Delipid Plus 5 mg/10 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Delipid Plus 5 mg/10 mg kemény kapszula

Delipid Plus 10 mg/10 mg kemény kapszula

Delipid Plus 20 mg/10 mg kemény kapszula

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Delipid Plus 5 mg/10 mg kemény kapszula

Egy kapszula 5 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-cink formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz.

Delipid Plus 10 mg/10 mg kemény kapszula

Egy kapszula 10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-cink formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz.

Delipid Plus 20 mg/10 mg kemény kapszula

Egy kapszula 20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-cink formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.​ GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Delipid Plus 5 mg/10 mg kemény kapszula: sárga felső részű, fehér alsó részű, jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, kemény zselatin kapszula, amely két tablettát tartalmaz: egy darab fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű ezetimib 10 mg tablettát, egyik oldalán stilizált E jelzéssel, másik oldalán 612 kódjelzéssel ellátva; valamint egy darab fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború rozuvasztatin 5 mg tablettát egyik oldalán „5” jelzéssel, másik oldalán jelzés nélkül. A kapszula hossza kb. 21,7 mm (± 0,5 mm).

Delipid Plus 10 mg/10 mg kemény kapszula: sárga felső részű, sárga alsó részű, jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, kemény zselatin kapszula, amely két tablettát tartalmaz: egy darab fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű ezetimib 10 mg tablettát, egyik oldalán stilizált E jelzéssel, másik oldalán 612 kódjelzéssel ellátva; valamint egy darab fehér, vagy csaknem fehér, kerek rozuvasztatin 10 mg tablettát egyik oldalán jelzéssel, másik oldalán jelzés nélkül. A kapszula hossza kb. 21,7 mm (± 0,5 mm).

Delipid Plus 20 mg/10 mg kemény kapszula: karamell színű felső részű, sárga alsó részű, jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, kemény zselatin kapszula, amely két tablettát tartalmaz: egy darab fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű ezetimib 10 mg tablettát, egyik oldalán stilizált E jelzéssel, másik oldalán 612 kódjelzéssel ellátva; valamint egy darab fehér, vagy csaknem fehér, kerek rozuvasztatin 20 mg tablettát egyik oldalán jelzéssel, másik oldalán jelzés nélkül. A kapszula hossza kb. 21,7 mm (± 0,5 mm).

4.​ KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1​ Terápiás javallatok

Primaer hypercholesterinaemia:

A Delipid Plus kemény kapszula primaer hypercholesterinaemia adjuváns kezelésére javallott diéta mellett – szubsztitúciós terápiaként – azon felnőtteknek, akik megfelelően vannak beállítva az egyes hatóanyagok egyidejű, a kombinációban szereplő dózissal megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adásával.

Cardiovascularis események megelőzése:

A Delipid Plus kemény kapszula szubsztitúciós terápiaként javallott azon coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező felnőtt betegeknek, akik megfelelően vannak beállítva az egyes hatóanyagok egyidejű, a kombinációs gyógyszerkészítménnyel megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adásával.

4.2​ Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Delipid Plus kemény kapszula azon felnőtteknek javasolt, akiknek állapota megfelelően kontrollált az egyes hatóanyagoknak a javasolt kombinációban szereplő dózissal megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adása mellett.

A betegnek megfelelő lipidszint-csökkentő diétán kell lennie, melyet a Delipid Plus-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A javasolt napi adag egy kapszula a megadott hatáserősségből, étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül.

A Delipid Plus kemény kapszula nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

A Delipid Plus kemény kapszula 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg és 20 mg/10 mg hatáserősségei nem megfelelőek a 40 mg rozuvasztatin-kezelést igénylő betegek részére.

Együttadás epesavkötő gyantákkal

A Delipid Plus kemény kapszula az epesavkötő gyanták adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adandó.

Gyermekek és serdülők

A Delipid Plus kemény kapszula biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók meg a rendelkezésre álló adatok, viszont az adagolásra vonatkozó javallat nincs.

Idősek

70 év feletti betegek esetében 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont).

A kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ˂ 60 ml/perc) az ajánlott kezdő rozuvasztatin dózis 5 mg. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell használni.

Súlyos vesekárosodásban a rozuvasztatin minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5‑6) a dózist nem kell módosítani. A Delipid Plus-kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) májkárosodás esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Aktív májbetegségben a Delipid Plus adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak ázsiai egyénekben (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél rozuvasztatinból 5 mg az ajánlott kezdő adag. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell használni.

Genetikai polimorfizmusok

Specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen specifikus polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi Delipid Plus adag javasolt.

Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők fennállása esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, rozuvasztatinból 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis módosítására monokomponensű készítményeket kell használni.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Delipid Plus kemény kapszulát egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját, az ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegeljük a Delipid Plus‑terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Delipid Plus kemény kapszulával való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Delipid Plus kemény kapszulát naponta egyszer, azonos napszakban kell bevenni, étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül.

A kapszulát egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel.

4.3​ Ellenjavallatok

A Delipid Plus kemény kapszula ellenjavallt:

​ a készítmény hatóanyagaival (rozuvasztatin, ezetimib) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

​ aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.

​ terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

​ súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance ˂ 30 ml/perc).

​ myopathiában szenvedő betegeknél.

​ olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5 pont).

​ ciklosporin egyidejű alkalmazásakor.

(Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.4​ Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Delipid Plus alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Delipid Plus alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Delipid Plus-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről – mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathia és rhabdomyolysis esetekről számoltak be. Ugyanakkor rhabdomyolysist nagyon ritkán jelentettek ezetimib-monoterápia, illetve ezetimib és rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó készítmények együttes adása esetén. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított a kreatin-kináz szintje alapján, azonnal fel kell függeszteni az ezetimib, bármely sztatin, vagy bármely más, a rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó szer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget, aki elkezdi a terápiát, fel kell világosítani a myopathia veszélyéről, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, izomérzékenységről, izomgyengeségről (lásd 4.8 pont).

Myasthenia gravis vagy ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Delipid Plus kemény kapszula alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatinkináz-szint ellenőrzése

A kreatinkináz- (CK) szint ellenőrzése kimerítő edzést követően, vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.

Amennyiben a CK-szint eredendően szignifikánsan emelkedett (˃ 5×ULN), 5‑7 napon belül kontrolltesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés az alap CK-szint ˃ 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Delipid Plus kemény kapszulát csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort, csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

​ veseelégtelenség

​ hypothyreosis

​ örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása

​ az anamnézisben, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás,

​ alkoholabúzus,

​ 70 év feletti életkor

​ olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 5.2 pont),

​ fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan magas (˃ 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ebben az esetben a CK-szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (˃ 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint ≤ 5×ULN). Tünetmentes betegek CK‑szintjének ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM), melyet klinikailag tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatinkináz-szint jellemez a sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy annak megszakítását követően.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor és fibrinsav‑származékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Delipid Plus kemény kapszula és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Delipid Plus kemény kapszula fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját.

A Delipid Plus kemény kapszulát nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).

Fuzidinsav

A Delipid Plus kemény kapszulát nem szabad szisztémás fuzidinsav-kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin- és fuzidinsav-kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagja után 7 nappal lehet újból megkezdeni.

Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség – például súlyos fertőzések kezelésekor – a Delipid Plus kemény kapszula és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

Májra gyakorolt hatások

Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismétlődő (a normáltartomány felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin használatának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a Delipid Plus-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Delipid Plus alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegekben főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulását (lásd 4.8 pont).

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak a kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. A proteáz-inhibitorokat kapó HIV-betegek esetében a Delipid Plus kemény kapszula használata esetén figyelembe kell venni mind a lipidszint-csökkentés előnyét, mind a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedésének lehetőségét, amikor a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin dózist. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a Delipid Plus adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Sztatinok főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Jelentkező tünetei lehetnek dyspnoea, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem vizsgálták. Delipid Plus kemény kapszulát és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Antikoagulánsok

Ha a Delipid Plus kemény kapszulát warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Ciklosporin

Lásd 4.3 és 4.5 pont.

