Dexametazon-foszfát Accord 4 mg/ml oldatos injekció/infúzió alkalmazási előírás

211. A GYÓGYSZER NEVE

Dexametazon-foszfát Accord 4 mg/ml oldatos injekció/infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4,0 mg dexametazon-foszfátot tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában) az oldatos injekció/infúzió 1 milliliterében.

8,0 mg dexametazon-foszfátot tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában) az oldatos injekció/infúzió 2 milliliterében.

20,0 mg dexametazon-foszfátot tartalmaz (dexametazon-nátrium-foszfát formájában) az oldatos injekció/infúzió 5 milliliterében.

Ismert hatású segédanyagok

Nátrium: 1,4 mg nátriumot tartalmaz az oldatos injekció/infúzió milliliterenként.

1,4 mg nátriumot tartalmaz az oldatos injekció/infúzió 1 milliliteres injekciós üvegenként.

2,8 mg nátriumot tartalmaz az oldatos injekció/infúzió 2 milliliteres injekciós üvegenként.

6,8 mg nátriumot tartalmaz az oldatos injekció/infúzió 5 milliliteres injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció/infúzió

Tiszta, színtelen oldat

pH: 7,00–8,50

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Szisztémás alkalmazás

Intravénás vagy intramuscularis alkalmazás

A Dexametazon-foszfát Accord intravénás vagy intramuscularis injekció formájában történő szisztémás adagolásra javallott, ha az orális terápia nem kivitelezhető vagy nemkívánatos az alábbi esetekben:

Agydaganat, idegsebészeti beavatkozások, agyi tályog, bakteriális meningitis okozta agyi oedema.

Poszttraumás sokk és a poszttraumás akut légzési distressz szindróma (ARDS) megelőzése.

A 2019. évi koronavírusos betegség (COVID–19) kezelése felnőttek és (12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű) serdülők esetében, akik állapota kiegészítő oxigénterápiát tesz szükségessé.

Anaphylaxiás sokk (a kezdeti adrenalin injekciót követően).

Súlyos akut asthmás roham.

Kiterjedt, akut, súlyos bőrbetegségek, például erythroderma, pemphigus vulgaris, akut ekcéma kezdeti parenterális kezelése.

Autoimmun betegségek, mint például a szisztémás lupus erythematosus (különösen a visceralis formák) kezdeti parenterális kezelése.

Súlyos progresszív lefolyású aktív rheumatoid artritis, pl. gyors destrukcióval járó formák és/vagy extraarticularis manifesztációk esetén.

Súlyos, toxikus állapotú fertőző betegségek (pl. tuberculosis, typhus, brucellosis) csak megfelelő antiinfektív kezelés mellett.

Malignus daganatok palliatív terápiája.

A posztoperatív vagy citosztatikum-indukált hányás prophylaxisa és kezelése antiemetikus terápia részeként.

Subcutan alkalmazás

Malignus daganatok palliatív terápiája, valamint a kemoterápia okozta hányinger és hányás (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) megelőzése és kezelése.

Palliatív ellátásban, amikor a betegek kortikoszteroidot kapnak olyan tünetek enyhítésére, mint fáradtság, anorexia, refrakter hányinger és hányás vagy kompressziós csigolyatörés, illetve emelkedett koponyaűri nyomás adjuváns fájdalomcsillapítására és tüneti kezelésére, a Dexametazon-foszfát Accord injekciót subcutan (lásd 4.2 pont), az oralis kezelés alternatívájaként lehet alkalmazni, ha a szájon át történő alkalmazás nem elfogadható vagy már nem kivitelezhető.

Lokális alkalmazás

Intraarticularis és periarticularis injekciók egy vagy több ízületben fennálló tartós gyulladás esetén, a krónikus gyulladásos ízületi betegség, aktivált arthrosis, periarthropathia humeroscapularis akut formái általános kezelése után.

Infiltrációs terápia (szigorúan csak a meghatározott javallat esetén): nem bakteriális tendovaginitis és bursitis, periarthropathia, insertiós tendopathia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist a betegségtől, a betegség súlyosságától és az adott betegnek a kezelésre adott válaszától függően, egyénileg kell meghatározni. Általában viszonylag magas kezdeti dózisokat kell alkalmazni, és az akut súlyos állapotok kezeléséhez lényegesen nagyobb dózisok szükségesek, mint a krónikus betegségek esetében.

Az alábbi adagolási rend javasolt:

Szisztémás használat

Intravénás vagy intramuscularis alkalmazás

Felnőttek

Agyi oedema

Kezdetben 8‑10 mg (legfeljebb 80 mg) iv., majd napi 16‑24 mg (legfeljebb 48 mg) iv., 3‑4 (6) egyedi adagban 4‑8 napon keresztül. A Dexametazon-foszfát Accord alacsonyabb dózisainak hosszú távú alkalmazására lehet szükség sugárkezelés alatt, valamint inoperábilis agydaganatok konzervatív terápiájának részeként.

Bakteriális meningitis okozta agyoedema: 0,15 mg/ttkg 6 óránként, 4 napon keresztül.

Poszttraumás sokk és a poszttraumás akut respirációs distressz szindróma (ARDS) megelőzése

A kezdő dózis 40‑100 mg iv., 12 óra múlva megismételve. Alternatívaként 16‑40 mg adható 6 óránként, 2‑3 napon keresztül.

