1. A GYÓGYSZER NEVE
Delipid 5 mg filmtabletta
Delipid 10 mg filmtabletta
Delipid 20 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Delipid 5 mg filmtabletta
5 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-cink-tetrahidrát formájában) filmtablettánként.
Delipid 10 mg filmtabletta
10 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-cink-tetrahidrát formájában) filmtablettánként.
Delipid 20 mg filmtabletta
20 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-cink-tetrahidrát formájában) filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok
Delipid 5 mg filmtabletta: 60,6 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.
Delipid 10 mg filmtabletta: 121,2 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.
Delipid 20 mg filmtabletta: 242,4 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Delipid 5 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, egyik oldalán mélynyomású stilizált „E”, a másik oldalán 591 jelöléssel ellátott filmtabletták.
Delipid 10 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, egyik oldalán mélynyomású stilizált „E”, a másik oldalán 592 jelöléssel ellátott filmtabletták.
Delipid 20 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, egyik oldalán mélynyomású stilizált „E” és alatta 593 jelöléssel ellátott, másik oldalán mélynyomás nélküli filmbevonatú tabletták.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypercholesterinaemia kezelése
Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb. típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem-gyógyszeres kezelésre (mozgásterápia, súlycsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.
Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére homozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a diéta és egyéb lipidcsökkentő terápia kiegészítéseként (például LDL‑aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.
Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója
Major cardiovascularis események megelőzésére olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.
Lipidcsökkentő-kezelésre szoruló betegekben atherosclerosis kezelésére javasolt, a betegség progressziójának lassítása, illetve késleltetése érdekében.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani. A diétát a gyógyszeres kezelés ideje alatt is be kell tartani. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.
Adagolás
Hypercholesterinaemia kezelése
Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg, illetve 10 mg per os mindazoknál, akik sztatin‑készítményt korábban még nem szedtek, és mindazon betegeknél, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor-terápiáról állítanak át rozuvasztatin-kezelésre. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább).
Szükség esetén az adag 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40 mg-os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8 pont), a maximális 40 mg-ig feltitrált dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők), akiknél a 20 mg-os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont). A 40 mg-os dózis bevezetésekor szakorvosi felügyelet javasolt.
Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója
A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.
6 ‑ betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők (Tanner-skála szerint < II. – V. stádium)
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő adag napi 5 mg.
• A 6–9 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5–10 mg, szájon át adva. A 10 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.
• A 10 ‑ betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5 – 20 mg, szájon át adva. A 20 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.
A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
A 6 ‑ betöltött 18. életév közötti, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott maximális adag naponta egyszer 20 mg.
A naponta egyszer 5–10 mg ajánlott kezdő adag függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatin‑alkalmazástól. A dózist a gyermekkorú betegek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális naponta egyszer 20 mg‑os adagig, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.
Ebben a populációban a 20 mg-tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.
A 40 mg-os rozuvasztatin dózis nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.
6 évesnél fiatalabb gyermekek
Biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Delipid 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.
Idősek
70 év feletti életkorú betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Az életkorból adódóan egyéb dózismódosítás nem szükséges.
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 60 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg. A 40 mg-os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban a Delipid filmtabletta alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child–Pugh-érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child–Pugh-érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat 9-nél nagyobb Child–Pugh-értékeknél. Heveny májbetegségben a Delipid filmtabletta adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Rasszok
Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai egyéneken (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő adag. A 40 mg-os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.
Genetikai polimorfizmusok
Az SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC és az ABCG2 (BCRP) c.421AA genotípusai összefüggést mutattak a rozuvasztatin-expozíció emelkedésével. Azoknál a betegeknél, akiknél ismert a c.521CC vagy c.421AA genotípus, az általában ajánlott adag fele, a maximális napi egyszer 20 mg Delipid‑dózis javasolt (lásd a 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén
Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fenti betegcsoport néhány tagjánál a 40 mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Egyidejű terápia
A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Delipid egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont)
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Delipid filmtabletta a nap bármely szakaszában bevehető, étkezéssel vagy éhgyomorra.
4.3 Ellenjavallatok
A Delipid filmtabletta ellenjavallt:
a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.
súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance 30 ml/perc).
myopathiában szenvedő betegeknél.
olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5. pont).
ciklosporin egyidejű alkalmazásakor.
terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fertilis nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.