Gyermekek és serdülők

A Delipid Plus kemény kapszula biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott.

Májbetegség és alkohol

A Delipid Plus kemény kapszula alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

A Delipid Plus kemény kapszula nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5​ Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kontraindikáció

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC (Area Under Curve, görbe alatti terület) értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

A Delipid Plus kemény kapszula és ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin‑clearance ˃ 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos veseelégtelenségben szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétperiódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 12 egészséges önkéntes 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Nem javasolt kombinációk

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd táblázat a 4.5 pontban). Ezen kívül egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. 3‑szorosára és cmax-értékének kb. 7‑szeresére emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2 és 4.4 pont, valamint táblázat a 4.5 pontban).

A kombinációs készítmény nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Transzportprotein-inhibitorok: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1-et és efflux transzporter BCRP-t. A Delipid Plus egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és táblázat a 4.5 pontban).

Gemfibrozil és egyéb lipidszint-csökkentő gyógyszerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidszint-csökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a rozuvasztatin kezdő adagja.

Ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az összezetimib koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén). Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak. Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.

Egyéb interakciók

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Antacidokkal együttadva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t)-értéke 20%-kal, cmax-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus-mozgás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszer-interakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4-inhibitor) között.

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR-szint csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfi közreműködésével végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak.

Amennyiben a Delipid Plus kemény kapszulát warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia: Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.

Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél, nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor jól tolerálták.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.

Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC-átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Sztatinok: Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin, vagy roszuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek.

Egyéb gyógyszerkészítmények: Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolam farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

Rozuvasztatin-dózismódosítást igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat alább): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin-dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból származó adatok

A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg‑100 mg‑100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig	10 mg, egyszeri adag	7,4‑szeres
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer ‑ 200 mg naponta kétszer, 6 hónapig	10 mg naponta egyszer, 10 napig	7,1‑szeres
Darolutamid 600 mg naponta kétszer, 5 nap	5 mg, egyszeri adag	5,2‑szeres
Regorafenib 160 mg naponta egyszer, 14 napig	5 mg, egyszeri adag	3,8‑szeres
Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napig	10 mg, egyszeri adag	3,1‑szeres
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer	10 mg, egyszeri adag	2,7‑szeres
Ombitaszvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer/ daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig	5 mg, egyszeri adag	2,6‑szeres
Teriflunomid	Nem elérhető	2,5‑szeres
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig	10 mg, egyszeri adag	2,3‑szeres
Glekaprevir 400 mg/ pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	5 mg, naponta egyszer, 7 napig	2,2‑szeres
Lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig	20 mg naponta egyszer, 7 napig	2,1‑szeres
Kapmatinib 400 mg napi kétszer	10 mg, egyszeri adag	2,1‑szeres
Klopidogrel 300 mg‑os telítő adag, 75 mg‑mal folytatva, 24 óránként	20 mg, egyszeri adag	2‑szeres
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer	20 mg, egyszeri adag	2,0 szeres
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Febuxosztát 120 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig	80 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 napig	10 mg, egyszeri adag	1,6‑szeres
Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig	10 mg naponta egyszer, 7 napig	1,5‑szeres
Tipranavir 500 mg/ ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres
Dronedaron 400 mg naponta kétszer	Nem elérhető	1,4‑szeres
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres **
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig	80 mg, egyszeri adag	20%
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig	20 mg, egyszeri adag	47%
* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban (%) kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés „”, csökkenés „” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A kombinációs készítmény nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

4.6​ Termékenység, terhesség és szoptatás

A Delipid Plus kemény kapszula adása terhességben és szoptatás során ellenjavallt.

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Terhesség

Rozuvasztatin:

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz-gátlásból eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Delipid Plus-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Ezetimib:

Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Rozuvasztatin:

A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik a tejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Ezetimib:

Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik a tejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztására nincs adat.

Termékenység

Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).

