegek 6%‑ánál fordult elő, és általában a kezelés megszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3‑as vagy 4‑es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML‑ben szenvedő betegek 2%‑ánál következett be. A legtöbb, vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3‑as vagy 4‑es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá, az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrombocyta-aktivációt.

Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkciót gátló vagy antikoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.

Folyadékretenció

A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3‑as vagy 4‑es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt, és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos utánkövetés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3‑as vagy 4‑es fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%‑ánál, ezen belül 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet jelentettek a betegek 7%-ánál, illetve 1%‑ánál, a fenti sorrendben. Ezen betegek 1%-ánál jelentettek 3‑as vagy 4‑es fokozatú pulmonalis ödémát, illetve pulmonalis hypertoniát.

Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. Hármas vagy 4‑es fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat jellemzően szupportív terápiával, többek között diuretikumokkal és rövid távon adott szteroidokkal kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozásra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt hogy több mint egy év kezelés után.

A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell ennek elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat, úgymint pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot, vagy ha az adag csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, a diagnózis felállításakor a PAH-ot figyelembe kell venni. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Amennyiben a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani.

A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT‑szakasz megnyúlás

In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT‑intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑lel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc‑megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel, és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 ms‑ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc‑intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérése 4‑6 ms‑nak bizonyult, Fridericia-módszert (QTcF) alkalmazva; a kiindulási értéktől való átlagos eltérések 95%-os konfidenciaintervallumának felső határa < 7 ms volt (lásd 4.8 pont).

A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc‑megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig a QTcF > 500 ms volt.

A dazatinibet elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél QTc‑megnyúlás már jelen van vagy kialakulhat. Ide tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett hosszú-QT‑szindrómában szenvedők, továbbá azok, akik antiarrhythmiás gyógyszereket vagy más, QT‑megnyúláshoz vezető gyógyszereket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib‑kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Cardialis mellékhatások

A dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, köztük korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT‑szakasz megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű eseteket is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros monitorozás szükséges a cardialis dysfunctióval összefüggő jelek és tünetek szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak ajánlatos megszakítania a dazatinib alkalmazását és mérlegelnie másik, CML‑specifikus kezelési alternatíva szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ 2‑es fokozat) történhet az eredeti dózissal, súlyos mellékhatások (≥ 3‑as fokozat) jelentkezésekor pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

A BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazását összefüggésbe hozták thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA‑ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA‑ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti‑ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni.

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett.

A Dasatinib Zentiva-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegségben szenvedőket is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A dazatinib‑kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A dazatinib gyermek- és serdülőkorú vizsgálataiban, az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, és a korábban még nem kezelt Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket jelentettek 6 betegnél (4,6%), amelyek közül egynek az intenzitása súlyos volt (3-as fokozatú növekedési zavar). E között a 6 eset között volt késői epiphysisporc-záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib gyermek- és serdülőkorú vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1-es fokozatú osteopenia volt.

Klinikai vizsgálatokban a dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél növekedés-visszamaradást figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testtömeget és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 izoenzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 izoenzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-gátló szerek szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Klinikailag releváns koncentrációk mellett a dazatinib – in vitro kísérletek alapján – kb. 96%-ban kötődik plazmaproteinekhez. A dazatinib és egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerek közötti interakciót nem vizsgáltak. Nem ismert tehát, hogy a dazatinib képes-e leszorítani más hatóanyagot a kötőhelyéről, és ha igen, annak van-e klinikai relevanciája.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

Amikor a dazatinibet 600 mg rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) 8 napon át, esténként történő alkalmazását követően adták be, a dazatinib AUC‑értéke 82%‑kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatumot, más néven közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövény-készítmények) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib AUC-értéke a dexametazon egyidejű alkalmazásával előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.

Hisztamin‑2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egy egészséges önkéntesekkel végzett egyszeri adagolású vizsgálatban, a dazatinib egyszeri dózisa előtt 10 órával adott famotidin 61%‑kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Amikor egy, 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, 22 órával a 4 napig alkalmazott 40 mg omeprazol dózist követően egyszeri dózisban adtak 100 mg dazatinibet, dinamikus egyensúlyi állapotban a dazatinib AUC-értékének 43%‑os, Cmax-értékének pedig 42%‑os csökkenését tapasztalták. A dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek H2-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett megfontolandó antacidok adása (lásd 4.4 pont).

Antacidok

Nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldékonysága pH‑függő. Egészséges önkénteseknél az alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú savkötők és a dazatinib egyidejű adása 55%‑kal csökkentette az egyszeri dózisban adott dazatinib AUC‑értékét és 58%‑kal a Cmax‑értékét. Azonban, ha az antacidokat 2 órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát legalább 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával azt követően lehet alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib módosíthatja

A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban a dazatinib egyszeri 100 mg-os dózisa növelte a szimvasztatin, az ismert CYP3A4-szubsztrát expozícióját, az AUC-értékét 20%-kal, a Cmax-értékét 37%-kal. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont).

In vitro adatok alapján fennáll az interakció potenciális veszélye az olyan CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Mind az aktív nemi életet élő férfiaknak, mind pedig a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően veleszületett fejlődési rendellenességeket, köztük velőcsőzáródási rendellenességeket okoz, és káros farmakológiai hatásokat vált ki a magzatnál. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Dasatinib Zentiva-t nem szabad terhesség alatt adni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbel végzett kezelést. Amennyiben a Dasatinib Zentiva-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő és elegendő mennyiségű információ. A fiziko-kémiai adatok, és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Dasatinib Zentiva‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsadást kell nyújtaniuk a dazatinib fertilitásra gyakorolt lehetséges hatásaival kapcsolatban azoknak a férfi betegeknek, akiket koruknál fogva ez érinthet, és e tanácsadás során a spermiumok eltároltatásának lehetőségére is kitérhet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dasatinib Zentiva kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbiakban ismertetett adatok – a 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő felnőtt beteg, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt beteg és 188 gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban (N = 2900) tesztelt összes vizsgált dózisban – tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót.

A 2712 felnőtt beteg kezelésének medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0‑93,2 hónap), akár krónikus fázisú CML-lel, előrehaladott stádiumú CML‑lel vagy Ph+ ALL‑lel kezelték őket.

Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónapnak bizonyult (tartomány: 0‑92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0‑93,2 hónap). A gyermek- és serdülőkorú vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0‑99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1‑99,6 hónap).

A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt valamilyen mellékhatást a kezelés valamely időpontjában. A 2712, dazatinibbel kezelt felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt olyan mellékhatásokat, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek.