COVID–19 kezelése

6 mg iv. naponta egyszer, legfeljebb 10 napig. A kezelés időtartamát a klinikai válasznak és a beteg egyéni igényei alapján kell meghatározni. Idősek, vesekárosodás, májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Anaphylaxiás sokk

40‑100 mg iv., a kezdeti intravénás adrenalin injekciót követően. Az adag szükség esetén megismételhető.

Súlyos akut asthmás roham

8‑20 mg iv., a lehető leghamarabb. Az injekció szükség esetén 8 mg-os adaggal 4 óránként ismételhető. Kiegészítésként intravénás aminofillin alkalmazható.

Akut bőrbetegségek

A napi dózis 8‑40 mg iv., egyes esetekben legfeljebb 100 mg, majd csökkenő dózisokkal további kezelés szájon át.

Szisztémás rheumás betegségek, például szisztémás lupus erythematosus aktív fázisai

A napi dózis 6‑16 mg.

Súlyos, progresszív lefolyású aktív rheumatoid arthritis

A napi dózis 12‑16 mg a gyorsan progrediáló betegség kezelésére. Extraarticularis manifesztációk esetén a napi dózis 6–12 mg.

Súlyos, toxikus állapotú fertőző betegségek (pl. tuberculosis, typhus) csak megfelelő antiinfektív kezelés mellett.

A napi dózis 4‑20 mg iv. Egyedi esetekben (pl. typhus esetén) a kezdő dózis legfeljebb 200 mg-ig emelhető.

Malignus daganatok palliatív terápiája

A kezdő napi dózis 8‑16 mg, hosszabb távú kezelés esetén napi dózis 4‑12 mg.

Citosztatikum-indukált hányás prophylaxisa és kezelése antiemetikus kezelések keretében

10–20 mg iv. a kemoterápia megkezdése előtt, ezt követően, ha szükséges, naponta 2–3 alkalommal 4–8 mg 1-3 napon át (közepesen emetogén terápia esetén) vagy legfeljebb 6 napig (erősen emetogen kemoterápia esetén).

Posztoperatív hányás megelőzése és kezelése

Egyedileg meghatározott dózisban, 8–20 mg iv. a műtét megkezdése előtt.

Subcutan alkalmazás

Malignus daganatok palliatív terápiája, kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) megelőzése és kezelése

A palliatív kezelés során a Dexametazon-foszfát Accord beadható subcutan injekcióban vagy folyamatos subcutan infúzió (CSCI) formájában. A dózisokat 24 órára vonatkoztatva általában a 4,8 mg és 19,3 mg közötti dózistartományban, a helyi klinikai irányelveket figyelembe véve, és a beteg terápiás válaszának megfelelően kell titrálni.

Gyermekek és serdülők

Bakteriális meningitis okozta agyoedema

0,4 mg/ttkg 12 óránként, 2 napon keresztül, az antibiotikum első beadása előtt kezdve.

Poszttraumás sokk és a poszttraumás ARDS megelőzése

A kezdő dózis 40 mg iv., 12 óra múlva megismételve.

COVID–19 kezelése

Serdülőknek (12 éves vagy idősebbek) az ajánlott dózis 6 mg iv. adása naponta egyszer, legfeljebb 10 napon át.

A kezelés időtartamát a klinikai válasz és a beteg egyéni szükségletei alapján kell meghatározni.

Anaphylaxiás sokk

40 mg iv., a kezdeti intravénás adrenalin injekciót követően, a dózis szükség esetén megismételhető.

Súlyos akut asthmás roham

0,15‑0,3 mg/ttkg iv. vagy 1,2 mg/ttkg bólus injekció formájában, majd ezt követően 0,3 mg/ttkg 4‑6 óránként. Kiegészítésként intravénás aminofillin alkalmazható.

Posztoperatív hányás megelőzése és kezelése

2 évesnél idősebb gyermekeknél 0,15‑0,5 mg/ttkg, a maximális dózis 16 mg.

A Dexametazon-foszfát Accord általában nem ajánlott koraszülötteknek vagy időre született újszülötteknek (lásd 2. és 4.4 pont).

A kezelés időtartama a klinikai választól és a beteg egyéni igényeitől függ.

Idősek, vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknek nincs szükség dózismódosításra.

Lokális alkalmazás

A lokális infiltrációhoz vagy intraarticularis alkalmazáshoz ajánlott szokásos dózis 4‑8 mg. Kis ízületekbe történő injekciózáshoz alacsonyabb, 2 mg-os dózis elegendő.

Az alkalmazás módja

A kezelés időtartama az indikációtól függ.

A Dexametazon-foszfát Accord beadható keverés vagy hígítás nélkül.

Intravénás, intramuscularis, intraarticularis injekció vagy infiltráció

Alternatívaként a Dexametazon-foszfát Accord hatáscsökkenés nélkül alkalmazható 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, 5%-os glükóz-oldattal vagy Ringer-oldattal hígítva és intravénás infúzió formájában:

folyamatos, intermittáló vagy cseppinfúzióban beadva felnőtteknek,

15 – 20 perc alatt beadva gyermekeknek.

A palliatív kezelésben a Dexametazon-foszfát Accord 0,9%-os nátrium-klorid oldattal hígítható és folyamatos subcutan infúzióban (CSCI) alkalmazható.