4.7​ A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Delipid Plus kemény kapszula nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rozuvasztatinnak és/vagy az ezetimibnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8​ Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos hatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet adtak önmagában 2 396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib- és placebo-kezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban.

A rendelkezésre álló adatok szerint 1 200 beteg szedte a rozuvasztatin és ezetimib kombinációt a klinikai vizsgálatok során. A szakirodalomra hivatkozva, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációhoz kapcsolódó leggyakoribb mellékhatás a hypercholesterinaemiás betegek esetében az emelkedett szérum transzaminázszint, gastrointestinalis problémák és izomfájdalom. Ezek a hatóanyagok ismert mellékhatásai. Azonban mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki (lásd 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták: gyakori (≥ 1/100 ‒ ˂ 1/10); nem gyakori (≥ 1/1 000 ‒ ˂ 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‒ ˂ 1/1 000); nagyon ritka (˂ 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszer		Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek				thrombocyto​penia2		thrombocyto​penia3
Immun-rendszeri betegségek és tünetek				túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát2		túlérzékenységi reakciók (beleértve a kiütést, csalánkiütést, anaphylaxiát és angiooedemát)3
Endokrin betegségek és tünetek		diabetes mellitus1,2
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			csökkent étvágy3
Pszichiátriai kórképek						depresszió2,3
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás2,3, szédülés2	paraesthesia3		polyneuro-pathia2, emlékezet-kiesés2	perifériás neuropathia2, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és rémálmokat is)2, szédülés3, myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek						ocularis myasthenia
Érbetegségek és tünetek			hőhullámok3, magas vérnyomás3
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			köhögés3			köhögés2, nehézlégzés2,3
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek		obstipatio2, hányinger2, hasi fájdalom2,3, hasmenés3, flatulencia3	dispepsia3, gastro-oesophagealis reflux-betegség3, hányinger3, szájszárazság3, gastritis3	pancreatitis2		hasmenés2, pancreatitis3, obstipatio3
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				májenzim- (transzamináz) értékek emelkedése2	sárgaság2, hepatitis2	hepatitis3, cholelithiasis3, cholecystitis3
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			pruritus2,3, kiütés2,3, csalánkiütés2,3			Stevens–Johnson-szindróma2, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)2, erythema multiforme3
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		myalgia2,3	arthralgia3, izomspaz-musok3, nyaki fájdalom3, hátfájdalom3, izomgyengeség3, végtagfájdalom3	myopathia (myositist beleértve)2, rhabdomyo-lysis2, lupus-szerű szindróma2, izomszakadás2	arthralgia2	immunmediált nekrotizáló myopathia2, ínbetegségek, néha szövődményként rupturával2, myopathia/ rhabdomyo-lysis3 (lásd 4.4 pont)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					haematuria2
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek					gynecomastia2
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		asthenia2, fáradtság3	mellkasi fájdalom3, fájdalom3, gyengeség3, perifériás ödéma3			oedema2
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		megnöveke-dett SGPT- (ALAT) és/vagy SGOT- (ASAT) értékek3	megnövekedett CPK vérszint3, megnövekedett gamma-glutamil​transzferáz-szint3, a normálistól eltérő májfunkciós tesztek3

1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben) – rozuvasztatinnál.

2 A rozuvasztatin mellékhatásai a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján.

3 Az ezetimib klinikai vizsgálatai során (monoterápiában vagy sztatinnal történő együttes alkalmazásakor) vagy a forgalomba hozatalt követően az ezetimib önmagában vagy sztatinnal együttesen történő alkalmazásakor jelentett mellékhatások. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2 396) a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 1 159), illetve az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 9 361) megfigyelt mellékhatások. A forgalomba hozatalt követő mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták.

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 mg és 20 mg-os adaggal való kezelés során a betegek  1%-nál, a 40 mg-os adaggal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein‑érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegekben nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (myositist beleértve) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegekben is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (˃ 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A máj érintettsége: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:

​ Szexuális diszfunkció

​ Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont)

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként a hepatikus transzaminázszint-emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazásakor magasabb.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (SGPT [ALAT] és/vagy SGOT [ASAT], a normáltartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib- (0,5%) és a placebo- (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből négynél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből egynél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből négy (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában). (Lásd 4.4 pont.)

