Dexmedetomidine Kabi 100 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dexmedetomidine Kabi 100 mikrogramm/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mikrogramm dexmedetomidinnek megfelelő dexmedetomidin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum.

200 mikrogramm dexmedetomidint tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként.

400 mikrogramm dexmedetomidint tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként.

1000 mikrogramm dexmedetomidint tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként.

Hígítást követően a felhasználásra kész oldat koncentrációjának 4 mikrogramm/ml-nek vagy 8 mikrogramm/ml-nek kell lennie.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

A koncentrátum tiszta, színtelen oldat, pH-ja 4,5–7,0

Ozmolaritás: körülbelül 290 mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Intenzív osztályon kezelt, a verbális stimulációra ébreszthető állapotnál nem mélyebb (a Richmondféle agitációs-szedációs skálán [RASS] 0 tól –3-as értékű) szedációt igénylő felnőtt betegek szedációjára.

Nem intubált felnőtt betegek szedációjára, szedációt, pl. éber szedációt igénylő diagnosztikai vagy sebészeti eljárás előtt és/vagy közben.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Intenzív osztályon kezelt, a verbális stimulációra ébreszthető állapotnál nem mélyebb (a Richmond-féle agitációs-szedációs skálán [RASS] 0-tól –3-as értékű) szedációt igénylő felnőtt betegek szedációjára.

Csak kórházi alkalmazásra. A Dexmedetomidine Kabi az intenzív kezelést igénylő betegek ellátásában jártas, az egészségügyi ellátást végző szakembereknek kell beadnia.

Adagolás

A már intubált és szedált betegek dexmedetomidinre való állításakor az infúzió kezdeti sebessége 0,7 mikrogramm/ttkg/óra, amit később a beteg reakciójától függően a 0,2-1,4 mikrogramm/ttkg/óra dózistartományban fokozatosan módosítani lehet annak érdekében, hogy a kívánt mértékű szedációt elérjék. Rossz általános állapotú betegek esetében alacsonyabb kezdő infúziós sebesség alkalmazását kell mérlegelni. A dexmedetomidin igen hatékony, az infúzió sebességét óránként kell megállapítani. Az adag módosítását követően az új egyensúlyi állapotra jellemző mértékű szedáció kialakulásáig akár egy óra is eltelhet.

Maximális adag

A maximális 1,4 mikrogramm/ttkg/óra adagot nem szabad túllépni. Azoknál a betegeknél, akiknél a dexmedetomidin maximális adagjával sem tudnak megfelelő szintű szedációt elérni, másik szedatív készítményre kell áttérni.

A Dexmedetomidine Kabi esetében telítő adag alkalmazása nem javasolt intenzív osztályon végzett szedálásban, illetve fokozott mellékhatásokkal jár. Szükség esetén propofol vagy midazolám adható egészen addig, amíg a dexmedetomidin klinikai hatásai ki nem alakulnak.

A kezelés időtartama

A Dexmedetomidine Kabi 14 napnál hosszabb ideig történő alkalmazásával kapcsolatosan nincs tapasztalat. Az ezen időtartamot meghaladó alkalmazás esetén rendszeresen újra kell értékelni a Dexmedetomidine Kabi adását.

Nem intubált felnőtt betegek szedációjára, szedációt, pl. éber szedációt igénylő diagnosztikai vagy sebészeti eljárás előtt és/vagy közben.

A Dexmedetomidine Kabit csak olyan egészségügyi szakember adhatja be, aki jártas a műtőben vagy a diagnosztikai eljárások során végzett anesztetikus ellátási feladatokban. Amennyiben a Dexmedetomidine Kabit éber szedációra alkalmazzák, a diagnosztikai vagy sebészeti eljárásban nem résztvevő személyeknek a beteget folyamatosan monitorozniuk kell. A betegeket folyamatosan monitorozni kell a hipotenzió, hipertónia, bradikardia, légzésdepresszió, légúti elzáródás, apnoe, légszomj és/vagy oxigén-deszaturáció korai jeleire (lásd 4.8. pont).

A kiegészítő oxigént azonnal biztosítani kell és rendelkezésre kell bocsátani, amikor javallott. Az oxigén szaturációt impulzus-oximetriával kell monitorozni.

A Dexmedetomidine Kabit telítő infúzióként adják, melyet fenntartó infúzió követ. Az eljárástól függően egyidejű helyi érzéstelenítésre vagy fájdalomcsillapításra lehet szükség a kívánt klinikai hatás elérése érdekében. További fájdalomcsillapítók vagy szedatívumok (például opioidok, midazolám vagy propofol) ajánlottak fájdalmas eljárások esetén, vagy ha nagyobb mélységű szedációra van szükség. A Dexmedetomidine Kabi farmakokinetikai megoszlási felezési ideje a becslések szerint körülbelül 6 perc; ez vehető figyelembe, az egyéb beadott gyógyszerek hatásaival együtt, mikor a Dexmedetomidine Kabi kívánt klinikai hatásához szükséges titrálási időt kell meghatározni.

Éber szedáció megkezdése

Telítő infúzió 1,0 mikrogramm/ttkg 10 percen át. Kevésbé invazív eljárások, például szemészeti műtét esetén, alkalmas lehet telítő infúzióként 0,5 mikrogramm/ttkg 10 percen át.