A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú populációban a gyógyszerformától függetlenül hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, azzal a különbséggel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermek- és serdülőkorú populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2‑nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentették (5. táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

a Ide tartozik többek között a csökkent étvágy, a korai jóllakottság és a fokozott étvágy.

b Ide tartozik többek között a központi idegrendszeri vérzés, az agyi haematoma, az agyi haemorrhagia, az extraduralis haematoma, az intracranialis haemorrhagia, a haemorrhagiás stroke, a subarachnoidealis haemorrhagia, a subduralis haematoma és a subduralis haemorrhagia.

c Ide tartozik többek között az emelkedett agyi natriureticus peptidszint, a kamrai diszfunkció, a balkamra-diszfunkció, a jobbkamra-diszfunkció, a szívelégtelenség, az akut szívelégtelenség, a krónikus szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diasztolés diszfunkció, a csökkent ejekciós frakció és a kamrai elégtelenség, a balkamra-elégtelenség, a jobbkamra-elégtelenség és a ventricularis hypokinesis.

d Nem tartozik ide a gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

e Ide tartozik többek között a gyógyszer okozta eruptio, az erythema, az erythema multiforme, az erythrosis, az exfoliativ bőrkiütés, a generalizált erythema, a genitális bőrkiütés, a meleg okozta bőrkiütés, a milia, a miliaria, a psoriasis pustulosa, a bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a maculo-papularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a bőrhámlás, a bőrirritáció, a toxikus cutan eruptio, az urticaria vesiculosa és a vasculitises bőrkiütés.

f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.

h A gyermek- és serdülőkorú vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.

i Gravitációs ödéma, lokális ödéma, perifériás ödéma.

j Conjunctiva ödéma, szemödéma, szemduzzanat, szemhéjödéma, arcödéma, ajaködéma, maculaödéma, szájödéma, orbitalis ödéma, periorbitalis ödéma, az arc feldagadása.

k Folyadék-túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis ödéma, generalizált ödéma, perifériás duzzanat, ödéma, szívbetegség miatti ödéma, perinephricus folyadékgyülem, beavatkozást követő ödéma, visceralis ödéma.

l Genitális duzzanat, ödéma az incisio helyén, genitális ödéma, péniszödéma, péniszduzzanat, scrotalis ödéma, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

* További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pontot.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Myelosuppressio

A dazatinib-kezelés összefüggésbe hozható a kialakult anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML‑es vagy Ph+ ALL‑es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A dazatinibet szedő betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be, melyek között a petechiától és az epistaxistól a 3‑as vagy 4‑es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagiáig és a központi idegrendszerben fellépő vérzésig többféle mellékhatás szerepelt (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció

Az olyan különböző mellékhatások, mint a szuperficiális ödémával vagy anélkül jelentkező pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis ödéma és pericardialis folyadékgyülem, együttesen „folyadékretencióként” írhatók le. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretencióhoz mint mellékhatáshoz a következők tartoztak: pleuralis folyadékgyülem (28%), szuperficiális ödéma (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált ödéma (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis ödémáról a betegek < 2%-ánál számoltak be.

A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) időtartam szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% a 24. hónapban, 19% a 36. hónapban, 24% a 48. hónapban és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis effusiója. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6‑nál alakult ki 3 mellékhatás, 18‑nál 4‑8 mellékhatás, és 5‑nek volt több mint 8 epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1‑es vagy 2‑es fokozatú pleuralis effusióig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4‑299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel diagnosztizált betegek kevesebb mint 10%-ánál jelentkezett súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú), dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem. A ≥ 3‑as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első megjelenéséig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114‑274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) fennállásának medián időtartama 283 nap volt (~40 hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával, valamint diuretikumok vagy egyéb, megfelelő szupportív terápia alkalmazásával kezelték (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknél a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem jelentkezett (n = 73), 45-nél (62%) szakították meg a kezelést, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezenkívül 34 (47%) beteg kapott diuretikumot, 23 (32%) kortikoszteroidot, és 20 (27%) beteg kapott kortikoszteroidot és diuretikumot is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen.

A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, 96% ért el megerősített teljes citogenetikai választ (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR), 82% ért el MMR‑t, és 50% ért el MR4,5‑öt az adagolás megszakításának vagy a dózis módosításának ellenére.

A krónikus fázisú CML‑ben és előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL‑ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.

Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt hogy több mint egy év kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes, PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT‑szakasz megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1 esetében (< 1%) fordult elő 500 ms‑ot meghaladó QTcF egy minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms‑ot meghaladó QTcF előfordulásáról.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek ismételt EKG vizsgálatokat a kiinduláskor, majd a kezelés közben, előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT‑szakaszt a Fridericia-módszer szerint a szívfrekvenciához korrigálták. A 8. napon, a bevételt követően, a QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított átlagos eltérései 4 és 6 ms között voltak mindegyik időpont esetén; az ehhez kapcsolódó 95%-os konfidenciaintervallumok felső határértékei 7 ms-nál kisebbek voltak. A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc‑megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig a QTcF > 500 ms volt (lásd 4.4 pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik szívbetegség szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, a cardialis dysfunctióra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, állapotukat folyamatosan felül kell vizsgálni és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B reaktiváció

A BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML‑ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis dysfunctio előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akik naponta kétszer 70 mg dazatinibet kaptak.

Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg adaggal kezelt csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg adaggal kezelt csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1–91 hónap). Azoknak a kiválasztott mellékhatásoknak a kumulatív arányait, melyeket a napi egyszeri 100 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 6.a táblázat mutatja.

6.a táblázat: Mellékhatások, melyeket egy III. fázisú, dózisoptimalizációs (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML) vizsgálat során jelentett mellékhatások közül választottak ki a

a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg‑os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették.

A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban az előrehaladott stádiumú CML‑ben és Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML‑es, 3 hónap a myeloid blasztos CML‑es, 4 hónap a lymphoid blasztos CML‑es és 3 hónap volt a Ph+ ALL‑es betegeknél. Azokat a kiválasztott mellékhatásokat, amelyeket a napi egyszeri 140 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 6.b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg‑os adagolási rendet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg‑os adagolási rend, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6.b táblázat: Mellékhatások, melyeket a III. fázisú, dózisoptimalizációs (előrehaladott stádiumú CML és Ph+ ALL) vizsgálatban jelentett mellékhatások közül választottak kia

a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg‑os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évében végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

b Ide tartozik többek között a ventricularis dysfunctio, a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diastolés dysfunctio, a csökkent ejectiós frakció és a kamrai elégtelenség.

Ezenkívül volt két vizsgálat, összesen 161 Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg részvételével, melyekben a dazatinibet kemoterápiával kombinációban alkalmazták. A pivotális vizsgálatban 106 gyermek- és serdülőkorú beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermek- és serdülőkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. A 126, Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik folyamatos adagolási rend szerint kapták a dazatinibet, a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4‑33 hónap).

A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2 (1,6%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. Azokat a mellékhatásokat, melyeket e két gyermek- és serdülőkorú vizsgálat során ≥ 10%‑os gyakorisággal jelentettek a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél, az 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy pleuralis folyadékgyülemet ebben a betegcsoportban 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért a táblázat nem tartalmazza.

7. táblázat: A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegek ≥ 10%-ánál jelentett mellékhatások (n = 126)a

a A pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott porból készített belsőleges szuszpenziót, és közülük 8 kizárólag a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapta.

Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései

Haematológia

A III. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegeknél a következő 3‑as vagy 4‑es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentették minimum 12 hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében: neutropenia (21%), thrombocytopenia (19%) és anaemia (10%). Minimum 60 hónapos követés után a kumulatív arány a neutropenia esetében 29%, a thrombocytopenia esetében 22%, az anaemia esetében pedig 13% volt.

Azon dazatinibbel kezelt újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegek állapota, akiknél 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressiót figyeltek meg, az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendeződött, a kezelést a betegek 1,6%‑ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos utánkövetés elteltével a kezelés 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML‑es betegeknél cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) előfordulásáról rendszeresen beszámolnak. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3‑as és 4‑es fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 8. táblázatban található.

8. táblázat: CTC 3‑as és 4‑es fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokbana

a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évében végzett kontrollvizsgálatakor jelentették.

b A CA180‑034 vizsgálat napi egyszeri 100 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.

c A CA180‑035 vizsgálat napi egyszeri 140 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.

CTC fokozatok: neutropenia (3‑as fokozat: ≥ 0,5 ‑ < 1,0 × 109/l, 4‑es fokozat: < 0,5 × 109/l); thrombocytopenia (3‑as fokozat: ≥ 25 ‑ < 50 × 109/l, 4‑es fokozat: < 25 × 109/l); anaemia (hemoglobin 3‑as fokozat: ≥ 65 ‑ < 80 g/l, 4‑es fokozat < 65 g/l).