Gyermekek és serdülők

A Delipid Plus kemény kapszula biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Rozuvasztatin: Kreatinkináz-szintek emelkedését ˃ 10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képest. Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Ezetimib:

Gyermekek és serdülők (6 és betöltött 18. életév közötti)

Egy heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6‑10 éves korú) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) az SGPT- (ALAT) és/vagy az SGOT- (ASAT) értékek (a normáltartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebocsoportban. A CPK‑szint (≥ 10×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.

Egy különálló vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10 és betöltött 18. életév közötti) serdülőkorú betegek (n = 248) bevonásával végeztek, az SGPT- (ALAT) és/vagy az SGOT- (ASAT) értékek (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint (≥ 10×ULN) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% volt a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9​ Túladagolás

Nincs rendelkezésre álló szakirodalmi adat a rozuvasztatin túladagolásáról.

Nincs speciális kezelési mód rozuvasztatin-túladagolás esetére.

A 15 egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5 000 mg/ttkg per os dózisa, kutyákon az egyszeri 3 000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.

Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak.

Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5.​ FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1​ Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok; Egyéb lipidszint-csökkentő szerek kombinációi, ATC kód: C10B A06

Rozuvasztatin

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL- és –LDL‑részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd alábbi táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz‑C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra

(a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)

Adag	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	nem-HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A rozuvasztatin‑terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Ezetimib

Hatásmechanizmus

Az ezetimib a lipidszint-csökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az Ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások

Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel. Az ezetimib sztatinnal való együttes alkalmazása hatékonyan csökkenti a kardiovaszkuláris események kockázatát azoknál a betegnél, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség vagy akut coronaria szindróma szerepel.

Rozuvasztatin-ezetimib együttadása

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel elrendezésű klinikai vizsgálatban (n = 440) 5, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin-kezeléshez adott 10 mg ezetimib biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg-os dózisának 10 mg-ra, illetve 10 mg-os dózisának 20 mg-ra emelésével szemben. Az összesített adatok kimutatták, hogy az 5 mg, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott ezetimib 21%-kal csökkentette az LDL-koleszterin-szintet. Ezzel szemben a rozuvasztatin dózis megkétszerezése 10 mg, illetve 20 mg-ra 5,7%-kal csökkentette az LDL‑koleszterin-szintet (csoportközi differencia 15,2%, p < 0,001). Külön az ezetimib plusz 5 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL-koleszterin-szintet, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3% differencia, p < 0,001), és az ezetimib plusz 10 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL-koleszterin-szintet, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5% differencia, p < 0,001).

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálatot arra terveztek, hogy a monoterápiában vagy 10 mg-os ezetimibbel kombinációban adott 40 mg-os rozuvasztatin hatásosságát és biztonságosságát értékeljék koszorúér-betegségre nézve magas rizikójú betegeknél (n = 469). Szignifikánsan több rozuvasztatin/ezetimibet szedő beteg érte el az ATP III szerinti LDL-koleszterin-célértéket (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001). A 40 mg rozuvasztatin hatékony volt az atherogén lipidprofil javításában, ebben a magas kockázatú betegcsoportban.

Egy randomizált, nyílt, 12 hetes vizsgálat az egyes karokon (10 mg rozuvasztatin + 10 mg ezetimib, 20 mg rozuvasztatin + 10 mg ezetimib, 40 mg szimvasztatin + 10 mg ezetimib, 80 mg szimvasztatin + 10 mg ezetimib) elérhető LDL-csökkenés mértékét nézte. A kiindulási értékhez képes az alacsony dózisú rozuvasztatin kombinációval 59,7%-os csökkenést értek el, mely szignifikánsan szuperior volt az alacsony dózisú szimvasztatin kombinációhoz képest [55,2% (p < 0,05)]. A magas dózisú rozuvasztatin-kombinációval az LDL-koleszterin-szint 63,5%-os csökkenését érték el, szemben a magas dózisú szimvasztatin-kombinációval elért 57,4%-os csökkenéssel (p < 0,001).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Delipid Plus kemény kapszula vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Rozuvasztatin és ezetimib kombinációs terápia

Egyidejűleg alkalmazott 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib 1,2-szeres AUC-növekedést eredményezett hypercholesterinaemiás betegeknél. Mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki.