Éber szedáció fenntartása

A fenntartó infúziót általában 0,6–0,7 mikrogramm/ttkg/órával kezdjük, és ezt a kívánt klinikai hatás eléréséhez 0,2–1 mikrogramm/ttkg/órás dózisokkal titráljuk. A fenntartó infúzió sebességét úgy kell beállítani, hogy elérjük a célzott szedáció szintjét.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Normál esetben nincs szükség az adag módosítására idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Az idősebb betegek fokozottabban vannak kitéve a hipotenzió kockázatának (lásd 4.4 pont), azonban az éber szedációból rendelkezésre álló korlátozott adatok nem jelzik egyértelműen a dózisfüggést.

Vesekárosodás

Nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítására.

Májkárosodás

A dexmedetomidin a májban metabolizálódik, ezért fokozott óvatossággal kell adni májkárosodásban szenvedő betegeknek. Csökkentett fenntartó adag alkalmazását mérlegelni lehet (lásd 4.4. és 5.2. pont).

Gyermekek és serdülők

A Dexmedetomidine Kabi biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8., 5.1. és 5.2. pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A Dexmedetomidine Kabit csak hígított intravénás infúzió formájában, koncentrációvezérelt infúziós eszközzel szabad beadni.

A gyógyszer adagolást megelőző hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Előrehaladott (másod- vagy harmadfokú) vezetési blokk, amennyiben nincs pacemaker.

Nem kontrollált hipotenzió.

Akut cerebrovaszkuláris kórképek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Monitorozás

A Dexmedetomidine Kabi intenzív osztályos körülmények közötti alkalmazásra, illetve a műtőben vagy a diagnosztikai eljárások során történő használatra való. Egyéb körülmények közötti használata nem javasolt. Dexmedetomidine Kabi infúzió adása mellett a betegek szívműködését folyamatosan monitorozni kell. A nem intubált betegek légzését monitorozni kell a légzésdepresszió és egyes esetekben az apnoe kockázata miatt (lásd 4.8. pont).

A dexmedetomidin alkalmazása utáni felépüléshez szükséges idő a jelentések szerint kb. egy óra. Járóbetegek esetében a szoros monitorozást legalább egy óráig folytatni kell (vagy hosszabb ideig, a beteg állapotától függően), és még további legalább egy óráig orvosi felügyeletet kell biztosítani a beteg biztonsága érdekében.

Általános óvintézkedések

A Dexmedetomidine Kabit nem szabad bolus dózisban adni, intenzív osztályos ellátás során pedig a telítő dózis nem javasolt. A készítményt alkalmazóknak, különösen a kezelés első néhány órája alatt, késznek kell lennie arra, hogy az agitáció akut gátlása érdekében vagy a beavatkozások alatt másik szedatívumot adjanak. Éber szedáció esetén más kis bolus szedatívum is használható, ha a szedáció szintjének gyors növekedése szükséges.

Egyes Dexmedetomidine Kabival kezelt betegeknél megfigyelték, hogy stimulációra ébreszthetők és éberek. Ezt, egyéb klinikai jelek és tünetek hiányában, nem szabad a készítmény hatástalansága jelének tekinteni.

A dexmedetomidin általában nem okoz mély szedációt és a betegek könnyen felébreszthetők. A dexmedetomidin ezért nem alkalmas olyan betegek számára, akik nem tolerálják ezt a hatásprofilt, például azoknak, akik folyamatosan mély szedációt igényelnek.

A Dexmedetomidine Kabit nem szabad intubálásra általános érzéstelenítő indukciós szerként, vagy izomrelaxáns adása során szedáció biztosítására adni.

A dexmedetomidin nem rendelkezik néhány egyéb szedatívum görcsoldó hatásával, így nem fogja elnyomni a fennálló görcsaktivitást.

Óvatosságra van szükség, ha a dexmedetomidint egyéb szedatív vagy kardiovaszkuláris hatású szerrel együtt adják, mivel additív hatások léphetnek fel

A Dexmedetomidine Kabi nem javasolt betegvezérelt szedációhoz. Nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Amikor a Dexmedetomidine Kabit járóbeteg-ellátás során használják, a betegeket rendszerint alkalmas harmadik fél gondozására kell bocsátani. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy más veszélyes feladatoktól, és ha lehetséges, kerüljék más szedáló szerek alkalmazását (pl. benzodiazepinek, opioidok, alkohol) megadott ideig, mely függ a dexmedetomidin megfigyelt hatásaitól, az eljárástól, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől, a beteg korától és állapotától.

Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor idősebb betegeknek adnak dexmedetomidint. 65 év feletti idős betegek hajlamosak lehetnek a hipotenzióra dexmedetomidin alkalmazása esetén, beleértve az eljárások során használt telítő dózist. Mérlegelni kell a dózis csökkentését. Kérjük, olvassa el a 4.2. pontot.