Az infúziós keverékeket 24 órán belül fel kell használni, és be kell tartani az injekciókra vonatkozó aszeptikus technikákat.

Az intraarticularis injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell beadni. Általában egyetlen intraarticularis injekció elegendő a tünetek megfelelő enyhítésére. Ha további injekció szükséges azt legkorábban 3‑4 hét elteltével szabad beadni. Az injekciók számát ízületenként 3‑4 re kell korlátozni. Különösen egymást követő injekciók után szükséges a kezelt ízület szakorvosi vizsgálata.

A lokális infiltrációt szigorúan aszeptikus körülmények között kell végezni, és a legerősebb fájdalom vagy az ín tapadási helyein kell infiltrálni. Óvatosan kell eljárni, nehogy az injekciót közvetlenül az ínba juttassuk. Kerülni kell a rövid időközönként történő alkalmazást.

Abban az esetben, ha egyetlen kezeléshez nagy dózisok szükségesek, mérlegelni kell a nagyobb hatáserősségű/térfogatú dexametazon tartalmú gyógyszerek alkalmazását.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szisztémás gombafertőzés; szisztémás fertőzés, kivéve, ha specifikus fertőzésellenes terápiát alkalmaznak.

Lokális intraarticularis injekció esetén: fertőzés az ízületen belül vagy a kezelendő ízület közvetlen közelében, bakteriális arthritis, instabil ízületek, vérzési rendellenességek (spontán vagy véralvadásgátlók hatására), periarticularis meszesedés, avascularis csontnecrosis, ínszakadás, Charcot-ízület.

Lokális infiltrációs terápia esetén: fertőzés a beadás helyén, amelyet nem kezelnek elsődlegesen fertőzésellenes terápiával.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Anaphylaxiás reakciók kockázata

Egyes betegeknél a dexametazon-foszfát beadását követően súlyos anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg keringési elégtelenséggel, szívmegállással, arrhythmiákkal, bronchospasmussal és/vagy vérnyomáseséssel vagy -emelkedéssel.

Bakteriális, vírusos, gombás, parazitás és opportunista fertőzések kockázata

Az immunszuppresszió miatt a dexametazon-foszfát-kezelés a bakteriális, vírusos, parazitás, opportunista és gombás fertőzések fokozott kockázatához vezethet. A meglévő vagy kialakulóban lévő fertőzés tünetei rejtve maradhatnak, ami megnehezíti a diagnózist. A látens fertőzések, mint például a tuberculosis vagy a hepatitis B, újraaktiválódhatnak.

Ha a dexametazon-foszfát-kezelés során szokatlanul stresszes helyzetek vagy fizikai megterhelés lép fel (trauma, sebészeti beavatkozás, szülés stb.), a dózis átmeneti emelésére lehet szükség.

COVID–19

A szisztémás kortikoszteroidokat nem szabad leállítani azoknál a betegeknél, akiket más okból már kezelnek szisztémás (szájon át adott) kortikoszteroidokkal (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedők), de nem szorulnak kiegészítő oxigénterápiára.

Hypertrophiás cardiomyopathia

Hypertrophiás cardiomyopathiáról számoltak be kortikoszteroidok, köztük a dexametazon szisztémás alkalmazását követően koraszülött csecsemőknél. A jelentett esetek többségében az elváltozás a kezelés leállítását követően reverzibilisnek bizonyult. Szisztémás dexametazonnal kezelt koraszülötteknél a szív funkcionális és strukturális diagnosztikai vizsgálatára és monitorozására van szükség (4.8 pont).

Phaeochromocytomás krízis

Kortikoszteroidok szisztémás alkalmazását követően akár halálos kimenetelű phaeochromocytomás krízis kialakulásáról számoltak be. Igazolt phaeochromocytoma vagy annak gyanúja esetén kortikoszteroidok csak a kockázat-előny arány gondos mérlegelése után adhatók a betegnek.

Különleges óvintézkedések:

A dexametazon-foszfát-kezelést csak kizárólag a legindokoltabb esetben további, célzott fertőzés elleni kezelés mellett alkalmazható az alábbi esetekben:

akut vírusfertőzések (hepatitis B, Herpes zoster, Herpes simplex, bárányhimlő, herpes keratitis);

HBsAg-pozitív krónikus aktív hepatitis;

élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő védőoltást megelőző kb. 8 héten, ill. a védőoltást követő 2 héten belül.

szisztémás gombás fertőzések;

parazitózisok (pl. fonálférgek);

strongyloidiasis (fonálféreg-fertőzés) gyanúja vagy igazolt betegség esetében a glükokortikoidok a paraziták aktiválását és nagymértékű elszaporodását okozhatják;

poliomyelitis;

BCG-immunizációt követő nyirokcsomó-gyulladás;

akut és krónikus bakteriális fertőzések;

ha a kórtörténetben tuberculosis szerepel, csak tuberculostaticummal együtt adható.

Csak akkor szabad megfontolni a dexametazon-foszfát-kezelést, ha feltétlenül szükséges, és kiegészítő specifikus terápiával együtt kell alkalmazni az alábbi betegségek esetén:

gastrointestinalis fekélyek;

osteoporosis;

súlyos szívelégtelenség;

rosszul/nem megfelelően kontrollált hypertonia;

rosszul/nem megfelelően kontrollált diabetes mellitus;

pszichiátriai betegség (beleértve a kórelőzményben szereplő eseteket is), beleértve az öngyilkossági hajlamot.