Rozuvasztatin

Felszívódás: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin-ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció: A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).

Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil és a lakton metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció: A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott aktív hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazma-clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).

Rassz: Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippin, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC- és cmax-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3-szeres AUC középérték- és cmax-emelkedést tapasztaltak.

A népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás: Különböző súlyosságú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin‑clearance ˂ 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva körülbelül 50%-kal volt magasabb.

Májkárosodás: Különböző súlyosságú májműködési elégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child-Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child-Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child-Pugh pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child-Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotípus nem áll rendelkezésre klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi Delipid Plus adag javasolt.

Gyermekek és serdülők: Két, 10 és betöltött 18. életév vagy 6 és betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermek és serdülőkorú betegek (összesen 214 beteg) körében, (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermek- és serdülőkorú betegeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

Ezetimib

Felszívódás: Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosulását. Az ezetimib bevehető étellel, vagy anélkül.

Eloszlás: Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib‑glükuronid 88‑92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció: Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20, illetve 80‑90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Elimináció: Humán alanyoknak adott 20 mg 14C‑ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: Idős (≥ 65 év) betegekben az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL‑C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL‑C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

Vesekárosodás: Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5‑ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyénekben (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib‑expozíciója 12-szeresre nőtt.

Májkárosodás: Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7‑szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt adagolású (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Delipid Plus kemény kapszula alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők: Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥ 6 év) és felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban, HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

5.3​ A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2 000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.

Rozuvasztatin: A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható, patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban egereknél és patkányoknál, és kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg kutyáknál, majmoknál viszont ezt nem tapasztalták. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

Ezetimib: Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5‒3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1 000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.

6.​ GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1​ Segédanyagok felsorolása

Mag

Szilícium-dioxiddal előkezelt mikrokristályos cellulóz [mikrokristályos cellulóz (E460) és vízmentes kolloid szilícium‑dioxid (E551)]

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát (E572)

Povidon (E1201)

Kroszkarmellóz‑nátrium (E468)

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Mannit (E421)

Nátrium-lauril-szulfát (E514)

Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz (E463)

Kapszulahéj

Delipid Plus 5 mg/10 mg kemény kapszula:

Felső rész:

Titán-dioxid (E171),

Sárga vas-oxid (E172),

Zselatin

Alsó rész:

Titán-dioxid (E171),

Zselatin

Delipid Plus 10 mg/10 mg kemény kapszula:

Felső és alsó rész:

Sárga vas-oxid (E172),

Titán-dioxid (E171),

Zselatin

Delipid Plus 20 mg/10 mg kemény kapszula:

Felső rész:

Vörös vas-oxid (E172),

Titán-dioxid (E171),

Sárga vas-oxid (E172),

Zselatin

Alsó rész:

Sárga vas-oxid (E172),

Titán-dioxid (E171),

Zselatin

6.2​ Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3​ Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4​ Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

5 mg/10 mg: 30 db, 60 db, 90 db kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

10 mg/10 mg és 20 mg/10 mg: 10 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6​ A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

8.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Delipid Plus 5 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-22700/10 30× (3×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22700/11 60× (6×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22700/12 90× (9×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

Delipid Plus 10 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-22700/01 30× (3×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22700/02 60× (6×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22700/03 90× (9×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

Delipid Plus 20 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-22700/04 30× (3×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22700/05 60× (6×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22700/06 90× (9×10) OPA/AL/PVC // Al buborékcsomagolás

9.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Delipid Plus 10 mg/10 mg és 20 mg/10 mg kemény kapszula: 2014. július 29.

Delipid Plus 5 mg/10 mg kemény kapszula: 2017. augusztus 25.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2019. március 7.

10.​ A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 3.