Mortalitás ≤ 65 éves életkorú, intenzív osztályon kezelt betegeknél

A 3904 kritikus állapotban levő felnőtt, intenzív osztályon kezelt beteg bevonásával végzett SPICE III pragmatikus randomizált kontrollos vizsgálatban dexmedetomidint alkalmaztak primer szedatívumként és összehasonlították a „szokásos ellátással”. A 90-napos mortalitásban nem volt átfogó különbség a dexmedetomidin- és a szokásos ellátásban részesülő csoport között (a mortalitás 29,1% volt mindkét csoportban), azonban megfigyeltek életkorral összefüggő halálozási különbséget. A dexmedetomidint összefüggésbe hozták a mortalitás fokozott kockázatával a ≤ 65 éves korcsoportban (esélyhányados: 1,26; 95%-os hitelességi intervallum: 1,02–1,56), összehasonlítva egyéb szedatívumokkal. Noha a mechanizmus még nem ismert, a mortalitásra gyakorolt hatás heterogenitása az életkor függvényében legjobban azon betegeknél volt megfigyelhető, akiket nem posztoperatív ellátás céljából vettek fel, és az APACHE II-pontszámmal egyenesen arányosan, az életkorral fordítottan arányosan változott. Az eredményeket mérlegelni kell a fiatalabb betegeknél a dexmedetomidinnel várt klinikai előnyök tekintetében, összehasonlítva egyéb szedatívumokkal.

Kardiovaszkuláris hatások és óvintézkedések

A dexmedetomidin a központi sympatholysisen keresztül csökkenti a szívritmust és a vérnyomást, azonban a nagyobb koncentrációk hatására hipertóniához vezető perifériás vazokonstrikció következik be (lásd 5.1. pont). A dexmedetomidin ezért nem alkalmas olyan betegek számára, akiknek nagymértékben instabil a kardiovaszkuláris állapota.

Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor már eredetileg is bradikard betegeknek adnak dexmedetomidint. A dexmedetomidin 60/perc alatti pulzusszám mellett való alkalmazására vonatkozóan a tapasztalatok nagyon korlátozottak és az ilyen betegek esetében fokozott óvatosság szükséges. A bradikardia általában nem igényel kezelést, de szükség esetén általában reagált antikolinerg gyógyszerekre vagy az adag csökkentésére. A nagyon jó fizikai állapotú és alacsony nyugalmi szívfrekvenciájú betegek különösen érzékenyek az alfa-2 receptor agonisták bradikardizáló hatásaira; átmeneti szinuszleállással járó esetekről is beszámoltak. Emellett jelentették szívmegállás eseteit, amelyet gyakran előzött meg bradikardia vagy atrioventrikuláris blokk (lásd 4.8 pont).

A dexmedetomidin vérnyomáscsökkentő hatásának nagyobb jelentősége lehet azoknál a betegeknél, akiknek már eredetileg is alacsony volt a vérnyomása (különösen, ha az nem reagált vérnyomásemelők adására); akik hipovolémiások; krónikusan alacsony a vérnyomásuk, vagy akiknél csökkent a funkcionális rezerv. Ilyenek például a súlyos kamraműködési zavarban szenvedő és az idős betegek; ezekben az esetekben fokozott óvatosságra van szükség (lásd 4.3. pont). Az alacsony vérnyomás általában nem igényel specifikus kezelést, azonban, amennyiben szükség van rá, a felhasználóknak készen kell lennie arra, hogy az adag csökkentése, folyadékok és/vagy vazokonstriktorok adása révén beavatkozzanak.

Csökkent perifériás autonóm aktivitás (például gerincvelő-sérülés) esetén a betegeknél kifejezettebbek a hemodinámiás változások a dexmedetomidin elkezdése után, ezért fokozott körültekintéssel kell őket kezelni.

Átmeneti hipertóniát elsősorban a telítő adag adása során, a dexmedetomidin perifériás vazokonstriktív hatásaival kapcsolatosan figyeltek meg. Telítő adag nem javasolt az intenzív osztályon való szedáció esetében. A hipertóniát általában nem kellett kezelni, azonban a folyamatos infúzió sebességének csökkentése tanácsos lehet.

A nagyobb koncentráció mellett fellépő helyi vazokonstrikció jelentősége nagyobb lehet iszkémiás szívbetegségben vagy súlyos cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél, akiket szorosan kell monitorozni. Az adag csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését mérlegelni kell a szívizom vagy az agy iszkémiájára utaló tünetek fellépése esetén.

Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor a dexmedetomidint együtt használják gerinc- vagy epidurális érzéstelenítéssel a hipotenzió vagy a bradikardia esetleges fokozott kockázata miatt.

Májkárosodás

Óvatosságra van szükség súlyos májkárosodás esetén, mivel a túl nagy adagok a dexmedetomidin-clearance csökkenése miatt fokozhatják a mellékhatások, a túlzott szedáció vagy a hatás elhúzódásának a kockázatát.

Neurológiai betegségekben szenvedő betegek

Súlyos idegrendszeri betegségekben, például fejsérülés esetén és ideggyógyászati műtét után, korlátozott a dexmedetomidin alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat, ezért ilyen esetben óvatossággal kell alkalmazni, különösen, ha mély szedációra van szükség. A dexmedetomidin csökkentheti az agyi vérátáramlást és a koponyaűri nyomást, ezt mérlegelni kell a kezelés kiválasztásakor.

Egyéb

Elhúzódó alkalmazás után az alfa-2 agonisták hirtelen abbahagyása ritkán megvonási reakciókkal járt. Ezt a lehetőséget mérlegelni kell, ha a betegnél a dexmedetomidin leállítását követően röviddel izgatottság és hipertónia alakul ki.