A 40 mg-os dózis ellenjavallt azon betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:
közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 60 ml/perc),
hypothyreosis,
örökletes izombetegség egyéni megjelenése, vagy családi halmozódása,
az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,
alkoholabúzus,
olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő,
ázsiai betegek,
fibrátok egyidejű alkalmazása.
(Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont.)
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások
A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerrreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet (lásd 4.8 pont). A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Delipid alkalmazását azonnal fel kell függeszteni és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.
Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Delipid alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Delipid-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.
Vesére gyakorolt hatások
Magasabb rozuvasztatin-dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegekben főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). Kiterjedt alkalmazás (posztmarketing tapasztalatok) során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg-os dózis alkalmazása mellett.
A 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkciót rendszeresen (legalább 3 havonta) ellenőrizni kell.
Myasthenia gravis vagy ocularis myasthenia
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont).
A Delipid filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
A vázizomzatra kifejtett hatások
A vázizmok érintettségéről – mint például myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen gyógyszerek kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.
Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, kiterjedt alkalmazás (posztmarketing tapasztalatok) során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb.
Kreatin-kináz-szint ellenőrzése
A kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése kimerítő edzést követően vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.
Amennyiben a CK-szint eredendően szignifikánsan emelkedett ( 5×ULN), 5–7 napon belül kontrolltesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés az alap CK-szint 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.
Fuzidinsav
A Delipid filmtablettát tilos szisztémás fuzidinsav-kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (köztük némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin- és fuzidinsav-kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel.
A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagja után 7 nappal lehet újból megkezdeni.
Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség − például súlyos fertőzések kezelésekor − a Delipid filmtabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.
A kezelés megkezdése előtt
A rozuvasztatint, csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:
vesekárosodás,
hypothyreosis,
örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,
az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás,
alkoholabúzus,
70 év feletti életkor,
olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont),
fibrátok egyidejű alkalmazása.
Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt.
Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan magas ( 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés ideje alatt
A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ebben az esetben a CK-szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik ( 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Delipid filmtabletta vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt.
Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról a sztatin-kezelés ideje alatt vagy után, beleértve a rozuvasztatint is. Az immunmediált nekrotizáló myopathia klinikai jellemzője a proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin-kináz-szint, ami a sztatin-kezelés felfüggesztését követően is fennáll. További neuromuscularis és szerológiai vizsgálat szükséges lehet. Immunszuppresszív szerekkel történő kezelést igényelhet.
Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrát-származékok, mint például gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-csökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját. A 40 mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidőben való alkalmazásakor (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pont).
A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).
Májra gyakorolt hatások
Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a rozuvasztatin alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.
Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin használatának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzamináz-szintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják.
Kiterjedt alkalmazás (posztmarketing tapasztalatok) során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazása mellett magasabb volt.
Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.
Népcsoportok/Etnikai szempontok
Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak, kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
Proteáz-inhibitorok
A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV betegek esetében a rozuvasztatin használata mellett mind a lipidszintcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin-dózist a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják. (Lásd 4.2 és 4.5 pont.)
Interstitialis tüdőbetegség
Sztatinok − főleg hosszú távon történő − alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Jelentkező tünetei lehetnek a nehézlégzés (dyspnoe), száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.
Laktóz-intolerancia
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhgyomri glükózkoncentráció 5,6 ‑ 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetében, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi vércukorszintje 5,6 ‑ 6,9 mmol/l volt.
Gyermekek és serdülők
A rozuvasztatint szedő 6 ‑ betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése egy kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben gyermekek és serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK > 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása
Transzportfehérje-gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1-et és efflux transzporter BCRP-t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1. táblázat, valamint 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke (area under the curve, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.
Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin steady-state AUC értékének kb. 3‑szoros, cmax-értékének kb. 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, ami a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 1. táblázat, valamint 4.2 és 4.4 pont).
Tikagrelor: A tikagrelor gátolja a BCRP-transzportert, ami a rozuvasztatin AUC értékének 2,6-szoros növekedését okozza, ami a myopathia fokozott kockázatát eredményezheti. Rozuvasztatin-kezelésnél figyelembe kell venni a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események megelőzésének előnyeit, valamint a megnövekedett rosuvasztatin plazmakoncentrációval járó kockázatokat.