A napi egyszeri 100 mg‑os adaggal kezelt betegek között a 3‑as vagy 4‑es fokozatú cytopeniák kumulatív aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, többek között: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%).

Azon betegek állapota, akiknél 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressio alakult ki, rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően, és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%‑ánál vált szükségessé. A legtöbb betegnél a kezelés folytatása után további, myelosuppressióra utaló jel nem volt kimutatható.

Biokémia

Az újonnan diagnosztizált krónikus CML vizsgálatban, a dazatinibbel kezelt betegek 4%‑ánál jelentettek 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemiát, a betegek kevesebb mint 1%‑ánál pedig a transzaminázok, a kreatinin és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését jelentették, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3‑as vagy 4‑es fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1%‑nak bizonyult, a 3‑as vagy 4‑es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést.

2 éves utánkövetés

A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML‑es (imatinibre rezisztens vagy azt nem toleráló) betegek 1%‑ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedéséről gyakrabban (1–7%) számoltak be előrehaladott stádiumú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegek esetén. Ezeket az eltéréseket általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%‑ánál; az előfordulási arány hasonlóan alacsony volt a négy kezelt csoportban. A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott stádiumú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%‑ánál jelentették a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3‑as vagy 4‑es fokozatú emelkedését.

A kiinduláskor normál kalciumszinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt betegek mintegy 5%‑ánál mértek 3‑as vagy 4‑es fokozatú átmeneti hypocalcaemiát a klinikai vizsgálat valamely szakaszában. Általában a csökkent kalciumszint nem okozott klinikai tüneteket. A 3‑as vagy 4‑es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól kezelhető volt per os kalciumpótlással.

A CML összes fázisa esetén jelentettek hármas vagy 4‑es fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát, ugyanakkor fokozott gyakorisággal számoltak be ezekről a myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú CML-es és Ph+ ALL‑es betegeknél. Hármas vagy 4‑es fokozatú kreatininszint-emelkedést a krónikus fázisú CML‑es betegek < 1%‑ánál jelentettek, míg az előrehaladott stádiumú CML‑es betegeknél ez ennél nagyobb gyakorisággal, 1‑4%‑ban fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A Ph+ CML‑CP‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknek monoterápiában adott dazatinib biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilhoz. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja összhangban volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermek- és serdülőkorú betegeknél kisebb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

A gyermek- és serdülőkorú CML vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.

A gyermek- és serdülőkorú ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával, egy kemoterápiás protokoll szerinti alapkezelésben részesülő, akut leukaemiában szenvedő beteg kontextusában.

Különleges betegcsoportok

A dazatinib biztonságossági profilja ugyan időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65 éves, valamint idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják az olyan, gyakran jelentett mellékhatásokat, mint a fáradtság, a pleuralis folyadékgyülem, a dyspnoe, a köhögés, a tápcsatorna alsó szakaszából kiinduló vérzés és az étvágyzavar, és ugyancsak nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis effusiót, pangásos szívelégtelenséget és testtömegcsökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, és mindkettőjüknél a thrombocytaszám jelentős mértékben csökkent. Mivel a dazatinib 3‑as vagy 4‑es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, a myelosuppressio mielőbbi felismerése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EA02

Farmakodinámiás tulajdonságok

A dazatinib gátolja a BCR‑ABL-kinázt és az SRC‑családba tartozó kinázokat, valamint számos más, szelektált onkogén kinázt, beleértve a c‑KIT-, efrin-(EPH) receptor kinázokat, és a PDGFbéta-receptort. A dazatinib egy erős, már szubnanomoláris (0,6–0,8 nM) koncentrációban is hatékony BCR‑ABL kináz-inhibitor. Egyaránt kötődik a BCR‑ABL-enzim inaktív és aktív konformációjához.

Hatásmechanizmus

In vitro a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvonalakban, amelyek a betegség imatinibre érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib rezisztencia azon formáit, amelyeket a BCR‑ABL fokozott expressziója, a BCR‑ABL-kináz domén mutációk, az SRC-családba tartozó kinázok (LYN, HCK) által közvetített alternatív jelátviteli útvonalak aktivációja, és a multidrug-rezisztencia gén fokozott expressziója eredményez. Ezenfelül a dazatinib – szubnanomoláris koncentrációkban – gátolja az SRC-családba tartozó kinázokat.

Egymástól független kísérletekben, ahol a CML rágcsáló-modelljeit alkalmazták, a dazatinib in vivo meggátolta a CML krónikus fázisból blasztos fázisba történő progresszióját, és meghosszabbította azoknak az egereknek a túlélését, amelyek CML-es betegekből, különböző lokalizációkból (beleértve a központi idegrendszert is) származó sejtvonalakat hordoztak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az I. fázisú vizsgálatban haematológiai és citogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL‑ben az első 84 kezelt, és 27 hónapon át követett betegnél. A válaszok tartósnak bizonyultak a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL-ben.

A dazatinib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására négy egykarú, nem kontrollos, nyílt elrendezésű, II. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban lévő CML-es betegeken, akik az imatinib terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisban lévő betegekkel, akik a 400 vagy 600 mg adagban kapott kezdeti imatinib-terápiára nem reagáltak. A dazatinib kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatás növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont).

A naponta egyszer, illetve kétszer alkalmazott dazatinib hatásosságának összehasonlítására két randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatot végeztek. Ezen kívül egy nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatot folytattak le újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeknél.

A dazatinib hatásossága a haematológiai és citogenetikai válaszok arányán alapul.

A válasz tartóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikai előnyére.

Összesen 2712 beteget vizsgáltak a klinikai vizsgálatok során, közülük 23% volt 65 éves vagy idősebb és 5% 75 éves vagy idősebb.

Krónikus fázisú CML – újonnan diagnosztizált

Egy nemzetközi, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek részvételével. A betegeket napi egyszeri 100 mg dazatinib- vagy napi egyszeri 400 mg imatinib-kezelésre randomizálták. Az elsődleges végpont a 12 hónapon belül megerősített teljes citogenetikai válasz (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) volt. A másodlagos végpontok a következők voltak: a cCCyR időtartama (a válasz tartósságának mérőszáma), a cCCyR kiakulásáig eltelt idő, a major molekuláris válasz (MMR) aránya, az MMR kialakulásáig eltelt idő, a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS). Az egyéb releváns hatásossági eredmények közé tartozott még a CCyR és a teljes molekuláris válasz (complete molecular response, CMR) aránya. A vizsgálat folyamatban van.

A kezelési csoportokba összesen 519 beteget randomizáltak: 259-et a dazatinib-, 260-at pedig az imatinib-csoportba. A kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban kiegyenlítettek voltak az életkor (medián életkor 46 év a dazatinib-csoportban és 49 év az imatinib-csoportban, az előbbi sorrend szerint a betegek 10, illetve 11%-a volt 65 éves vagy annál idősebb), a nem (az előbbi sorrend szerint 44%, illetve 37% nő) és a rassz (az előbbi sorrend szerint 51%, illetve 55% kaukázusi, 42%, illetve 37% ázsiai) tekintetében. A kiinduláskor a Hasford-pontszámok eloszlása hasonló volt a dazatinib és az imatinib kezelési csoportban (az előbbi sorrend szerint alacsony kockázatú volt 33%, illetve 34%; közepes kockázatú 48%, illetve 47%; magas kockázatú 19%, illetve 19%).

Minimum 12 hónapos követén után a dazatinib-csoportba randomizált betegek 85%-a, és az imatinib-csoportba randomizált betegek 81%-a kapta továbbra is az első vonalbeli kezelést.

A betegség progressziója miatt a dazatinib-kezelést kapó betegek 3%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 5%-ánál kellett 12 hónapon belül leállítani a kezelést.