A dexmedetomidin hipertermiát idézhet elő, mely rezisztens lehet a szokásos hűtési módszerekre.

A dexmedetomidinnel végzett kezelést hosszantartó, nem megmagyarázható tartós láz esetén abba kell hagyni, és alkalmazása nem ajánlott malignus hipertermiára hajlamos betegeknél.

Diabetes insipidust jelentettek dexmedetomidin-kezeléssel kapcsolatosan. Amennyiben polyuria jelentkezik, javasolt a dexmedetomidinnel végzett kezelés leállítása, valamint a szérum nátriumszintjének és a vizelet ozmolalitásának ellenőrzése.

A Dexmedetomidine Kabi nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A dexmedetomidin anesztetikumokkal, szedatívumokkal, hipnotikumokkal és opioidokkal való együttadása valószínűleg a hatások fokozódásához vezet, beleértve a szedatív, anesztetikus és kardiorespiratorikus hatásokat. Az izoflurán, a propofol, az alfentanil és a midazolám esetében végzett specifikus vizsgálatok megerősítették a fokozott hatást.

A dexmedetomidin és az izoflurán, a propofol, az alfentanil és a midazolám között nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Mindazonáltal a potenciális farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a dexmedetomidinnel való együttes adáskor a dexmedetomidin vagy az egyidejűleg adott anesztetikum, szedatívum, hipnotikum vagy opioid adagjának csökkentésére lehet szükség.

A dexmedetomidin CYP enzim, beleértve a CYP2B6 enzim-gátló hatását vizsgálták emberi máj mikroszóma inkubációban. Az in vitro vizsgálat arra utal, hogy fennáll a dexmedetomidin és a dominánsan CYP2B6 enzimen metabolizáló szubsztrátok között az in vivo kölcsönhatás lehetősége.

Megfigyelték, hogy a dexmedetomidinnek in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 enzim induktor hatása van; az in vivo indukciót sem lehet kizárni. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

A vérnyomáscsökkentő és bradikardizáló hatások fokozódásának lehetőségét mérlegelni kell olyan betegeknél, akik egyéb, ezeket a hatásokat kiváltó gyógyszereket, például béta-blokkolókat kapnak, bár egy ezmolollal végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat során mérsékeltek voltak az additív hatások.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A dexmedetomidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Dexmedetomidine Kabi nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota dexmedetomidinnel való kezelést igényel.

Szoptatás

A dexmedetomidin kiválasztódik a humán anyatejbe, de a kezelés felfüggesztése után 24 órával a kimutatási szint alá csökken. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A dexmedetomidin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Egy patkányfertilitás-vizsgálat során a dexmedetomidinnek nem volt hatása a hím vagy a nőstény állatok termékenységére. Nem állnak rendelkezésre humán adatok a termékenységről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy megadott ideig tartózkodjanak a vezetéstől vagy más veszélyes feladatoktól azután, hogy Dexmedetomidine Kabit kaptak éber szedáció során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Mellékhatásprofil összefoglalása

Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegek szedációja

A dexmedetomidin esetében intenzív osztályos körülmények között a leggyakrabban jelentett mellékhatás a betegek körülbelül 25%-ánál az alacsony vérnyomás, 15%-ánál a hipertónia, és 13%-ánál a bradikardia. Az alacsony vérnyomás és a bradikardia voltak azok a dexmedetomidinnel kapcsolatos leggyakoribb súlyos mellékhatások, melyek a véletlenszerűen besorolt betegek 1,7%-ánál és az intenzív osztályon kezelt betegek 0,9%-ánál előfordultak.

Éber szedáció

A dexmedetomidinnel kapcsolatos leggyakoribb, az éber szedáció során jelentett mellékhatások az alábbiak (a III. fázisú vizsgálatok protokolljai előre meghatározott küszöbértékeket tartalmaztak a vérnyomás, a légzésszám és a szívfrekvencia változásaira vonatkozóan a mellékhatások jelentéséhez).

- Hipotenzió (55% a dexmedetomidin-csoportban vs. 30% a placebocsoportban, akik kiegészítő midazolámot és fentanilt kaptak)

- Légzésdepresszió (38% a dexmedetomidin-csoportban vs. 35% a placebocsoportban, akik kiegészítő midazolámot és fentanilt kaptak)

- Bradikardia (14% a dexmedetomidin-csoportban vs. 4% a placebocsoportban, akik kiegészítő midazolámot és fentanilt kaptak)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatások az intenzív ellátással kapcsolatos klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján kerültek összegyűjtésre.

A mellékhatásokat gyakorisági csoportok alapján rangsorolták, először a leggyakoribbat adták meg. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

1 Lásd a kiválasztott mellékhatások részletes leírását.

2 Beavatkozás alatti szedáció során is megfigyelhető mellékhatás.

3 ‘Gyakorinak’ tekinthető előfordulás az intenzív osztályon végzett szedálás vizsgálatokban.

Kiválasztott mellékhatások részletes leírása

A klinikailag jelentős hipotenziót vagy bradikardiát a 4.4. pontban leírt módon kell kezelni.