Gemfibrozil és egyéb lipidszint-csökkentő gyógyszerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).
Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat.
A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.
A 40 mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezekben az esetekben szintén 5 mg legyen a kezdő dózis.
Ezetimib: A rozuvasztatin AUC értékében 1,2-szeres növekedés volt, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).
Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC értéke 20%-kal, cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus mozgás eredménye lehet.
Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzim rendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus következményeképp gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem a rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem a rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.
A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin-dózisokat módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Delipid egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, ami a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin-dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin-dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés).
Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin-dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.
|
1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból |
||
|
A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése |
||
|
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje |
Rozuvasztatin adagolási rendje |
Rozuvasztatin AUC* változása |
|
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) naponta egyszer, 15 napig |
10 mg egyszeri adag |
7,4‑szeres |
|
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer – 200 mg naponta kétszer, 6 hónapig |
10 mg naponta egyszer, 10 napig |
7,1-szeres |
|
Darolutamid 600 mg naponta kétszer, 5 nap |
5 mg, egyszeri adag |
5,2‑szeres |
|
Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 napig |
5 mg, egyszeri adag |
3,8-szeres |
|
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napig |
10 mg, egyszeri adag |
3,1-szeres |
|
Roxadusztát 200 mg másnaponta |
10 mg, egyszeri adag |
2,9-szeres |
|
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer |
10 mg, egyszeri adag |
2,7-szeres |
|
Momelotinib 200 mg naponta egyszer, 6 napig |
10 mg, egyszeri adag |
2,7-szeres |
|
Tikagrelor 90 mg naponta kétszer, 2 napig |
10 mg, egyszeri adag |
2,6-szeres |
|
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer, daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig |
5 mg, egyszeri adag |
2,6-szeres |
|
Teriflunomid, Leflunomid |
Nem elérhető |
2,5-szeres ↑ |
|
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig |
10 mg, egyszeri adag |
2,3-szeres ↑ |
|
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig |
5 mg, naponta egyszer, 7 napig |
2,2-szeres |
|
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig |
20 mg naponta egyszer, 7 napig |
2,1-szeres |
|
Kapmatinib 400 mg naponta kétszer |
10 mg, egyszeri adag |
2,1‑szeres |
|
Klopidogrel 300 mg-os telítő adag, 75 mg-mal folytatva 24 óránként |
20 mg, egyszeri adag |
2,0-szeres |
|
Fosztamatinib 100 mg naponta kétszer |
20 mg, egyszeri adag |
2,0‑szeres |
|
Tafamidisz 61 mg naponta kétszer az 1. és 2. napon, majd naponta egyszer a 3-9. napon |
10 mg, egyszeri adag |
2,0‑szeres |
|
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése |
||
|
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje |
Rozuvasztatin adagolási rendje |
Rozuvasztatin AUC* változása |
|
Febuxosztát 120 mg naponta egyszer |
10 mg, egyszeri adag |
1,9‑szeres |
|
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig |
80 mg, egyszeri adag |
1,9-szeres |
|
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 napig |
10 mg, egyszeri adag |
1,6-szeres |
|
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig |
10 mg naponta egyszer, 7 napig |
1,5-szeres |
|
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig |
10 mg, egyszeri adag |
1,4-szeres |
|
Dronedaron 400 mg naponta kétszer |
Nem elérhető |
1,4-szeres |
|
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig |
10 mg, egyszeri adag |
1,4-szeres ** |
|
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napig |
10 mg, naponta egyszer, 14 napig |
1,2-szeres ** |
|
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése |
||
|
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje |
Rozuvasztatin adagolási rendje |
Rozuvasztatin AUC* változása |
|
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig |
80 mg, egyszeri adag |
20% |
|
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig |
20 mg, egyszeri adag |
47% |
|
* Az x-szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban (%) kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés “”, csökkenés “” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin-dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve) |
||
A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:
Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.
A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre
K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (például warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR-szint csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.
Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil-ösztradiol AUC értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint emelkedését az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.
Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt a betegek ugyanakkor jól tolerálták.
Egyéb gyógyszerkészítmények
Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.
Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával.
A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak. Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4 pontot.
Gyermekek és serdülők:
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekeknél nem ismert.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A rozuvasztatin terhesség és szoptatás ideje alatt ellenjavallt.