Ebben az esetben neurológiai vagy pszichiátriai megfigyelés ajánlott;

zárt zugú és nyitott zugú glaucoma. Ebben az esetben szemészeti monitorozás és egyidejűleg a glaucoma kezelése ajánlott;

corneafekély és corneasérülések. Ebben az esetben szemészeti monitorozás és egyidejű kezelése ajánlott.

Emésztőrendszeri rendellenességek

A gastrointestinalis perforációt követő peritonealis irritáció jelei hiányozhatnak azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú glükokortikoidot kapnak.

A bélperforáció veszélye miatt a dexametazon-foszfát csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges, és az alábbi egyidejűleg fennálló betegségek esetén gondos monitorozás szükséges:

súlyos colitis ulcerosa perforációs kockázattal, esetleg peritonealis irritáció nélkül is,

diverticulitis;

enteroanastomosisok (közvetlenül a műtét után).

Ínrendellenességek kockázata

A fluorokinolon és a glükokortikoidok együttes alkalmazásakor megnő az ínnal kapcsolatos tünetek, az íngyulladás és az ínszakadás kockázata.

Myasthenia gravis

A már meglévő myasthenia gravis súlyosbodhat a dexametazon-foszfát kezelés alatt.

Cardiovascularis rendellenességek

A súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell, mivel fennáll az állapotromlás veszélye.

Nagy dózisú dexametazon alkalmazása esetén fennáll a bradycardia kockázata.

A dexametazon-foszfát-kezelés során, különösen nagy dózisok alkalmazása esetén és rosszul kontrollált hypertoniában szenvedő betegeknél rendszeres vérnyomásmérésre van szükség.

Tumorlysis-szindróma (TLS)

A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok során hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél tumorlysis-szindrómát (TLS) jelentettek, a dexametazonnal való önálló vagy más kemoterapeutikummal történő együttes kezelést követően. Azokat a betegeket, akiknél nagy a TLS kockázata, például az olyan betegek, akiknél magas a proliferatív ráta, nagy a tumor mérete, valamint fokozott a citotoxikus szerekkel szembeni érzékenység, szoros monitorozás alatt kell tartani, és meg kell tenni a szükséges óvintézkedéseket.

Látászavarok

Kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatban látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például homályos látás vagy egyéb látászavarok, megfontolandó a beteg szemész szakorvoshoz történő utalása a lehetséges okok kivizsgálása céljából. Ilyenek többek között a cataracta, a glaucoma, vagy az olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyet kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazása után jelentettek.

Diabetes

A dexametazon-foszfát-terápia során figyelembe kell venni a cukorbetegek fokozott inzulin- vagy oralis antidiabetikum-igényét.

Kálium

Nagy dózisú kortikoszteroid alkalmazása esetén gondoskodni kell a megfelelő káliumbevitelről, és szükség lehet a nátriumbevitel étrendi korlátozására. Monitorozni kell a szérum káliumszintjét.

Akut mellékvesekéreg-elégtelenség

A körülbelül 10 napnál hosszabb ideig alkalmazott dexametazon-foszfát hirtelen leállítása az alapbetegség fellángolásához vagy kiújulásához, valamint akut mellékvese-elégtelenség/kortizonmegvonási szindróma kialakulásához vezethet. Ezért, ha a kezelés abbahagyása várható, az adagot lassan kell csökkenteni.

Egyebek

Inaktivált (elölt) vakcinákkal történő immunizálás elvileg elvégezhető. Figyelembe kell azonban venni, hogy az immunválasz és így az immunizálás sikere gyengülhet, ha nagyobb kortikoszteroid dózisokat alkalmaznak.

A CYP3A-gátlókkal– beleértve a kobicisztát tartalmú készítményeket – történő együttes kezelés várhatóan növeli a szisztémás mellékhatások kockázatát. A kombinációt kerülni kell, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát, amely esetben a betegeknél monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatásokat.

Egyes vírusos betegségek, mint például a bárányhimlő vagy a kanyaró különösen súlyos lefolyásúak lehetnek a glükokortikoidokkal kezelt betegeknél. Különösen veszélyeztetettek azok az immunszupprimált betegek, akiknek a kórtörténetében nem szerepel bárányhimlő vagy kanyaró. Ha a dexametazon-foszfát-terápia során ezek a betegek kanyaróban vagy bárányhimlőben szenvedő személyekkel kerülnek kapcsolatba, szükség esetén megelőző kezelést kell kezdeni.

Intravénás alkalmazás esetén az injekciót lassan, 2-3 perc alatt kell beadni. Túlságosan gyors befecskendezés esetén rövid ideig tartó és gyakorlatilag ártalmatlan, legfeljebb 3 percig tartó mellékhatások jelentkezhetnek kellemetlen bizsergés vagy zsibbadás formájában.

A dexametazon kizárólag rövid távú alkalmazásra szánt készítmény. Ha ezt a gyógyszert hosszú távon alkalmazzák, azokat a további figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is meg kell fontolni és figyelembe venni, amelyek a hosszú távú felhasználásra szánt glükokortikoid-tartalmú gyógyszerekre vonatkoznak.