Minimum 60 hónapos követén után a dazatinib-csoportba randomizált betegek 60%-a, és az imatinib-csoportba randomizált betegek 63%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a dazatinib-kezelést kapó betegek 11%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 14%-ánál kellett 60 hónapon belül leállítani a kezelést.

A hatásossági eredményeket a 9. táblázatban mutatjuk be. A kezelés első 12 hónapjában a dazatinib-csoportban statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a cCCyR-t az imatinib-csoporthoz képest. A dazatinib hatásossága valamennyi alcsoportban egyöntetűen igazolódott, beleértve az életkor, a nem és a kiindulási Hasford-pontszám szerinti alcsoportokat.

9. táblázat: Egy III. fázisú vizsgálatból kapott hatásossági eredmények, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél

aA megerősített teljes citogenetikai válasz (cCCyR) meghatározása: két egymást követő alkalommal (legalább 28 nap különbséggel) észlelt válasz.

b A teljes citogenetikai válasz (CCyR) egyetlen citogenetikai csontvelő értékelésen alapul.

c A major molekuláris válasz (bármely időpontban) meghatározása: ≤ 0,1% BCR-ABL-arányok a nemzetközi szinten standardizált perifériás vérmintákból elvégzett RQ-PCR alapján. Ezek olyan kumulatív arányok, amelyek a meghatározott időkereten belüli minimális követési időt reprezentálják.

* Hasford-pontszámra korrigált, és jelzett statisztikai szignifikancia egy előre meghatározott névleges szignifikanciaszint esetén.

CI (confidence interval) = konfidencia intervallum; HR (hazard ratio) = relatív hazárd

Hatvan hónapos követés után a cCCyR-ig eltelt medián idő 3,1 hónap volt a dazatinib-csoportban és 5,8 hónap az imatinib-csoportban, megerősített CCyR-t mutató betegek esetén. Hatvan hónapos követés után az MMR-ig eltelt medián idő 9,3 hónap volt a dazatinib-csoportban és 15,0 hónap az imatinib-csoportban, MMR- t mutató betegek esetén. Ezek az eredmények megfeleltek azoknak, amelyeket a 12., 24. és 36. hónapban kaptak.

Az MMR-ig eltelt időt az 1. ábra mutatja egy grafikonon. Az MMR-igeltelt idő mindvégig rövidebb volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

1. ábra: A major molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan–Meier-féle becslése

HÓNAPOK

Dazatinib ------ Imatinib

Cenzorált adatok Cenzorált adatok

A cCCyR arányai a dazatinib és imatinib kezelési csoportokban 3 (54% és 30%), 6 (70% és 56%), 9 (75% és 63%), 24 (80% és 74%), 36 (83% és 77%), 48 (83% és 79%) és 60 (83% és 79%) hónapon belül, megfelelt az elsődleges végpontnak. Az MMR arányai a dazatinib és imatinib kezelési csoportokban 3 (8% és 0,4%), 6 (27% és 8%), 9 (39% és 18%), 12 (46% és 28%), 24 (64% és 46%), 36 (67% és 55%), 48 (73% és 60%) és 60 (76% és 64%) hónapon belül, ugyancsak megfeleltek az elsődleges végpontnak.

Az MMR-arányokat meghatározott időpontokban a 2. ábra mutatja egy grafikonon. Az MMR-arányok mindvégig magasabbak voltak a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

2. ábra: MMR arányok az idő függvényében − minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

A randomizáció óta eltelt hónapok

A bármely időpontban ≤ 0,01%-os (4-log-csökkenés) BCR-ABL arányt elérő betegek hányada magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (54,1% versus 45%). A bármely időpontban ≤ 0,0032%-os (4,5-log-csökkenés) BCR-ABL arányt elérő betegek hányada magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (44% versus 34%).

Az MR4,5 arányokat az idő függvényében a 3. ábra mutatja egy grafikonon. Az idővel változó MR4,5 arányok mindvégig magasabbak voltak a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint azoknál, akiket imatinibbel kezeltek.

3. ábra: MR4,5 arányok az idő függvényében − minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

A randomizáció óta eltelt hónapok

A Hasford-pontszámmal meghatározott MMR-arány bármely időpontban, minden kockázati csoportban magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (az előbbi sorrend szerint alacsony kockázatú volt: 90%, illetve 69%; közepes kockázatú: 71%, illetve 65%; magas kockázatú: 67%, illetve 54%).

Egy további analízis szerint, több, dazatinibbel kezelt beteg (84%) ért el korai molekuláris választ (meghatározása: ≤10%-os BCR-ABL-szint a 3. hónapban) az imatinibbel kezelt betegekhez képest (64%). Azoknál a betegeknél, akik korai molekuláris választ értek el, kisebb volt a transzformáció kockázata, magasabb arányú volt a progressziómentes túlélés (PFS) és magasabb arányú volt a teljes túlélés (OS), ahogy azt a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat: ≤ 10% és >10% BCR-ABL-szinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt beteg a 3. hónapban

A teljes túlélés arányait meghatározott időpontokban a 4. ábra mutatja egy grafikonon. A teljes túlélés aránya mindvégig magasabb volt azoknál a dazatinibbel kezelt betegeknél, akik a 3. hónapban ≤ 10%-os BCR-ABL-szintet értek el, mint azoknál, akik nem.

4. ábra: A dazatinibre vonatkozó teljes túlélés jellemző pontdiagramja BCR-ABL-szintenként (≤ 10% vagy > 10%) a 3. hónapban egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

HÓNAP

Veszélyeztetett betegek

_____≤10% ------ >10%

Cenzorált adatok Cenzorált adatok

A betegség progressziójának meghatározása a következő: a megfelelő terápia ellenére emelkedő fehérvérsejtszám, teljes haematológiai válasz (complete haematologic response, CHR) elvesztése, részleges CyR vagy CCyR, akcelerált vagy blasztos fázisba történő progresszió, illetve halálozás. A becsült 60 hónapos PFS-arány 88,9% (CI: 84%–92,4%) volt mind a dazatinib, mint pedig az imatinib kezelési csoportban. A 60. hónapban az akcelerált vagy blasztos fázisba történő átalakulás kevesebb dazatinibbel kezelt betegnél következett be (n = 8; 3%), mint imatinibbel kezelt betegnél (n = 15; 5,8%). A becsült 60 hónapos túlélési arány a dazatinibbel kezelt betegek esetén 90,9% (CI: 86,6%–93,8%), az imatinibbel kezelteknél 89,6% (CI: 85,2%– 92,8%) volt. A dazatinib és az imatinib között nem volt különbség az OS (HR 1,01; 95%-os CI 0,58–1,73; p = 0,9800) és a PFS (HR 1,00, 95%-os CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) tekintetében.

Azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójáról számoltak be, vagy akik abbahagyták a dazatinib- vagy az imatinib-terápiát, BCR-ABL-szekvenálást végeztek a betegektől levett vérmintákból, ahol ezek rendelkezésre álltak. Mindkét kezelési karon hasonló mutációs arányt figyeltek meg. A dazatinibbel kezelt betegeknél a következő mutációkat figyelték meg: T315I, F317I/L és V299L. Másfajta mutációkat mutattak ki az imatinib kezelési karon. In vitro adatok alapján a dazatinib nem mutatott aktivitást a T315I mutációval szemben.

Krónikus fázisú CML – korábbi imatinib-kezeléssel szembeni rezisztencia vagy intolerancia

Két klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik az imatinib-terápiára rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták; ezen vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a major citogenetikai válasz (MCyR) volt.