Viszonylag egészséges, nem intenzív ellátásban részesülő, dexmedetomidinnel kezelt személyeknél a bradikardia esetenként szinuszleálláshoz vagy szünethez vezetett. A tünetek a lábszár felemelésére és antikolinerg szerek, például atropin vagy glikopirrolát adására reagáltak. Egyedi esetekben a bradikardia a már korábban bradikardiás betegeknél aszisztolés időszakokba progrediált. Emellett jelentették szívmegállás eseteit, amelyet gyakran előzött meg bradikardia vagy atrioventrikuláris blokk.

A hipertónia a telítő adag alkalmazásakor jelentkezett, ezt a reakciót a telítő adag mellőzése, az infúziós sebesség csökkentése vagy a telítő adag csökkentése révén lehet mérsékelni.

Gyermekek és serdülők

1 hónaposnál idősebb, döntően műtéten átesett gyermekeknél értékelték a legfeljebb 24 órás, intenzív osztályon végzett kezelést, és a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt találtak. Az újszülöttekre (28–44 gesztációs hét) vonatkozó adatok nagyon korlátozottak, és csak ≤0,2 mikrogramm/ttkg/óra fenntartó dózisra korlátozódnak. Az irodalomban egyetlen olyan esetről számoltak be, amikor egy újszülöttben hipotermiás bradikardia lépett fel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Több dexmedetomidin túladagolással járó esetről számoltak be a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő időszakban. Ezekben az esetekben a jelentések szerint a dexmedetomidin legnagyobb infúziós sebessége egy 20 hónapos gyermeknél 36 percen át 60 mikrogramm/ttkg/óra, illetve egy felnőttnél 15 percen át 30 mikrogramm/ttkg/óra volt. A túladagolással kapcsolatosan a leggyakoribb mellékhatás a bradikardia, a hipotenzió, hipertonia, a túlzott szedáció, a légzésdepresszió és a szívmegállás volt.

Kezelés

Klinikai tünetekkel járó túladagolás esetén a dexmedetomidin infúzió adagját csökkenteni kell, vagy adását le kell állítani. A várható hatások elsősorban kardiovaszkuláris jellegűek, és a klinikailag javallt módon kell őket kezelni (lásd 4.4. pont). Nagy koncentráció mellett a hipertónia kifejezettebb lehet, mint a hipotenzió. A klinikai vizsgálatok során a szinusz leállással járó esetek spontán megszűntek, vagy reagáltak atropin- és glikopirrolát-kezelésre. Egyedi, szívmegálláshoz vezető súlyos esetekben reszuszcitációra volt szükség.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, egyéb hipnotikumok és szedatívumok, ATC kód: N05CM18

A dexmedetomidin változatos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező szelektív alfa-2 receptor agonista. A szimpatikus idegvégződéseken a noradrenalin felszabadulás csökkentése révén szimpatolitikus hatása van. A szedatív hatás a döntően noradrenerg agytörzsi magban, a locus coeruleusban a kisülések csökkentésének köszönhető. A dexmedetomidinnek fájdalomcsillapító és anesztetikus/anesztetikum-megtakarító hatásai is vannak. A kardiovaszkuláris hatások az adagtól függenek; alacsonyabb infúziós sebesség mellett a centrális hatások dominálnak, ami a szívfrekvencia és a vérnyomás csökkenéséhez vezet. Nagyobb adagok esetén a perifériás érszűkítő hatások dominálnak, ami a szisztémás érellenállás és vérnyomás emelkedéséhez vezet, miközben a bradikardizáló hatás továbbra is kifejezett. A dexmedetomidin viszonylag mentes a légzésdepressziós hatásoktól, ha monoterápiában, egészséges embereknek adják.

Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegek szedációja

Azokban a placebokontrollos vizsgálatok során, melyekben korábban intubált és midazolámmal vagy propofollal szedált posztoperatív intenzív ellátásban részesülő betegek vettek részt, a dexmedetomidin kifejezetten csökkentette 24 órán belül a szedatívumok (midazolám vagy propofol) és opioidok sürgősségi adását. A legtöbb dexmedetomidinnel kezelt beteg nem igényelt kiegészítő szedatív kezelést. A betegeket sikeresen lehetett a dexmedetomidin infúzió adásának abbahagyása nélkül extubálni. Az intenzív ellátáson kívüli vizsgálatok megerősítették, hogy a dexmedetomidin infúziót biztonsággal lehet adni azoknak a betegeknek is, akiket endotrachealisan nem intubáltak, feltéve, hogy megfelelően ellenőrzik őket.