Idősek

Mivel az idős betegeknél nagyobb a nemkívánatos események és a csontritkulás kockázata, a dexametazon-foszfát-terápia előny-kockázat arányát gondosan mérlegelni kell.

Gyermekek és serdülők

Növekedési szakaszban lévő gyermekeknél körültekintően mérlegelni kell a Dexametazon-foszfát Accord-kezelés várható előnyeit és kockázatait.

Koraszülött újszülöttek

A rendelkezésre álló bizonyítékok hosszú távú, idegrendszeri fejlődést érintő nemkívánatos eseményekre utalnak, krónikus tüdőbetegségben szenvedő koraszülött csecsemők napi kétszeri 0,25 mg/ttkg kezdő dózisokkal való korai (<96 óra) kezelését követően.

Lokális alkalmazás esetén figyelembe kell venni a lehetséges szisztémás mellékhatásokat és interakciókat.

Intraarticularis alkalmazás

A glükokortikoidok ízületen belüli alkalmazása fokozza az ízületi fertőzések kockázatát. Ha a teherviselő ízületekben hosszú távon, ismételten glükokortikoidokat alkalmaznak, az a kopásokkal kapcsolatos elváltozások romlásához vezethet az ízület lehetséges túlterhelése miatt, ami a fájdalom és egyéb tünetek csökkenése miatt következhet be.

A Dexametazon-foszfát Accord nátriumot tartalmaz:

Ez a gyógyszer 1,4 mg nátriumot tartalmaz milliliter oldatonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,07%‑ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), szalicilátok és indometacin

A nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), szalicilátokkal és indometacinnal együtt alkalmazva megnő a gastrointestinalis fekélyek és vérzések kockázata.

Ösztrogének (pl. ovulációgátlók)

Ösztrogénekkel (pl. ovulációgátlókkal) történő együttes alkalmazásakor a glükokortikoidok felezési ideje megnőhet, ezért fokozódhat a kortikoid hatás.

CYP3A4‑induktorok

A CYP3A4-et indukáló gyógyszerek, mint például a fenitoin, barbiturátok, karbamazepin, primidon, rifampicin fokozhatják a kortikoszteroidok metabolikus clearance‑ét, ami csökkent vérszintet és csökkent fiziológiás aktivitást eredményezhet; szükség lehet a dózismódosításra.

CYP3A4‑inhibitorok

A CYP3A4-gátlók (beleértve a ketokonazol, itrakonazol és kobicisztát) csökkenthetik a dexametazon clearance-ét, ami fokozott hatáshoz és mellékvese-szuppresszióhoz / Cushing-szindrómához vezethet. A kombinációt kerülni kell, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeknél monitorozni kell a kortikoszteroid szisztémás hatásait.

Antidiabetikumok

A hypoglykaemiás szerek (beleértve az inzulin) kívánt hatásait a kortikoszteroidok antagonizálják.

Efedrin

Az efedrin fokozhatja a glükokortikoidok metabolizmusát, és ezáltal csökkentheti azok hatását.

Szívglikozidok

A kortikoszteroidok az elektrolit-egyensúlyra gyakorolt hatásuk (a létrejövő káliumhiány) révén fokozhatják a digoxin (szívglikozidok) toxicitását

Káliumcsökkentő vízhajtók vagy hashajtók

Ha a kortikoszteroidokat káliumcsökkentő vízhajtókkal vagy hashajtókkal egyidejűleg adják, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a fokozott káliumkiválasztás révén kialakuló hypokalaemia kockázata miatt.

Kumarin-típusú antikoagulánsok

A kumarin-típusú antikoagulánsok hatékonyságát az egyidejű kortikoszteroid-kezelés megváltozhatja. A spontán vérzés elkerülése érdekében kortikoszteroidokat és kumarin-típusú antikoagulánsokat egyidejűleg kapó betegeknél gyakran ellenőrizni kell a protrombinidőt. Egyidejű alkalmazás esetén szükség lehet az antikoaguláns dózisának módosítására.

Atropin vagy más antikolinerg szerek

A glükokortikoidok atropinnal vagy más antikolinerg szerekkel történő egyidejű alkalmazása esetén a szembelnyomás növekedhet.

Nem-depolarizáló izomrelaxánsok

Elhúzódó izomrelaxáció léphet fel, ha a nem-depolarizáló izomrelaxánsokat glükokortikoidokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Prazikvantel

A kortikoszteroidok csökkenthetik a prazikvantel koncentrációját a vérben.

Klorokin, hidroxiklorokin és meflokin

A dexametazon klorokinnal, hidroxiklorokinnal és meflokinnal egyidejűleg történő alkalmazásakor fokozott a myopathiák és a cardiomyopathiák kockázata.

Fluorokinolonok

A fluorokinolonokkal történő egyidejű alkalmazás növelheti az inakkal kapcsolatos tünetek kockázatát.

Immunszuppresszánsok

Más immunoszuppresszánsokkal együtt alkalmazva fokozza a fertőzéshajlamot, látens fertőzések manifesztálódását, vagy súlyosbodását. Továbbá ciklosporinnal kombinálva, emelkedik a vérben a ciklosporin szintje és megnő a görcsrohamok kockázata is.

A vizsgálati módszerekre gyakorolt hatás

A protirelin beadását követően a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) emelkedése csökkenhet.