1. vizsgálat

Egy nyílt, randomizált, nem összehasonlító jellegű multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik a kezdeti 400 vagy 600 mg imatinib-terápiára nem reagáltak. A betegeket (2:1 arányban) dazatinib (napi kétszer 70 mg) vagy imatinib (napi kétszer 400 mg) csoportba randomizálták. Az alternatív kezelési karba való áthelyezés (crossover) akkor volt lehetséges, ha a betegség progressziója nyilvánvalóvá vált vagy intolerancia lépett fel, amely dózismódosítással nem volt kiküszöbölhető. Az elsődleges végpont a 12. héten mutatott MCyR volt. Százötven betegre vonatkozóan állnak rendelkezésre adatok: ezek közül 101-et randomizáltak a dazatinib-csoportba, 49-et pedig az imatinib‑csoportba (valamennyi imatinib-reziztens volt). A diagnózis és a randomizáció között eltelt medián időtartam 64 hónap volt a dazatinib-csoportban, és 52 hónap az imatinib-csoportban.

Valamennyi beteg extenzív előkezelésben részesült. Korábban imatinibre a teljes betegpopuláció 93%-ánál alakult ki teljes haematológiai válasz (CHR). A dazatinib-karba beválasztott betegek 28%-ánál, és az imatinib-karba beválasztott betegek 29%-ánál alakult ki korábban imatinibre MCyR.

A dazatinib-kezelés medián időtartama 23 hónap (a betegek 44%-át > 24 hónapig kezelték), az imatinib-kezelésé 3 hónap volt (a betegek 10%-át kezelték > 24 hónapig). A dazatinib-karban a betegek 93%‑a, az imatinib-karban a betegek 82%-a ért el CHR-t a crossovert megelőzően.

Három hónap elteltével gyakrabban tapasztaltak MCyR-t a dazatinib-karon (36%), mint az imatinib-karon (29%). Jelentős különbség, hogy a betegek 22%-ánál jelentettek teljes citogenetikai választ (CCyR) a dazatinib-karon, míg az imatinib-karban csak 8% érte el a CCyR-t. Hosszabb kezelési és utánkövetési idő (medián 24 hónap) után a dazatinib‑kezelésben részesült betegek 53%-a (CCyR 44%-ban) és az imatinibbel kezelt betegek 33%‑a (CCyR 18%-ban) ért el MCyR-t a crossover előtt. Azon betegek közül, akik a vizsgálatba való bevonást megelőzően 400 mg imatinibet kaptak, 61%-uk ért el MCyR-t a dazatinib-karon és 50%-uk az imatinib-karon.

A Kaplan–Meier-becslés alapján, azon betegek aránya, akiknél a MCyR 1 évig fennmaradt, 92% (95%-os CI: [85%–100%]) volt a dazatinibnél, (CCyR 97%, 95%-os CI: [92%–100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) az imatinibnél (CCyR 100%). Azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennmaradt, 90% (95%-os CI: [82%–98%]) volt a dazatinibnél (CCyR 94%, 95%-os CI: [87%– 100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) az imatinibnél (CCyR 100%).

A Kaplan–Meier-becslés alapján, azon betegek aránya, akik 1 éves progressziómentes túlélést (PFS) értek el, 91% (95%-os CI: [85%–97%]) volt a dazatinibnél és 73% (95%-os CI: [54%–91%]) az imatinibnél. Azon betegek aránya, akik 2 éves PFS-t értek el, 86% (95%-os CI: [78%–93%]) volt a dazatinibnél és 65% (95%-os CI: [43%–87%]) az imatinibnél.

A dazatinib-karon az összes beteg 43%-ánál, míg az imatinib-kar betegeinek 82%-ánál bizonyult a kezelés sikertelennek, amit a betegség progressziójaként vagy a másik kezelésre való áttérésként definiáltak (a terápiás válasz hiánya, a vizsgálati gyógyszer iránti intolerancia stb. miatt).

A major molekuláris válasz aránya (meghatározása: RQ-PCR-rel mért BCR-ABL/kontroll transzkriptumok aránya ≤ 0,1%, perifériás vérmintákban) a crossover előtt a dazatinibra vonatkozóan 29%, az imatinib mellett pedig 12% volt.

2. vizsgálat

Egy nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinib-rezisztens vagy azt nem toleráló betegekkel (azaz olyanokkal, akiknél imatinib-kezelés során jelentős toxicitást tapasztaltak, ami eleve kizárta a további kezelést).

Összesen 387 (288 imatinib-rezisztens és 99 intoleráns) beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 61 hónap volt. A betegek többsége (53%) előtte imatinib-kezelésben részesült több mint 3 éven át. A legtöbb rezisztens beteg (72%) > 600 mg imatinibet kapott. Az imatiniben kívül a betegek 35%-a kapott korábban citotoxikus kemoterápiát, 65%-a interferont, és 10% esett át korábban őssejt-transzplantáción. A betegek 38%‑ánál voltak kimutathatók a kiinduláskor olyan mutációk, amelyek az imatinib-rezisztencia kialakulásáért felelősek. A dazatinib-kezelés medián időtartama 24 hónap volt, a betegek 51%-át több mint 24 hónapig kezelték. A hatásosságra vonatkozó eredmények a 9. táblázatban találhatók. Az imatinib‑rezisztens betegek 55%-a és az imatinib-intoleráns betegek 82%-a ért el MCyR-t. Minimum 24 hónapos követés után a 240, MCyR-t mutató betegből 21-nél észleltek progressziót és a medián MCyR időtartamot nem érték el.

A Kaplan–Meier-becslés alapján a betegek 95%-ánál maradt fenn az MCyR 1 évig (95%-os CI: [92%‑98%]), és 88%-nál 2 évig (95%-os CI: [83%–93%]). Azon betegek aránya, akiknél a CCyR 1 évig maradt fenn 97% volt (95%-os CI: [94%–99%]), 90%-nál (95%-os CI: [86%–95%]) pedig 2 évig. Azon imatinib-rezisztens betegek közül, akik az imatinibbel előzetesen nem értek el MCyR-t (n=188), 42%‑nál sikerült MCyR-t elérni a dazatinib-kezelés mellett.

A vizsgálatba bevont betegek 38%-ánál 45 különböző BCR-ABL-mutációt mutattak ki. Azon betegeknél, akiknél a T315I kivételével különböző, imatinib-rezisztenciával járó BCR-ABL-mutációkat mutattak ki, teljes haematológiai válasz vagy MCyR volt elérhető. A 2. év végén az MCyR aránya hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor volt valamilyen BCR-ABL-mutáció (63%), P-loop-mutáció (61%), illetve semmilyen mutáció nem volt (62%).

Az imatinib-rezisztens betegek között a PFS becsült aránya 88% volt (95%-os CI: [84%–92%]) az 1. év és 75% (95%-os CI: [69%–81%]) volt a 2. év végén. Az imatinib-intoleráns betegeknél a PFS becsült aránya 98% (95%-os CI: [95%–100%]) volt az 1. év és 94% (95%-os CI: [88%–99%]) volt a 2. év végén.

A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 45% volt (35% az imatinib-rezisztens betegeknél és 74% az imatinib-intolerans betegeknél).

Akcelerált fázisban levő CML

Egy nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 174 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (161 imatinib-rezisztens és 13 imatinib-intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 82 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 24 hónap volt, a betegek 51%-át több mint 24 hónapig kezelték. A dazatinib-kezelés medián időtartama 14 hónap volt, a betegek több mint 31%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 46% volt (41 CCyR-t elért beteget értékelve). A hatásosságra vonatkozó további eredmények a 11. táblázatban találhatók.

Myeloid blasztos fázisban levő CML

Egy nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegekkel. Összesen 109 beteg (99 imatinib-rezisztens és 10 intoleráns) kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 48 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3,5 hónap volt, a betegek 12%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 68% volt (19 CCyR-t elért beteget értékelve). A hatásosságra vonatkozó további eredmények a 11. táblázatban találhatók.