Egy olyan, döntően belgyógyászati betegcsoport esetében, ahol enyhe – közepes mértékű (RASS 0-tól –3-ig) szedációra volt szükség az intenzív osztályon legfeljebb 14 napon át, a dexmedetomidin hatása a célként megjelölt szedációs időtartomány tekintetében hasonló volt a midazoláméhoz (arány: 1,07; 95%-os CI 0,971–1,176) és a propofoléhoz (arány: 1,00; 95%-os CI 0,922–1,075), a midazolámhoz képest csökkentette a gépi lélegeztetés időtartamát, illetve a midazolámhoz és a propofolhoz képest csökkentette az extubációig eltelt idő hosszát. A propofollal és midazolámmal egyaránt összehasonlítva a betegek könnyebben ébredtek, jobban kooperáltak és könnyebben tudtak kommunikálni, függetlenül attól, hogy jelen volt-e vagy sem fájdalom. A dexmedetomidinnel kezelt betegeknél alacsony vérnyomás és bradikardia gyakrabban, de tahikardia ritkábban fordult elő a midazolámmal kezelt betegekhez képest. A dexmedetomidinnel kezelt betegeknél gyakoribb volt a tahikardia, de hasonlóan gyakori volt a hipotenzió, mint a propofollal kezelt betegeknél. A CAM-ICU-skála alapján mért delírium mértéke egy vizsgálat során a midazolámhoz képest csökkent, a delíriummal kapcsolatos mellékhatások pedig dexmedetomidin mellett ritkábbak voltak a propofolhoz képest. A vizsgálatot a nem kielégítő szedáció miatt idő előtt abbahagyó betegeket vagy propofolra, vagy midazolámra állították át. A nem kielégítő szedáció kockázata azoknál a betegeknél nőtt, akiket közvetlenül a gyógyszerváltás előtt a szokásos ellátással nehezen lehetett szedálni.

A gyermekgyógyászati hatásosságot egy dózis-kontrollált, intenzív osztályos vizsgálatban mutatták ki, nagyrészt műtéten átesett, 1 hónap és ≤ 17 év közötti gyerekeken. A dexmedetomidinnel kezelt betegek körülbelül 50%-ánál nem volt szükség midazolám kiegészítő alkalmazására a 20,3 órás medián időtartamú, de 24 órát meg nem haladó kezelési idő alatt. 24 óránál hosszabb kezelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az újszülöttekre (28-44 gesztációs hét) vonatkozó adatok nagyon korlátozottak, és csak alacsony dózisokra (≤0,2 mikrogramm/ttkg/óra) korlátozódnak - (lásd 5.2 és 4.4 pont). Az újszülöttek különösen érzékenyek lehetnek dexmedetomidin bradikardizáló hatásaira hipotermia esetén, valamint a szívfrekvencia-függő szívteljesítményt érintő zavarok esetén.

A kettős vak komparátor-kontrollos ICU-vizsgálatok során a dexmedetomidinnel kezelt betegeknél (n=778) a kortizol-szupresszió előfordulási gyakorisága 0,5% volt, szemben a midazolámmal (n=338) vagy a propofollal (n=275) kezelt betegeknél észlelt 0%-kal. Ezt az eseményt 1 esetben enyhe,

3 esetben mérsékelt fokúként jelentették.

Éber szedáció

A nem intubált betegek sebészeti vagy diagnosztikai eljárása előtt és/vagy során végzett szedációjához alkalmazott dexmedetomidin biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálattal ellenőrizték.

1. vizsgálat: randomizált, elektív sebészeti műtéteken/eljárásokon monitorozott anesztéziai ellátás keretében és helyi/regionális érzéstelenítésen áteső betegek az alábbi telítő infúzió adagolásával: 1 mikrogramm/ttkg (n=129), vagy 0,5 mikrogramm/ttkg (n=134) dexmedetomidin, illetve placebo (normál sóoldat; n=63) 10 percen át, majd ezt követően fenntartó infúzió 0,6 mikrogramm/ttkg/órától. A vizsgált hatóanyag fenntartó infúzióját az alábbiak szerint titrálták: 0,2 mikrogramm/ttkg/óra – 1 mikrogramm/ttkg/óra. A célzott szedációs szintet elérő betegek aránya (az Observer éberségi/szedációs értékelési skáláján ≤ 4), akiknél nem volt szükség kiegészítő midazolámra, 54% volt az 1 mikrogramm/ttkg, és 40% a 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 3% a placebót kapó betegek között. Az 1 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint és 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó, kiegészítő midazolámot nem igénylő betegek arányához képest a randomizált kockázatkülönbség 48% (95%-os CI: 37% – 57%) és 40% (95%-os CI: 28% – 48%) volt, a placebóval összehasonlítva. A kiegészítő midazolám dózis mediánja (tartománya) a következő volt az egyes csoportokban: 1,5 mg (0,5–7,0) az 1,0 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, 2,0 mg (0,5–8,0) a 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 4,0 mg (0,5–14,0) a placebót kapó betegek között. A kiegészítő midazolám adagjai átlagának különbsége az 1 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint és 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, a placebót kapó betegekkel összehasonlítva –3,1 mg (95%-os CI: –3,8-től –2,5-ig) és –2,7 mg (95%-os CI: –3,3-től –2,1-ig) volt, a dexmedetomidin javára. Az első kiegészítő dózis középideje a következő volt az egyes csoportokban: 114 perc az 1,0 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, 40 perc a 0,5 mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 20 perc a placebót kapó betegek között.