A glükokortikoidok elnyomhatják az allergiatesztekre adott bőrreakciókat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A dexametazon átjut a placentán.

Terhesség alatt, különösen az első trimeszterben a dexametazon alkalmazása csak az előny-kockázat gondos mérlegelését követően fontolható meg. Kortikoszteroidot csak akkor szabad felírni, ha az anya és a gyermek számára az előnyök meghaladják a kockázatokat.

Terhesség alatt hosszú távon vagy ismételten alkalmazva a kortikoszteroidok növelhetik az intrauterin növekedési visszamaradás kockázatát.

A kortikoszteroidok vemhes állatoknak történő adása a magzati fejlődés rendellenességeit okozhatja, beleértve a szájpadhasadékot, a méhen belüli növekedés elmaradását, valamint az agy növekedésére és fejlődésére gyakorolt hatásokat. Nincs bizonyíték arra, hogy a kortikoszteroidok a veleszületett rendellenességek, például a szájpadhasadék/ajakhasadék megnövekedett incidenciáját eredményeznék (lásd 5.3 pont).

Ha a terhesség végén glükokortikoidokat adnak, a magzatnál fennáll a mellékvesekéreg atrophiájának kockázata, ami szükségessé teheti egy fokozatosan csökkenő helyettesítő kezelés alkalmazását az újszülöttnél. Vizsgálatok az újszülöttkori hypoglykaemia fokozott kockázatát mutatták a késői koraszülés kockázata miatt rövid ideig kortikoszteroiddal, köztük a dexametazonnal kezelt nőknél.

Szoptatás

A dexametazon kiválasztódik az anyatejbe. A csecsemőre nézve semmilyen káros hatást nem jelentettek.

A dexametazon-foszfátot a szoptató nőknél óvatosan, csak feltétlenül szükséges esetben szabad alkalmazni. Szükség van a kezelés lehetséges előnyeinek és a kapcsolódó kockázatoknak egyéni és gondos felmérése.

Ha egy betegség kezeléséhez nagyobb dózisok szükségesek, a szoptatást fel kell függeszteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dexametazon-foszfát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket; ugyanez vonatkozik a veszélyes környezetben történő munkavégzésre is.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rövid távú dexametazon-terápia során a nemkívánatos hatások kockázata alacsony. Rövid távú és nagy dózisú parenterális kezelés esetén azonban fennáll az elektrolitváltozások, az oedema, a lehetséges vérnyomás-emelkedés, a szívelégtelenség, a szívritmuszavarok vagy a görcsrohamok kockázata és egy fertőzés klinikai megnyilvánulásának lehetősége. Az orvosoknak figyelniük kell a gastrointestinalis fekélyek kialakulásának lehetőségére, amelyek gyakran a stresszel kapcsolatosak és a kortikoszteroid-kezelés alatt relatív tünetmentesek lehetnek, valamint a glükóztolerancia csökkenésének lehetőségére.

Az előre jelezhető mellékhatások előfordulási gyakorisága, beleértve a hypothalamus-hypophysis-mellékvese-tengely szupresszióját, korrelál a gyógyszer relatív hatékonyságával, az adagolással, az alkalmazás időzítésével és a kezelés időtartamával (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások gyakorisága a következő egyezményes rendszer szerint van felsorolva:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Helyi alkalmazás: Lehetségesek helyi irritációk és intoleranciák (égő érzés, viszonylag hosszan tartó fájdalom). Nem zárható ki a bőr és a bőr alatti szövetek atrophiája az injekció beadásának helyén, ha a kortikoszteroidokat nem kellő óvatossággal adták be az ízületi résbe.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek:

Dexametazon okozta akut intoxicatióról még soha nem számoltak be. Krónikus túladagolás esetén fokozott káros hatások (lásd 4.8 pont) várhatók, különösen az endokrin rendszerrel, az anyagcserével és az elektrolit-háztartással kapcsolatban.

Nem áll rendelkezésre antidótum. A kezelés valószínűleg nem indokolt krónikus mérgezés okozta reakciók esetén, kivéve, ha a betegnek olyan betegsége van, amely miatt a beteg szokatlanul hajlamos a kortikoszteroidok nemkívánatos hatásaira. Ebben az esetben szükség szerint tüneti kezelést kell biztosítani.

Az anaphylaxiás és túlérzékenységi reakciók adrenalinnal, pozitív nyomású mesterséges lélegeztetéssel és aminofillinnel kezelhetők.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Glükokortikoidok, ATC-kód: H02AB02

Farmakodinámiás hatások

A dexametazon monofluorozott glükokortikoid, erőteljes antiallergiás, gyulladásgátló és membránstabilizáló tulajdonságokkal, továbbá a szénhidrát-, fehérje- és zsíranyagcserére kifejtett hatásokkal.

A dexametazon a glükokortikoidok osztályának legaktívabb tagjai közé tartozik, és rendelkezik a többi alapvető glükokortikoid hatással.

A dexametazon körülbelül 7,5‑szer erősebb glükokortikoid-hatással rendelkezik, mint a prednizolon és a prednizon, és hatása 30‑szor erősebb, mint a hidrokortizoné; mineralokortikoid hatása nincs.

