1. A GYÓGYSZER NEVE
Diphereline SR 22,5 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
22,5 mg triptorelint tartalmaz (triptorelin-embonát formájában) injekciós üvegenként.
Feloldás után a szuszpenzió milliliterenként 11,25 mg triptorelint tartalmaz 2 ml oldószerszerben.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Prosztatakarcinóma
- Lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló hormondependens prosztatakarcinóma kezelése.
- Magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatakarcinóma kezelése radioterápiával egyidejűleg alkalmazva. Lásd az 5.1 pontot.
Centralis pubertas praecox (CPP)
2 éves vagy ennél idősebb gyermekek esetében, lányoknál a 8 év alatt, fiúknál a 10 év alatt kezdődő centralis pubertas praecox (CPP) kezelésére javasolt.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Diphereline SR 22,5 mg injekció (1 injekciós üvegben 22,5 mg triptorelin), 6 havonta (24 hetente) javasolt intramuszkulárisan adagolva.
Magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott, hormondependens prosztatakarcinómában radioterápiával egyidejűleg és azt követően adagolva – a klinikai vizsgálatok adatai azt bizonyították, hogy a radioterápiát követő tartós androgén-deprivációs terápia kedvezőbb a radioterápiát követő rövid távú androgén-deprivációs terápiánál. Lásd 5.1 pont.
Az androgén-deprivációs terápia szakmai irányelv szerint ajánlott időtartama 2-3 év, a magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott, hormondependens prosztatakarcinómában szenvedő, radioterápiában részesülő betegek esetében.
Metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatakarcinómában szenvedő, GnRH-agonista, mint pl. triptorelin alkalmazásával nem-sebészi úton kasztrált betegek esetén, akik alkalmasak az abirateron‑acetát- (egy androgénbioszintézis-gátló), vagy az enzalutamide- (egy androgén‑receptor‑gátló) kezelésre, a GnRH agonista-kezelést folytatni kell.
Máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek
Nem szükséges dózismódosítás vese- vagy májkárosodás esetén.
Gyermekek és serdülők
Centralis pubertas praecox (8 év alatti lányoknál és 10 év alatti fiúknál)
Gyermekek Diphereline SR 22,5 mg injekcióval történő kezelése kizárólag gyermekendokrinólogus, vagy centralis pubertas praecox kezelésében jártas gyermekgyógyász, illetve endokrinológus teljes körű felügyelete alatt végezhető.
A kezelést abba kell hagyni a fiziológiás pubertáskor elérése körül mind a fiúk ,mind a lányok esetében, és nem ajánlott a kezelés folytatása lányoknál, amennyiben a csontosodás mértéke 12‑13 év felettinek felel meg. Jelenleg korlátozott adat áll rendelkezésre a fiúk esetében arra vonatkozólag, hogy a csontkor alapján mikor optimális abbahagyni kezelést, azonban a 13-14 évesnek megfelelő csontérettség esetén fiúknál is tanácsos abbahagyni a kezelést.
Az alkalmazás módja
Az injekció beadási helyét periodikusan változtatni kell, mint minden egyéb injekció adagolásakor.
Az oldószer hozzáadása után a Diphereline SR 22,5 mg szuszpenziót intramuszkulárisan, viszonylag gyorsan és megszakítás nélkül kell beadni, hogy elkerülhető legyen az injekciós tű esetleges elzáródása.
Óvintézkedések az előkészítés során és a készítmény alkalmazásakor
A Diphereline SR 22,5 mg injekció kizárólag intramuszkuláris beadásra szánt készítmény.
Mivel a Diphereline SR 22,5 mg mikrogranulumokat tartalmazó szuszpenzió, szigorúan el kell kerülni a gondatlanságból fakadó intravaszkuláris beadást.
A Diphereline SR 22,5 mg injekció beadását orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni.
A gyógyszer alkalmazása előtti feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával (GnRH-val vagy annak analógjaival), vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. (lásd még 4.8 pont).