Fertilis korban levő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
Terhesség
Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben rozuvasztatin-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.
Szoptatás
Nem áll rendelkezésre elegendő publikált adat arra vonatkozóan, hogy a rozuvasztatin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt a csecsemőnél fennállhat a mellékhatások kialakulásának kockázata, ezért a rozuvasztatin alkalmazása szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A rozuvasztatin emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. (lásd 5.3. pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A rozuvasztatinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos hatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.
A mellékhatások táblázatos felsorolása:
A klinikai vizsgálatok adatai és a forgalomba hozatalt követő kiterjedt tapasztalatok alapján a rozuvasztatin mellékhatásprofilját az alábbi táblázat ismerteti. A felsorolt mellékhatásokat előfordulási gyakoriságuk és az érintett szervrendszer szerint osztályozták.
A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták: gyakori ( 1/100 ‑ 1/10); nem gyakori ( 1/1 000 ‑ 1/100); ritka ( 1/10 000 ‑ 1/1 000); nagyon ritka ( 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: Nemkívánatos hatások/mellékhatások a klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett adatok alapján
|
Szervrendszeren-kénti csoportosítás |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Thrombocyto-penia |
|
|
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is |
|
|
|
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Diabetes mellitus1 |
|
|
|
|
|
|
Pszichiátriai kórképek |
|
|
|
|
Depresszió |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás, szédülés |
|
|
Polyneuro-pathia, Emlékezet-kiesés |
Perifériás neuropathia, Alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és rémálmokat is) Myasthenia gravis |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Ocularis myasthenia |
|||||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
|
|
|
Köhögés, Nehézlégzés |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Obstipatio, Hányinger, Hasi fájdalom |
|
Pancreatitis |
|
Hasmenés |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
|
|
Májenzim-(transzamináz) értékek emelkedése |
Sárgaság, Hepatitis |
|
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Pruritus, Kiütés, Csalán-kiütés |
|
Stevens–Johnson-szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) |
|||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia |
Myopathia (beleértve a myositist is), Rhabdomyolysis, Lupus-szerű szindróma, Izomszakadás |
Arthralgia |
Ínbetegségek, néha szövődményként rupturával, Immunmediált nekrotizáló myopatia (lásd 4.4 pont) |
||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
|
|
|
Haematuria |
|
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
|
|
|
Gynaecomastia |
|
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia |
|
|
|
Oedema |
|
|
1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hipertónia a kórtörténetben). |
||||||
Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.
A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10 mg-os és 20 mg-os adaggal való kezelés során a betegek 1%-ánál, a 40 mg-os dózissal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása között.
Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegekben nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.
Vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.
A rozuvasztatin kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szintek dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik ( 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
A máj érintettsége: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.
Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:
Szexuális diszfunkció
Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont)
A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazásakor magasabb.
Gyermekek és serdülők: Kreatin-kináz-szintek emelkedését > 10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Koleszterin-, és triglicerid-csökkentő szerek, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10A A07
Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.
A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL- és –LDL-részecskék mennyiségét.
Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.
3. táblázat: A primer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)
|
Adag |
N |
LDL-C |
Össz-C |
HDL-C |
TG |
nem-HDL-C |
ApoB |
ApoA-I |
|
Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
|
5 mg |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
|
10 mg |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 mg |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 mg |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
A rozuvasztatin terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabétesz vagy a familiaris hypercholesterinaemia.
III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a LDL-C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent ( 3 mmol/l).
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy beteglétszámú dózis-hatás tanulmányban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20 − 80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A napi 40 mg-os dózis elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ánál az LDL-koleszterin az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent ( 3 mmol/l).
Egy nyílt dózis-hatás tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek is, közülük 7 adatai értékelhetők) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20−40 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes vizsgálati populációban az LDL‑koleszterin‑szint csökkenésének középértéke 22% volt.
Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL‑koleszterin-szint emelésében (lásd 4.4 pont).
Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR), 984, 45 és 70 év közötti, koronáriabetegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: 10% tíz éven belül), továbbá 4 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL-C-középértékkel bíró, de (Carotid Intima Media Thickness, CIMT-méréssel) igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben (-0,0145 mm/év [95%-os CI: -0,0196, -0,0093; p 0,0001]) lassította a carotis artéria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját.