A dexametazon más glükokortikoidokhoz hasonlóan, biológiai hatását a kortikoszteroid-érzékeny gének transzkripciójának aktiválásával fejtik ki. A gyulladáscsökkentő, immunszuppresszív és antiproliferatív hatásokat – többek között – a gyulladásos mediátorok képződésének, felszabadulásának és aktivitásának csökkentésével, valamint a specifikus funkciók és a gyulladásos sejtek migrációjának gátlásával váltják ki. Továbbá a kortikoszteroidok valószínűleg gátolják a szenzibilizált T-lymphocytáknak és macrophagoknak a célsejtekre kifejtett hatását.

Ha hosszú távú kortikoid-kezelésre van szükség, figyelembe kell venni az átmeneti mellékvesekéreg-elégtelenség kialakulásának lehetőségét. A hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely szupressziója részben egyéni tényezőktől is függ.

Klinikai hatásosság és biztonságosság – COVID–19

Klinikai hatásosság

A RECOVERY vizsgálat (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)[1] egy a vizsgáló által kezdeményezett, egyénileg randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, adaptív platformú vizsgálat, amelynek célja a lehetséges kezelések hatásainak értékelése COVID–19‑cel kórházba került betegeknél.

A vizsgálatot 176 kórházi szervezetnél végezték az Egyesült Királyságban.

6425 beteget randomizáltak, akik vagy dexametazont (2104 beteg) vagy önmagában a szokásos ellátást (4321 beteg) kapták. A betegek 89%‑ának laboratóriumban igazolt SARS‑CoV‑2-fertőzése volt.

Randomizáláskor a betegek 16%‑a részesült invazív gépi lélegeztetésben vagy extrakorporális membránoxigenizációban, 60% csak oxigént kapott (nem invazív lélegeztetéssel vagy anélkül), 24%- nál ezek egyikét sem alkalmazták.

A betegek átlagéletkora 66,1+/-15,7 év volt. A betegek 36%-a nő volt. A kórtörténetben a betegek 24%-ánál diabetes, 27%-ánál szívbetegség, 21%-ánál krónikus tüdőbetegség szerepelt.

Elsődleges végpont

A halálozás a 28. napra szignifikánsan alacsonyabb volt a dexametazon-csoportban, mint a szokásos ellátást kapó csoportban, sorrendben a 2104 betegből 482 (22,9%), illetve 4321 betegből 1110 (25,7%) halálozását jelentették kockázati arány, (Rate Ratio, RR): 0,83; 95%‑os konfidenciaintervallum [CI]: 0,75–0,93; P < 0,001).

A dexametazon-csoportban a halálozás gyakorisága alacsonyabb volt, mint az invazív gépi lélegeztetéssel kezelt szokásos ellátásban részesülő betegek csoportjában (29,3% vs. 41,4%; kockázati arány, (Rate Ratio, RR) 0,64; 95%-os CI, 0,51-0,81), és abban a csoportban, akik invazív gépi lélegeztetés nélkül kaptak kiegészítő oxigénterápiát (23,3% vs. 26,2%; kockázati arány, RR 0,82; 95%-os CI, 0,72-0,94).

A dexametazonnak nem volt egyértelmű hatása azon betegek körében, akik a randomizáláskor nem kaptak semmilyen légzéstámogatást (17,8% vs. 14,0%; RR: 1,19; 95%‑os CI: 0,91–1,55).

Másodlagos végpontok

A dexametazon-csoportba tartozó betegeknél rövidebb volt a kórházi tartózkodás időtartama, mint a szokásos ellátást kapó csoportban (medián: 12 nap vs. 13 nap), és nagyobb volt a valószínűsége annak, hogy 28 napon belül élve elbocsátják őket (ráta arány: 1,10; 95%‑os CI: 1,03–1,17).

Az elsődleges végpontnak megfelelően a 28 napon belüli elbocsátás tekintetében a legnagyobb hatást azoknál a betegeknél tapasztalták, akik a randomizáláskor invazív gépi lélegeztetésben részesültek (RR: 1,48; 95%‑os CI: 1,16–1,90), majd a kizárólag oxigént kapó betegeknél (RR: 1,15; 95%‑os CI: 1,06–1,24), míg az oxigént nem kapó betegeknél nem volt kedvező hatás (RR: 0,96; 95%‑os CI: 0,85–1,08).

* A kockázati arányokat 28 napon belüli mortalitás és kórházi elbocsátás végpontok tekintetében életkor szerint korrigálták. A kockázati arányokat az invazív gépi lélegeztetés alkalmazása vagy a halálozás végpont és részösszetevői tekintetében életkor szerint korrigálták.

†Ebből a kategóriából kizárták azokat a betegeket, akik a randomizáláskor invazív gépi lélegeztetést kaptak.

Biztonságosság

Négy súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a vizsgálati gyógyszerrel összefüggésben: két esetben hyperglykaemia, egy esetben szteroid által kiváltott psychosis, egy esetben felső gastrointestinalis vérzés. Minden esemény rendeződött.

Alcsoportelemzések

A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, az életkor és a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás függvényében[2]

A DEXAMETAZON-kezelésre történt besorolás hatásai a 28 napos mortalitásra, a randomizáláskor alkalmazott légzéstámogatás és bármilyen krónikus betegség kórtörténete szerint[3]

[1] www.recoverytrial.net

[2] 3(forrás: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi:

https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A dexametazon plazmafehérjékhez kötődése kisebb mértékű, mint a legtöbb más kortikoszteroidé, és becslések szerint körülbelül 77%-os.