2. vizsgálat: randomizált, helyi érzéstelenítésben, száloptikás eszközzel végzett éber intubáláson áteső betegek az alábbi telítő infúzió adagolásával: 1 mikrogramm/ttkg dexmedetomidin (n=55), illetve placebo (normál sóoldat; n=50) 10 percen át, majd ezt követően 0,7 mikrogramm/ttkg/óra fix fenntartó infúzió. A Ramsay-féle szedációs skála ≥ 2 értékének fenntartása érdekében a dexmedetomidint kapó betegek 53%-a nem igényelt kiegészítő midazolámot, a placebót kapó betegek 14%-ával összehasonlítva. A dexmedetomidint kapó, kiegészítő midazolámot nem igénylő betegek arányához képest a randomizált kockázatkülönbség 43% (95%-os CI: 23%–57%) volt, a placebóval összehasonlítva. A kiegészítő midazolám dózis átlaga a következő volt az egyes csoportokban: 1,1 mg a dexmedetomidint kapó betegek között, míg 2,8 mg a placebót kapó betegek között. A kiegészítő midazolám adagjai átlagának különbsége –1,8 mg (95%-os CI: –2,7-től –0,86-ig) volt, a dexmedetomidin javára.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dexmedetomidin farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél rövid ideig tartó intravénás adás, illetve ICU-betegeknél hosszú távú infúziós kezelést követően értékelték.

Eloszlás

A dexmedetomidin két kompartmentes megoszlási modellt mutat. Egészséges önkénteseknél gyors a megoszlási fázis, a megoszlási felezési idő (t1/2alfa) a becslések szerint körülbelül 6 perc. A terminális felezési idő (t1/2) átlagos becsült értéke körülbelül 9–2,5 óra (minimum 1,35; maximum 3,68 óra), az egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat (Vdss) átlagos becsült értéke körülbelül 1,16-2,16 l/ttkg (90-151 liter). A plazma clearance (Cl) átlagos becsült értéke körülbelül 0,46-0,73 l/ttkg/óra (35,7–51,1 l/óra). Ezen Vdss és Cl becsült értékek mellett az átlagos testtömeg 69 kg volt. A dexmedetomidin plazma farmakokinetikai értékei 24 óra után ezekhez hasonlóak voltak az ICU populációban. A farmakokinetikai paraméterek becsült értékei: a t1/2 körülbelül 1,5 óra, a Vdss körülbelül 93 liter és a Cl körülbelül 43 l/óra. A dexmedetomidin farmakokinetikája a 0,2 és 1,4 mikrogramm/ttkg/óra dózistartományban lineáris, nem akkumulálódik az akár 14 napig tartó kezelés során sem. A dexmedetomidin 94%-a plazmafehérjékhez kötött. A plazmafehérjékhez való kötődés a 0,85 és 85 ng/ml koncentráció-tartományban állandó. A dexmedetomidin egyaránt kötődik a humán szérum albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez; a plazmában a dexmedetomidint elsődlegesen kötő fehérje a szérum albumin.

Biotranszformáció és elimináció

A dexmedetomidin a májban intenzív metabolizmus révén eliminálódik. A kezdeti metabolikus reakcióknak három típusa van: közvetlen N-glukuronidáció, közvetlen N-metiláció és citokróm P450-katalizált oxidáció.

A legnagyobb mennyiségben keringő dexmedetomidin-metabolit a két N-glukuronid-izomer. A H-1, N-metil-3-hidroximetil-dexmedetomidin-O-glukuronid metabolit szintén a dexmedetomidin biotranszformáció egyik keringő terméke. A citokróm P450 két kisebb mennyiségben keringő metabolit, a dexmedetomidin 3-metil csoport hidroxilációjával képződő 3-hidroximetil dexmedetomidin és az imidazol gyűrű oxidációjával képződő H-3 metabolit kialakulását katalizálja. A rendelkezése álló adatok alapján az oxidált metabolitok képződését több CYP izoforma (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 és CYP2C19) végzi. Ezeknek a metabolitoknak elhanyagolható a farmakológiai hatása.

Az izotóppal jelzett dexmedetomidin intravénás adását követő 9 nap alatt a beadott radioaktivitás 95%-a a vizeletben, 4%-a a székletben jelent meg. A vizeletben kimutatott fő metabolitok a két N-glukuronid izomerek voltak; ezek együttesen az adag körülbelül 34%-át tették ki. Az N-metil-3-hidroximetil-dexmedetomidin-O-glukuronid a dózis 14,51%-át tette ki. Kisebb arányban jelen lévő dexmedetomidin-metabolit volt a karboxilsav, a 3-hidroximetil dexmedetomidin és annak O-glukuronid származéka, melyek egyenként az adag 1,11–7,66%-át tették ki. A beadott hatóanyag kevesebb mint 1%-át mutatták ki a vizeletben. A vizeletben a metabolitok körülbelül 28%-a nem azonosított minor metabolit.

Különleges betegcsoportok

A nem vagy az életkor alapján nem figyeltek meg nagyobb mértékű farmakokinetikai különbségeket.

A dexmedetomidin plazmafehérjékhez való kötődése májkárosodásban szenvedő személyeknél az egészséges egyénekhez képest csökkent. A plazmában a nem kötött dexmedetomidin átlagos százalékos aránya az egészséges személyeknél mért 8,5%-ról a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél mért 17,9%-ig terjed. Különböző mértékű (Child-Pugh-szerinti A, B, vagy C besorolású) májkárosodásban szenvedő személyeknél a dexmedetomidin máj-clearance értéke csökkent, a plazma eliminációs t1/2 megnyúlt. A nem kötött dexmedetomidin plazma-clearance-értékek az enyhe, közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél az egészséges személyeknél megfigyelt értékek 59%, 51% és 32%-a volt. Az átlagos t1/2 értéke az enyhe, közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 3,9, 5,4, és 7,4 órára nőtt. Bár a dexmedetomidin a hatásnak megfelelően adják, a májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás mértékétől és a reakciótól függően szükség lehet a kezdeti / fenntartó adag csökkentésének mérlegelésére.