Lymphoid blasztos fázisban levő CML és Ph+ ALL

Egy nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan lymphoid blasztos fázisban levő CML‑es és Ph+ ALL-es betegekkel, akik a korábbi imatinib-kezelésre rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták. Összesen 48 (42 imatinib-rezisztens és 6 intoleráns beteg), lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 2%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 50% volt (mind a 22, CCyR-t elért kezelt beteg). Ezenkívül 46 Ph+ ALL‑es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinib-rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 18 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 7%‑át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 52% volt (mind a 25, CCyR‑t elért kezelt beteg). A további, hatásosságra vonatkozó eredmények a 11. táblázatban találhatók. Kiemelendő, hogy a major haematológiai válaszok (major haematologic response, MaHR) gyorsan kialakultak (az első dazatinib-bevételt követően többnyire 35 napon belül, a lymphoid blasztos fázisban levő CML-es betegeknél, és 55 napon belül a Ph+ ALL-es betegeknél).

11. táblázat: A dazatinib hatásossága a II. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatokbana

A fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatból származnak, ahol a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban.

a A félkövér számok az elsődleges végpont eredményeit jelentik.

b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik válasz megerősítve 4 hét elteltével): Major haematológiai válasz (MaHR) = Teljes haematológiai válasz (CHR) + nincs leukaemiára utaló jel (no evidence of leukaemia, NEL).

CHR (krónikus CML): fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határa, thrombocytaszám <  450 000/mm3, nincs blaszt és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség.

CHR (előrehaladott CML/Ph+ ALL): fvs ≤ az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határa, ANC (absolute neutrophil count, abszolút neutrofilszám) ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, nincs blaszt és promyelocyta a periferiás vérben, csontvelői blasztok ≤ 5%, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség.

NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de az ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3, vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.

c Citogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metafázisok) vagy részleges (> 0%–35%). A major citogenetikai válasz (MCyR) (0%–35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat.

n/a = nem értelmezhető; CI = konfidencia intervallum

A dazatinib csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára gyakorolt hatását még nem értékelték ki teljes mértékben.

III. fázisú klinikai vizsgálatok krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisú CML-ben és Ph+ ALL‑ben szenvedő, az imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegek bevonásával

Két randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a dazatinib hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a napi egyszeri dazatinib adagolást a naponta kétszeri adagolással. Az alábbi eredmények a dazatinib-terápia megkezdését követő, minimálisan 2 éves és 7 éves követésen alapulnak.

1. vizsgálat

A krónikus fázisú CML-es vizsgálatban az elsődleges végpont az MCyR volt imatinib-rezisztens betegeknél. A fő másodlagos végpont a MCyR elérése volt a teljes napi adag szinttel, az imatinib‑rezisztens betegeknél. Egyéb másodlagos végpontok közé tartozott az MCyR időtartama, a PFS és a teljes túlélés. Összesen 670 beteget, akik közül 497 imatinib-rezisztens volt, randomizáltak a következő adagolások szerinti csoportokba: naponta egyszer 100 mg, naponta egyszer 140 mg, naponta kétszer 50 mg vagy naponta kétszer 70 mg dazatinib. A kezelés medián időtartama a még mindig kezelésben részesülő, és minimum 5 éve utánkövetett összes betegnél (n = 205) 59 hónap volt (tartomány 28‑66 hónap). A kezelés medián időtartama a 7 éve követett összes betegnél 29,8 hónap volt (tartomány < 1 – 92,9 hónap).

A hatásosságot minden dazatinibbel kezelt csoportban elérték, a napi egyszeri adagolási rend az elsődleges végpontot tekintve hasonló hatásosságot (non-inferioritást) mutatott a naponta kétszeri adagolási rendhez képest (különbség az MCyR-ben 1,9%; 95%-os CI [-6,8%–10,6%]), ugyanakkor a napi egyszeri 100 mg-os adagolási rend nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 12. és 13. táblázat tartalmazza.

12. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban: imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML (2 éves eredmények)a

a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik válasz megerősítve 4 hét elteltével): Teljes haematológiai válasz (CHR) (krónikus CML): fvs ≤ az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határa, thrombocytaszám < 450 000/mm3, nincsenek blasztok vagy promyelocyták a perifériás vérben, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség.

c Citogenetikai válasz kritériumai: teljes (0% Ph+ metafázisok) vagy részleges (> 0%–35%). Az MCyR (0%-35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat.

d Major molekuláris válasz kritériumai: Meghatározása szerint a RQ-PCR-rel mért BCR-ABL/kontroll transzkriptumok aránya ≤ 0,1%, perifériás vérmintákban.

13. táblázat: A dazatinib hosszú távú hatásossága a III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban: imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeka

a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

b A progresszió meghatározása a következő volt: emelkedő fehérvérsejtszám, a CHR vagy az MCyR elvesztése, a Ph+ metafázisok ≥30%-os emelkedése, megerősített akcelerált fázisú/blasztos fázisú betegség vagy halálozás. A progressziómentes túlélést beválogatás szerinti (intent-to-treat) elvek szerint analizálták, és a betegeket az események bekövetkezéséig követték, beleértve a későbbi kezelést is.

n/a = nem értelmezhető

A Kaplan–Meier-féle becslés alapján azoknak a napi egyszeri 100 mg dazatinib-kezelést kapó betegeknek az aránya, akiknél az MCyR 18 hónapig fennállt, 93% volt (95%-os CI: [88%–98%]).

A hatásosságot az imatinibbel szemben intoleráns betegeknél is vizsgálták. Ebben a napi egyszeri 100 mg adagot kapó betegpopulációban az MCyR-t a betegek 77%-a, CCyR-t 67%-a ért el.

2. vizsgálat

Az előrehaladott stádiumú CML-re és Ph+ ALL‑re vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a MaHR volt. Összesen 611 beteget randomizáltak vagy a napi egyszeri 140 mg vagy a napi kétszeri 70 mg dazatinib-csoportba. Az átlagos kezelés időtartama kb. 6 hónap volt (tartomány 0,03‑31 hónap).

A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb, non-inferior), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség a MaHR‑ban: 0,8%; 95%-os konfidencia intervallum [-7,1%–8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg‑os adagolás nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást mutatott. A válaszarányokat a 14. táblázat tartalmazza.

14. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú, dózisoptimalizációs klinikai vizsgálatban: Előrehaladott stádiumú CML és Ph+ ALL (2 éves eredmények)a

a A napi egyszeri 140 mg‑os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények (lásd 4.2 pont).

b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik válasz megerősítve 4 hét elteltével): Major haematológiai válasz (MaHR) = Teljes haematológiai válasz (CHR) + nincs leukaemiára utaló jel (NEL).

CHR: fvs ≤ az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, nincs blaszt vagy promyelocyta a perifériás vérben, ≤ 5% csontvelői blasztok a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

NEL: azonos kritériumok, mint a CHR-nél, de az ANC ≥ 500/mm3 és < 1000/mm3, vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm3 és ≤ 100 000/mm3.

c A major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metafázis), mind a részleges (> 0%–35%) válaszokat.

CI = konfidencia intervallum

A napi egyszeri 140 mg‑os adaggal kezelt, akcelerált fázisú CML‑es betegek az MaHR medián időtartamát és a teljes túlélés medián értékét nem érték el, a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) medián értéke pedig 25 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg‑os adaggal kezelt myeloid blasztos fázisú CML‑es betegeknél az MaHR medián időtartama 8 hónap volt, a medián PFS 4 hónap, míg a medián teljes túlélés 8 hónapnak bizonyult. A napi egyszeri 140 mg‑os adaggal kezelt lymphoid blasztos fázisú CML‑es betegeknél az MaHR medián időtartama 5 hónap, a medián PFS 5 hónap, a medián teljes túlélés pedig 11 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg‑os adaggal kezelt Ph+ ALL‑es betegeknél az MaHR medián időtartama 5 hónap volt, a medián PFS 4 hónap, a medián teljes túlélés pedig 7 hónap volt.