A dexametazon dózisfüggő módon kötődik a plazmafehérjékhez. Nagyon nagy dózisokban a legtöbb szabadon kering a vérben.

Hypoalbuminaemia esetén a nem kötött (aktív) kortikoidok aránya megnő. Radioaktív izotóppal jelzett dexametazon intravénás adása után 4 órával csúcskoncentrációja embereknél a liquorban a plazmakoncentráció kb. 1/6-a. A dexametazon plazma felezési ideje körülbelül 190 perc.

Mivel biológiai felezési ideje 36 óránál hosszabb, a dexametazon a nagyon hosszú hatástartamú glükokortikoidok közé tartozik. Hosszú hatástartama miatt akkumuláció és túladagolás következhet be a dexametazon folyamatos, mindennapi alkalmazása során.

Elimináció

A dexametazon eliminációs felezési ideje felnőtteknél (szérumban) átlagosan körülbelül 250 perc (+ 80 perc).

A kiválasztás nagyrészt a vesén keresztül, szabad dexametazon-alkohol formájában történik. Részben metabolizálódik és a metabolitok főként glükuronátokként vagy szulfátokként ürülnek, szintén nagyrészt a vesén keresztül. Az adag legfeljebb 65%-a 24 órán belül kiválasztódik a vizelettel. A vesefunkció zavarai nem befolyásolják lényegesen a dexametazon eliminációját. Ezzel szemben súlyos májbetegség esetén az eliminációs felezési idő megnyúlik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás:

A dexametazon LD50‑értéke egyszeri, szájon át történő alkalmazás után az első 7 napon belül egereknél 16 g/ttkg, patkányoknál pedig több mint 3 g/ttkg. Egyszeri subcutan alkalmazást követően az LD50 egereknél több mint 700 mg/ttkg, patkányoknál pedig körülbelül 120 mg/ttkg az első 7 napon belül. 21 napos megfigyeléskor ezek az értékek gyorsan csökkennek, ami súlyos fertőzés által kiváltott betegségek következményeként értelmezhető, és a hormonok által kiváltott immunszuppresszió okozza.

Krónikus toxicitás:

Nincs információ a krónikus toxicitásról embereknél vagy állatoknál. Kortikoidok okozta intoxicatio manifesztációiról még soha nem számoltak be. Viszonylag hosszú távú, napi 1,5 mg feletti dózisú terápia esetén jelentős mellékhatások várhatók (lásd 4.8 pont).

Mutagén és karcinogén potenciál:

A glükokortikoidokra vonatkozó, rendelkezésre álló vizsgálati eredmények nem mutatnak bizonyítékot klinikailag releváns genotoxikus tulajdonságokra.

Reproduktív toxicitás:

Állatkísérletekben szájpadhasadékot figyeltek meg patkányoknál, egereknél, hörcsögöknél, nyulaknál, kutyáknál és főemlősöknél, de lovaknál és juhoknál nem. Néhány esetben ezek a rendellenességek együtt jártak a központi idegrendszer és a szív defektusaival. Főemlősöknél az expozíciót követően változásokat figyeltek meg az agy területén. Ezenkívül a méhen belüli fejlődés késleltetett lehetett. Mindezeket a hatásokat nagy dózisok alkalmazása mellett észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kreatinin

dinátrium-edetát (E385)

nátrium-citrát (E331)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

2 év.

Felbontás után:

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 15-30ºC-on 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldat klórbutil gumidugóval, kék lepattintható védőlappal és alumínium kupakkal lezárt, 2 ml-es térfogatú, I-es típusú, színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve.

2 ml oldat klórbutil gumidugóval, világoskék lepattintható védőlappal és alumínium kupakkal lezárt, 2 ml-es térfogatú, I-es típusú, színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve.

5 ml oldat klórbutil gumidugóval, világoskék lepattintható védőlappal és alumínium kupakkal lezárt, 6 ml-es térfogatú, I-es típusú, színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve.

1, 3, 5, 10, 20, 25, 50, 100 és 150 injekciós üveget tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Dexametazon-foszfát Accord intravénás infúzióban történő alkalmazása esetén hígítószerként 50 mg/ml (5%) glükóz-, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid és Ringer-oldat használata ajánlott. A dexametazon infúziós tartályonkénti pontos koncentrációját a kívánt dózis, a beteg folyadékbevitele és a szükséges csepegtetési sebesség alapján kell meghatározni.

A palliatív ellátásban a Dexametazon-foszfát Accord nátrium-kloriddal hígítható és folyamatos subcutan infúzióban (CSCI) adható be.

Az oldatot használat előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Kizárólag tiszta, részecskéktől gyakorlatilag mentes oldatokat szabad felhasználni.

Kizárólag egyszer alkalmazható.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677, Varsó, Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24552/01 1×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/02 3×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/03 5×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/04 10×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/05 20×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/06 25×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/07 50×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/08 100×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/09 150×1 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/10 1×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/11 3×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/12 5×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/13 10×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/14 20×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/15 25×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/16 50×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/17 100×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/18 150×2 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/19 1×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/20 3×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/21 5×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/22 10×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/23 20×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/24 25×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/25 50×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/26 100×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

OGYI-T-24552/27 150×5 ml I-es típusú színtelen injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április 04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 04.