A dexmedetomidin farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél az egészséges személyekhez képest nem változik.

Az újszülött csecsemők (28–44 gesztációs hét) és a 17 éves kor közötti gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok korlátozottak. A dexmedetomidin felezési ideje gyermekeknél és serdülőknél (1 hónapos – 17 éves) hasonlónak tűnik a felnőtteknél észlelthez, de az újszülötteknél (1 hónaposnál fiatalabb) magasabbnak tűnik. Az 1 hónapos – 6 éves korcsoportokban a testtömegre korrigált plazma-clearance-érték nagyobbnak tűnt, de csökkent idősebb gyermekeknél. A testtömegre korrigált plazma-clearance-érték újszülötteknél (1 hónaposnál fiatalabb) az éretlenség miatt alacsonyabbnak tűnt (0,9 l/óra/ttkg) az idősebb csoporthoz képest. A rendelkezésre álló adatokat a következő táblázat foglalja össze:

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok során a dexmedetomidinnek nem volt hatása patkányban a hím vagy nőstény állatok termékenységére, és a patkányban vagy a nyúlban sem figyeltek meg teratogén hatásokat. A nyúl vizsgálat során adott legnagyobb adag intravénásan 96 mikrogramm/ttkg/nap volt, ez a klinikai expozíciós tartományhoz hasonló expozíciót biztosított. A patkány vizsgálat során alkalmazott legnagyobb adag szubkután 200 mikrogramm/ttkg/nap volt, ami nagyobb embrio-fötális halálozást és csökkent magzati testtömeget okozott. Ezek a hatások egyértelmű anyai toxicitás mellett álltak fenn. Csökkent magzati testtömeget észleltek a 18 mikrogramm/ttkg/nap dózissal végzett patkány fertilitási vizsgálat során, illetve 54 mikrogramm/ttkg/nap dózis esetén a csökkent magzati testtömeg mellett a csontosodás is késett. A patkányoknál észlelt expozíciós szinteknél a patkányokat ért expozíció a klinikai expozíciós tartomány alatt volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A kompatibilitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a dexmedetomidin bizonyos természetes eredetű gumikhoz potenciálisan adszorbeálódik. Bár a dexmedetomidint a hatásnak megfelelően adagolják, tanácsos, hogy a beadáshoz használt eszközökben használt tömítők szintetikus gumiból, vagy bevont felületű természetes gumiból álljanak.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg:

2 év

Első felbontást követően:

A készítményt az első felbontást követően azonnal fel kell használni.

Hígított oldat:

A hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át, 2 °C–8 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológia szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A hígított infúziós oldat tárolási körülményeire vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml, 4 ml vagy 10 ml töltőtérfogatú, színtelen, I-es típusú üveg elasztomer fluorpolimerrel bevont brómbutil dugóval és lepattintható kupakkal lezárva.

Kiszerelések

10×2 ml injekciós üveg

25×2 ml injekciós üveg

1×4 ml injekciós üveg

4×4 ml injekciós üveg

10×4 ml injekciós üveg

4×10 ml injekciós üveg

10×10 ml injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üvegek csak egyszeri alkalmazásra valók.

A Dexmedetomidine Kabi 100 mikrogramm/ml koncentrátumot oldatos infúzióhoz az alábbi infúziós oldatokkal lehet hígítani annak érdekében, hogy az alkalmazás előtt a szükséges 4 mikrogramm/ml vagy 8 mikrogramm/ml koncentrációt elérjék:

9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldat

50 mg/ml (5%) glükózoldat

Ringer-oldat

Ringer-laktát-oldat

200 mg/ml (20%) mannitoldat

Abban az esetben, ha a szükséges koncentráció 4 mikrogramm/ml

Abban az esetben, ha a szükséges koncentráció 8 mikrogramm/ml

Az oldatot finoman össze kell rázni, hogy jól elkeveredjen.

A Dexmedetomidine Kabi alkalmazás előtt meg kell tekinteni, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy nem látható-e benne elszíneződés.

Kimutatták, hogy a Dexmedetomidine Kabi az alábbi, együttesen adott intravénás folyadékokkal és gyógyszerekkel kompatibilis:

Ringer-laktát, 5%-os glükózoldat, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció, 200 mg/ml-es (20%) mannit, tiopentál-nátrium, etomidát, vekurónium-bromid, pankurónium-bromid, szukcinilkolin, atrakúrium-bezilát, mivakúrium-klorid, rokurónium-bromid, glikopirrolát-bromid, fenilefrin-HCl, atropin-szulfát, dopamin, noradrenalin, dobutamin, midazolám, morfin-szulfát, fentanil-citrát és plazma pótszer.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

1025 Budapest,

Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

Tel.: (+36) 1 250 8371 e-mail: info@fresenius-kabi.hu

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23929/01 10×2 ml

OGYI-T-23929/02 25×2 ml

OGYI-T-23929/03 1×4 ml

OGYI-T-23929/04 4×4 ml

OGYI-T-23929/05 10×4 ml

OGYI-T-23929/06 4×10 ml

OGYI-T-23929/07 10×10 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. október 20.