A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés-0,0014 mm/év volt [-0,12%/év (nem szignifikáns)] a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év [1,12%/év p 0,0001)] progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg-nak. A 40 mg-os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).
A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (≥ 50 év) és nőn (≥ 60 év).
A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo (n = 901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.
Az LDL-koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%-kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.
Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-években kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel (extrapolálva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1 000 beteg-években 5,1 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).
A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%-a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, amelyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.
Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176; 97 fiú, 79 lány), amelyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis‑hatás tanulmány követett (n = 173; 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemában szenvedő 10 ‑ betöltött 18. életév közötti betegek (a Tanner‑skála szerint II‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5 mg, 10 mg vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%-a 10 – 13 éves volt, és körülbelül 17%-a a Tanner-skála szerinti II., 18%-a III., 40%-a IV. és 25%-a V. stádiumban volt.
Az LDL-C-szint 38,3%-kal, 44,6%-kal, illetve 50,0%-kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%-os értékéhez képest.
A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.
A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszermellékhatások összehasonlítására.
A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 ‑ betöltött 18. életév közötti gyermeknél és serdülőknél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II.−V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6–9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10 ‑ betöltött 18. életév közötti (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.
24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése –43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben ‑43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), –45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap 124 mg/dl), és -35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6–10, 10–14 és a 14‑18 éves korcsoportokban.
Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nem‑HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.
A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 ‑ betöltött 18. életév közötti). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin‑kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.
A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL-C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL-C/HDL-C-szint, az összkoleszterin/HDL-C-szint, a nem-HDL-C/HDL-C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL-C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt.
Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem HDL-C-szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg‑ra emelt adaggal végzett kezelést követően. E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.
A nyílt dózis-hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 ‑ betöltött 18. életév közötti) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem‑HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.
Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterin-szintézis és az LDL‑koleszterin ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.
A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.
Biotranszformáció: A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).
Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív.
A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.
Elimináció: A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott aktív hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.
A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési-idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazma clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C-membrán-transzporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.
Linearitás/nem-linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.
Speciális betegcsoportok
Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).
Népcsoportok: Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC és cmax emelkedést tapasztaltak, kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3-szoros AUC középérték- és cmax-emelkedést tapasztaltak.
A népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és feketebőrű népcsoportok között.
Vesekárosodás: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.
Májkárosodás: Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child–Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child–Pugh-értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child–Pugh-pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a Child–Pugh-értéke 9 felett van.
Genetikai polimorfizmusok: A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az SLCO1B1 gén (OATP1B1) és az ABCG2 gén (BCRP) által kódolt OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. E gének bizonyos variánsai, mint az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA hozzávetőlegesen sorrendben 1,6-szor, illetve 2,4-szer magasabb rozuvasztatin‑expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok.
Azoknál a betegeknél, akiknél ismertek ezek a genotípusok (SLCO1B1 c.521CC vagy ABCG2 c.421AA), alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.
Gyermekek és serdülők: Két, 10 ‑ betöltött 18. életév vagy 6 ‑ betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban, kisebb mértékben kutyákban, az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
Ludipressz: laktóz‑monohidrát, povidon, kroszpovidon
Kroszpovidon
Magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Opadry II white: 85F 18422: poli(vinil-alkohol), titán-dioxid (E 171), makrogol 3350, talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 darab, 56 darab, 70 darab, 84 darab és 98 darab filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Egis Gyógyszergyár Zrt.
1106 Budapest
Keresztúri út 30-38.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Delipid 5 mg filmtabletta
OGYI-T-21564/01 28 ×
OGYI-T-21564/02 56 ×
OGYI-T-21564/03 70 ×
OGYI-T-21564/04 84 ×
OGYI-T-21564/05 98 ×
Delipid 10 mg filmtabletta
OGYI-T-21564/06 28 ×
OGYI-T-21564/07 56 ×
OGYI-T-21564/08 70 ×
OGYI-T-21564/09 84 ×
OGYI-T-21564/10 98 ×
Delipid 20 mg filmtabletta
OGYI-T-21564/11 28 ×
OGYI-T-21564/12 56 ×
OGYI-T-21564/13 70 ×
OGYI-T-21564/14 84 ×
OGYI-T-21564/15 98 ×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. december 9.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. október 6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. szeptember 26.