Gyermekek és serdülők

CML-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek

A két gyermek- és serdülőkorú vizsgálatban kezelt 130, krónikus fázisú CML-ben (CML-CP) szenvedő betegből egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, dóziskereső vizsgálatban, és egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált vizsgálatban 84 beteg (kizárólag a II. fázisú vizsgálatból) szenvedett újonnan diagnosztizált CML-CP-ben, és 46 beteg (17 beteg az I. fázisú vizsgálatból és 29 beteg a II. fázisú vizsgálatból) volt rezisztens vagy intoleráns a korábbi imatinib-kezelésre. A 130, CML-CP-ben szenvedő beteg közül 97-et kezeltek naponta egyszer 60 mg/m2 (nagy testfelszínű betegeket a maximális, napi egyszeri 100 mg) dózisú dazatinib tablettával. A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kezelték.

A legfontosabb hatásossági végpont a teljes citogenetikai válasz (CCyR), a major citogenetikai válasz (MCyR) és a major molekuláris válasz (MMR) volt. Az eredményeket a 15. táblázat mutatja.

15. táblázat A dazatinib hatásossága a CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél Kumulatív válaszarányok az idő függvényében, a minimum követési periódusok szerint

a II. fázisú gyermek- és serdülőkorú vizsgálatba bevont, újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő, per os tablettával kezelt betegek.

b Imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-CP-ben végzett I. fázisú és. II. fázisú gyermek- és serdülőkorú vizsgálatban per os tablettával kezelt betegek.

Az I. fázisú gyermek- és serdülőkorú vizsgálatban, minimum 7 éves követés után, az imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-CP-ben szenvedő 17 betegnél a PFS medián időtartama 53,6 hónap, és az OS aránya 82,4% volt.

A II. fázisú gyermek- és serdülőkorú vizsgálatban a tabletta gyógyszerformát kapó betegeknél, az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő 51 betegnél a becsült 24 hónapos PFS-arány 94,0% (82,6–98,0), és az imatinib-rezisztens/-intoleráns CML-CP-ben szenvedő 29 betegnél 81,7% (61,4–92,0) volt. Huszonnégy hónapos követés után az újonnan diagnosztizált betegeknél az OS aránya 100% volt az imatinib-rezisztens, és 96,6% volt az intoleráns betegeknél.

A II. fázisú gyermek- és serdülőkorú vizsgálatban 1 újonnan diagnosztizált beteg és 2 imatinib-rezisztens vagy -intoleráns beteg állapota progrediált blasztos fázisú CML-be. Harminchárom olyan, újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg volt, aki a dazatinibet porból elkészített belsőleges szuszpenzió formájában, 72 mg/m2 dózisban kapta. Ez a dózis 30%-kal alacsonyabb expozíciót jelent, mint a javasolt adag (lásd a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásának 5.2 pontját). Ezen betegeknél a CCyR 87,9% [95%-os CI: (71,8–96,6)], az MMR 45,5% volt [95%-os CI: (28,1–63,6)] a 12. hónapban.

Azoknál a dazatinibbel kezelt, CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik korábban imatinibet kaptak, a kezelés végén kimutatott mutációk a következők voltak: T315A, E255K és F317L. Ugyanakkor az E255K és az F317L a kezelés előtt is kimutatható volt. Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő betegeknél nem volt kimutatható mutáció a kezelés végén.

ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek

A kemoterápiával együtt alkalmazott dazatinib hatásosságát egy pivotális vizsgálatban értékelték egy évesnél idősebb, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél.

Ebben a multicentrikus, történelmi kontrollos II. fázisú vizsgálatban, melyben a standard kemoterápiát dazatinib-kezeléssel egészítették ki, 106, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg (ebből 104 beteg megerősített Ph+ ALL diagnózissal) kapott 60 mg/m2 napi adagban dazatinibet folyamatos adagolási rend szerint, legfeljebb 24 hónapig, kemoterápiával kombinációban. Nyolcvankét beteg kapott kizárólag dazatinib tablettát, és 24 kapott legalább egyszer porból készített belsőleges szuszpenziót, és utóbbiak közülük 8 kizárólag a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapta. Az alap kemoterápiás protokoll azonos volt az AIEOP-BFM ALL 2000‑es vizsgálatban alkalmazottal (standard, több hatóanyagból álló kemoterápiás protokoll). Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt, ami 65,5% (55,5‑73,7) volt.

Az Ig/TCR átrendeződéssel mért minimális reziduális betegség (minimal residual disease, MRD) negativitási aránya 71,7% volt a konszolidációs kezelés végére valamennyi betegnél. Ennek az aránynak 85 beteg értékelhető Ig/TCR vizsgálatára alapozott becsült érteke 89,4% volt. Az MRD negativitási arány áramlási citometriával mért értéke az indukciós kezelés végén 66,0%, a konszolidációs kezelés végén 84,0% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges önkéntesen és 84 betegen vizsgálták.

Felszívódás

A dazatinib szájon át történő bevitelt követően gyorsan felszívódik a beteg szervezetében, és 0,5‑3 órán belül eléri csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal, a napi kétszeri 25–120 mg‑os dózistartományban. Betegeknél a dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje kb. 5–6 óra.

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat adatai szerint, egy nagy zsírtartalmú étkezés után 30 perccel adott egyszeri 100 mg-os dózist követően a dazatinib átlagos AUC-értéke 14%‑kal emelkedett. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC-értékének 21%‑os emelkedését eredményezte.

A táplálkozással kapcsolatban tapasztalt hatások nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. A dazatinib-expozíció variabilitása nagyobb mértékű éhomi állapotban (variációs együttható, CV 47%), mint kis zsírtartalmú (CV 39%) és nagy zsírtartalmú étel (CV 32%) elfogyasztása után.

A betegpopuláció farmakokinetikai analízise alapján a dazatinib-expozíció variabilitása feltételezhetően elsősorban az egyes esetek közötti eltérő biohasznosulás miatt következik be (CV 44%), és kisebb mértékben a biohasznosulás inter-individuális variabilitása (CV 30%), valamint a clearance inter-individuális variabilitása (CV 32%) miatt. Az expozíció esetek közötti random variabilitása várhatóan nem befolyásolja a kumulatív expozíciót és a hatásosságot vagy biztonságosságot.

Eloszlás

Betegeknél a dazatinib látszólagos eloszlási térfogata nagy (2505 l), a variációs együttható (CV% 93%) alapján pedig arra lehet következtetni, hogy a gyógyszer nagymértékben eloszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazmafehérjékhez való kötődése kb. 96%‑os volt.

Biotranszformáció

A dazatinib emberben nagymértékben metabolizálódik, melynek során a metabolitok képződésében számos enzim részt vesz. Egészséges önkéntesekben 100 mg, [14C] izotóppal jelzett dazatinib adagolását követően a dazatinib változatlan formája a plazmában keringő radioaktivitás 29%‑át tette ki. A plazmakoncentráció és a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb izoenzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért.

Elimináció

A dazatinib átlagos terminális felezési ideje 3‑5 óra. Az átlagos látszólagos orális clearance 363,8 l/óra (CV% 81,3%).

Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [14C] izotóppal jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%‑a eliminálódott 10 napon belül, a radioaktivitás 4%‑a a vizeletből, 85%‑a a székletből volt kimutatható. A dazatinib változatlan formája a bevitt dózis 0,1%‑át tette ki a vizeletben és 19%‑át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült.

Máj- és vesekárosodás

A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, 50 mg dazatinibbal kezelt, és 5 súlyos májkárosodásban szenvedő, 20 mg‑mal kezelt betegen vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez viszonyítva, akik 70 mg dazatinib adagot kaptak. A dazatinib 70 mg-os dózisra számított átlagos Cmax-értéke 47%‑kal, míg AUC-értéke 8%‑kal csökkent a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyosan májkárosodott betegekben a dazatinib 70 mg-os dózisra számított átlagos Cmax-értéke 43%‑kal, míg AUC-értéke 28%‑kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a vesén keresztül.

Gyermekek és serdülők

A dazatinib farmakokinetikai tulajdonságait 104, leukaemiás vagy szolid tumoros gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték (72-en kaptak tablettát, és 32-en porból készített belsőleges szuszpenziót).

Egy gyermek- és serdülőkorú farmakokinetikai vizsgálatban a dózisnormalizált dazatinib‑expozíció (Cavg, Cmin és Cmax) hasonlónak tűnik a 21, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő és a 16, Ph+ ALL‑ben szenvedő betegnél. A dazatinib tabletta gyógyszerformájának farmakokinetikai tulajdonságait 72, relapszáló vagy refrakter leukaemiás vagy szolid tumoros gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél értékelték orális adagolás mellett, napi egyszeri 60‑120 mg/m2‑es, valamint napi kétszeri 50‑110 mg/m2‑es dózistartományokban. Az adatokat két vizsgálatból gyűjtötték, és azt mutatták, hogy a dazatinib gyorsan felszívódott. Az átlagos tmax-értékek 0,5 és 6 óra közötti tartományban voltak, és az átlagos felezési idő az összes dózisszinten és korcsoportban 2 és 5 óra közé esett. Az expozíció gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél megfigyelt dózisfüggő emelkedésével a dazatinib dózisarányos farmakokinetikája igazolódott. A dazatinib farmakokinetikájában gyermekek és serdülők között nem volt jelentős különbség. A dózisnormalizált dazatinib Cmax, AUC(0‑t), és AUC(inf) mértani középértéke a gyermekek és serdülők között a különböző dózisszintek mellett hasonlónak mutatkozott. A populációs farmakokinetikai modell alapú szimuláció azt prognosztizálta, hogy a tabletta esetén a 4.2 pontban leírt, testtömegre épülő, lépcsőzetes adagolási javaslat várhatóan hasonló expozíciót biztosít, mint a 60 mg/m2‑es tabletta dózis. Ezeket az adatokat mérlegelni kell, ha a betegeket tablettáról por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformára állítják át, vagy fordítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dazatinib nem klinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon.

A primer toxicitás a gastrointestinalis, a haemopoetikus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. A gastrointestinalis toxicitás patkányoknál és majmoknál dózislimitáló tényező volt, mivel a bélrendszer a toxicitás állandó célszerve volt. Patkányoknál a vörösvértest paraméterek minimális vagy kisfokú csökkenését csontvelői változások kísérték. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek tömegének csökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinalis, a haemopoetikus és a lymphoid rendszerben tapasztalt változások a kezelés leállítását követően reverzibilisnek bizonyultak.

A legfeljebb 9 hónapig kezelt majmoknál a vesét érintő változások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Bőrvérzést figyeltek meg egy akut, egyszeri orális dózissal végzett vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregációt és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát.

A dazatinib hERG és Purkinje-rost vizsgálatokban mutatott aktivitása arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventricularis repolarizációt (QT‑szakasz). Azonban egy in vivo, egyszeri dózisú vizsgálatban, telemetriás eszközzel ellátott éber majmoknál nem tapasztaltak változásokat sem a QT‑szakasz, sem az EKG-görbe alakja tekintetében.

A dazatinib in vitro baktériumsejt assaykben (Ames teszt) nem volt mutagén, egy patkányokon végzett in vivo micronucleus tesztben pedig nem volt genotoxikus. A dazatinib in vitro, osztódó kínai hörcsög ovarium sejteken klasztogén hatású volt.

A dazatinib a patkányokon végzett hagyományos fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embrióelhalást okozott a humán klinikai expozíciókhoz közeli dózisszinteken. A dazatinib az embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban szintén okozott embrióelhalást, melynek következtében a patkányoknál csökkent az alomszám, illetve foetalis csontvázelváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, azt mutatva ezzel, hogy a dazatinib egy szelektív reproduktív toxikáns anyag, mely hatását a beágyazódástól az organogenezis befejezéséig tartó fejlődési szakaszon fejti ki.

Egereknél a dazatinib immunosuppressiót váltott ki, amely dózisfüggő volt, és az adag csökkentésével és/vagy az adagolási rend megváltoztatásával hatékonyan lehetett kezelni. A dazatinib fototoxikus potenciált mutatott egér fibroblastokon egy in vitro „neutral red uptake” (NRU) fototoxicitási vizsgálatban. A dazatinib nem bizonyult fototoxikusnak in vivo olyan expozíciós szintek mellett, melyek szőrtelen nőstény egereknél egyszeri per os adagolás után alakultak ki, és amik a javasolt terápiás dózis beadását követően megfigyelt (AUC alapján meghatározott) humán expozíció legfeljebb háromszorosának feleltek meg.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a patkányok napi 0,3, 1 és 3 mg/ttkg‑os dózisban kaptak dazatinibet szájon át. A legnagyobb dózis olyan expozíciós szintet eredményezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg és 140 mg közötti javasolt tartományba eső kezdő dózisok mellett megfigyelt humán expozícióval. A nőstényeknél magas dózis mellett, az uterusban és a cervixben kialakuló laphámsejtes karcinómák és papillomák, valamint a hímeknél alacsony dózis mellett kialakuló prosztata adenomák egyesített előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatból származó eredmények relevanciája emberek esetén nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

hidroxipropilcellulóz

magnézium-sztearát

Filmbevonat

laktóz-monohidrát

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás.

HDPE tartály gyermekbiztos popipropilén (PP) zárral.

Dasatinib Zentiva 50 mg és 70 mg filmtabletta

60 db filmtabletta OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, vagy 60×1 db filmtabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

60 db filmtabletta HDPE tartályban gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárva és dobozban.

Dasatinib Zentiva 100 mg és 140 mg filmtabletta

30 db filmtabletta OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban, vagy 30×1 db filmtabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

30 db filmtabletta HDPE tartályban gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárva és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A filmtabletták egy tablettamagból és az azt körülvevő filmbevonatból állnak, amely utóbbi megvédi az egészségügyi dolgozókat a hatóanyaggal való közvetlen érintkezéstől. A véletlenül összetört vagy eltört tabletta megfelelő megsemmisítése során, a cutan expozíció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében latex vagy nitril kesztyű használata javasolt.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dasatinib Zentiva 50 mg filmtabletta

OGYI-T-23833/01 60 × HDPE tartály

OGYI-T-23833/02 60 × OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23833/03 60×1 adagonként perforált OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

Dasatinib Zentiva 70 mg filmtabletta

OGYI-T-23833/04 60 × HDPE tartály

OGYI-T-23833/05 60× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23833/06 60 ×1 adagonként perforált OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

Dasatinib Zentiva 100 mg filmtabletta

OGYI-T-23833/07 30 × HDPE tartály

OGYI-T-23833/08 30× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23833/09 30 ×1 adagonként perforált OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

Dasatinib Zentiva 140 mg filmtabletta

OGYI-T-23833/10 30 × HDPE tartály

OGYI-T-23833/11 30× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23833/12 30 ×1 adagonként perforált OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. január 30.