A triptorelin ellenjavallt terhesség és szoptatás ideje alatt (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A GnRH-analógok használata a csontok ásványianyag-tartalmának csökkenéséhez vezethet. Előzetes adatok szerint férfiaknál a biszfoszfonátok használata a GnRH-agonistákkal kombinációban mérsékelheti a csontok ásványianyag‑vesztését. Különleges figyelem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az osteoporosis más kockázatai is fennállnak (pl.: alkoholizmus, dohányzás, hosszú távú kezelés a csontállományt csökkentő gyógyszerekkel, pl. antikonvulzívumokkal, kortikoszteroidokkal, családi anamnézisben osteoporosis, malnutritio).
Ritkán a GnRH-agonista-kezelés felszínre hozhatja az addig ismeretlen gonadotropsejtes hypophysis‑adenomát. Ezeknél a betegeknél hypophysis-apoplexia léphet fel, ennek tünetei a hirtelen fejfájás, hányás, látászavarok és a szemizmok bénulása lehet.
A GnRH-agonistákkal, úgymint a triptorelin, kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, mely súlyos is lehet. A betegeket a tünetek kialakulása esetén ennek megfelelően kell tájékoztatni és kezelni. Ismert depressziós betegeket szorosan monitorozni kell a terápia alatt.
Fokozott gondot kell fordítani az antikoagulánsokkal kezelt betegekre, mivel az injekció beadási helyén haematoma alakulhat ki. A Diphereline SR 22,5 mg hatásosságát és biztonságosságát csak intramuszkuláris alkalmazásmód mellett állapították meg. A szubkután beadás nem ajánlott.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Férfiak
Prosztatakarcinóma
Kezdetben a triptorelin, mint minden egyéb GnRH-agonista a szérum tesztoszteronszint átmeneti emelkedését okozza. Ennek következtében egyes esetekben előfordulhat, hogy a prosztatakarcinómával összefüggő tünetek felerősödnek, ami a kezelés első hetében alakulhat ki. Ezen kezdeti tesztoszteronszint‑emelkedés és a klinikai tünetek rosszabbodásának ellensúlyozására, a terápia kezdetén antiandrogének adása megfontolandó.
Néhány beteg a prosztatakarcinóma jeleinek és tüneteinek rosszabbodását tapasztalhatja (tumor‑fellángolás) és átmenetileg a daganat okozta fájdalmak erősödését (metasztatikus fájdalom), tapasztalhatja, melyet tünetileg kell kezelni.
Mint minden egyéb GnRH-agonista-kezelésnél, egyes esetekben gerincvelő-kompressziót vagy a húgyúti rendszer elzáródását figyelték meg. Ha gerincvelő-kompresszió vagy vesekárosodás alakul ki, ezeknél a komplikációknál a szokásos terápiát kell alkalmazni és extrém esetekben azonnali orchidectomiát (sebészi kasztrációt) kell alkalmazni. A kezelés első heteiben gondos ellenőrzés javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akik vertebralis metasztázisban szenvednek és/vagy a gerincvelő kompresszió vagy a húgyúti rendszer elzáródásának kockázata áll fenn.
Sebészi kasztráció után a triptorelin nem csökkenti tovább a szérum tesztoszteronszintet.
Miután a kezelés első hónapjának végén elérik tesztoszteron kasztrációs szintjét, a tesztoszteronszintek addig maradnak fenn, ameddig a beteg minden 6 hónapban (24 hetente) megkapja az injekcióját.
A kezelés hatásosságát a szérum tesztoszteron- és a prosztataspecifikus antigénszintek mérésével lehet monitorozni.
A hosszú időn át tartó androgén-depriváció, bilateralis orchidectomia vagy GnRH-analógok adása a csontállomány csökkenéséhez vezethet, ami fokozza az osteoporosis és a csonttörések kockázatát.
Az androgén-deprivációs kezelés a QT-intervallum megnyúlásával járhat.
Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében vagy rizikófaktorai között szerepel a QT-szakasz megnyúlása, vagy egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt (lásd 4.5 pont), az orvosnak a Diphereline-kezelés megkezdése előtt mérlegelnie kell a terápiás előny/kockázat profilt, beleértve a torsade de pointes típusú ritmuszavar kialakulásának lehetőségét is.
Ráadásul, epidemiológiai adatok szerint metabolikus elváltozások (glükóz-intolerancia, steatosis hepatis) vagy a cardiovascularis betegségek megnövekedtet kockázatát figyelték meg androgén-deprivációs terápia alatt. Mindazonáltal a prospektiv adatok nem erősítették meg az összefüggést a GnRH-analóg-kezelés és a cardiovascularis mortalitás növekedése között. A magas kockázatú metabolikus vagy cardiovascularis betegeket gondosan ki kell vizsgálni a terápia bevezetése előtt, ill. megfelelően kell monitorozni az androgen-deprivációs kezelés alatt.
A terápiás adagban alkalmazott triptorelin az agyalapi gonád rendszer szuppresszióját okozza. A kezelés befejezése után a normál funkciók rendszerint visszaállnak. Az agyalapi mirigy gonád funkcióinak diagnosztikus tesztje a GnRH-kezelés alatt és a kezelés befejezése után félrevezető lehet.
Az androgénhiány miatt a GnRH-analógokkal történő kezelés növelheti az anaemia kockázatát. Ezt a kockázatot a kezelt betegeknél fel kell mérni, és megfelelően monitorozni kell.
Gyermekek és serdülők
Centralis pubertas praecox
A kezelés a kockázat és az előny gondos, individuális mérlegelését követően kezdhető el progresszív agydaganatban szenvedő gyermekeknél.
A pseudo-pubertas praecoxot (a gonádok ill. a mellékvese tumorja vagy hyperplasiája) és a gonadotropin-independens pubertas praecoxot (testicularis toxicosis, familiaris Leydig-sejt hyperplasia) ki kell zárni.
Lányoknál a kezelés bevezetésekor, a kezdeti ováriumstimuláció, majd a kezelés indukálta ösztrogén‑megvonás az első hónapban enyhe vagy közepes hüvelyi vérzéshez vezethet.
A terápia egyénileg beállítandó, hosszú távú kezelés. A Diphereline SR-t a lehető legpontosabban, szabályos, 6 hónapos periódusokban kell beadni. Az injekció beadási időpontjának kivételes, néhány napos késedelme (169 ± 3 nap) nem befolyásolja a terápiát eredményességét.
A kezelés megszakítása esetén a pubertás jellegzetességeinek kifejlődése tapasztalható.
A jövőbeli fertilitására vonatkozó információk mennyisége még korlátozott, de úgy tűnik, hogy a GnRH-kezelés nem befolyásolja a későbbi reproduktív funkciót és a fertilitást. A legtöbb lánynál a kezelés befejezése után átlagosan 1 évvel rendszeres menstruáció kezdődik.
A centralis pubertas praecox GnRH-kezelése alatt, az ösztrogén-szuppresszió várható hatásaként a csontok ásványianyag‑sűrűsége csökkenhet. A kezelés befejezése után azonban, az újabb csontállomány felhalmozás megőrződik, és úgy tűnik, hogy a kezelés nem befolyásolja a csonttömeg csúcsértékét a késői serdülőkorban.
A GnRH-kezelés befejezése után a combfej epiphysisének diszlokációja fordulhat elő. Az elméleti megfontolások szerint a GnRH-kezelés alatti alacsony ösztrogénszint gyengíti az epiphysis felszínét. A kezelés befejezése utáni fokozott növekedési sebesség nyíró erő csökkenését eredményezi, ami szükséges az epiphysis kimozdulásához.
Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás
Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódást (pseudotumor cerebri) jelentettek triptorelinnel kezelt gyermekeknél. A betegeket figyelmeztetni kell az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos vagy visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást. Ha idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás lép fel, mérlegelni kell a triptorelin-kezelés leállítását.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Amennyiben a triptorelint a hypophysis gonadotropin-szekrécióját befolyásoló gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, óvatosság szükséges és a beteg hormonális státuszát ellenőrizni kell.
Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot, alaposan meg kell fontolni a triptorelin egyidejű alkalmazását az olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt, vagy az olyanokkal, amelyek képesek torsade de pointes típusú ritmuszavart indukálni, mint például az IA. osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) sorolható antiaritmiás szerek vagy a metadon, moxifloxacin, antipszichotikumok, stb (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteken végezték.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A Diphereline SR 22,5 mg injekció felnőtt férfiak és gyermekek kezelésére javallt. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a triptorelin terhes nőknek történő alkalmazására vonatkozóan. A Diphereline SR 22,5 mg injekció nem alkalmazható nőknél.
A Diphereline SR22,5 mg injekció rendelése előtt meg kell győződni arról, hogy nem terhes-e a beteg.
A triptorelint tilos terhesség alatt adni, mert a GnR- agonisták egyidejű alkalmazása vetélés, illetve a magzati abnormalitások elméleti kockázatával jár. A kezelés megkezdése előtt a potenciálisan fogamzóképes nőket gondosan meg kell vizsgálni, és a terhességet ki kell zárni. A menstruáció visszatéréséig nem-hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt a kezelés teljes időtartama alatt.
Állatkísérletekben a reprodukciós paraméterekre hatással volt (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Szoptató nőknél a Diphereline SR 22,5 mg injekció nem alkalmazható.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Diphereline SR 22,5 mg injekció gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak, ha beteg szédülést, álmosságot vagy látászavarokat tapasztal, amelyeket a kezelés mellékhatásai, vagy az alapbetegség egyaránt okozhatnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Általános tolerancia férfiaknál
A lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló hormondependens prosztatakarcinomában szenvedő betegek általában idősek és és ebben a korcsoportban más betegségek előfordulása is gyakori, a klinikai vizsgálatokba bevont betegek több mint 90%-ában jelentettek mellékhatásokat, de gyakran az ok-okozati összefüggést nehéz volt megállapítani. Mint egyéb GnRH-agonista kezelés vagy sebészi kasztráció után a leggyakoribb megfigyelt mellékhatások a triptorelin-kezeléskor várható farmakológiai hatással függenek össze. Ezek a hatások többek között a hőhullámok és nemi vágy csökkenése.
Az immunoallergiás reakciók (ritka) és az injekció helyén fellépő rekciók (< 5%) kivételével valamennyi mellékhatás a tesztoszteronszint változásával függ össze.
Az alábbi mellékhatásokat jelentették, mint feltehetően a triptorelin-kezelés lehetséges mellékhatásai.
Ezen mellékhatások többsége a biokémiai vagy sebészi kasztrációval kapcsolatos.
A mellékhatások gyakoriságai a következő kategóriák szerint kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Szervrendszeri kategória |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Egyéb, a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások Gyakorisága nem ismert |
|---|---|---|---|---|---|
|
Vérképző-rendszeri és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek |
Thrombocytosis |
Anaemia |
|||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Palpitatio |
QT-intervallum megnyúlása* (lásd 4.4 és 4.5 pont) |
|||
|
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei |
Tinnitus Vertigo | ||||
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Hypophysis apoplexia** |
||||
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Látáskárosodás |
Kóros érzékelések a szemben Látászavarok | |||
|
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek |
Szájszárazság Hányinger |
Hasi fájdalom Székrekedés Hasmenés Hányás |
Haspuffadás Ízérzészavar Flatutencia | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia |
Az injekció beadásának helyén fellépő reakció (beleértve az erythemát, gyulladást, fájdalmat) Ödéma |
Letargia Perifériás ödéma Fájdalom Izommerevség Aluszékonyság |
Mellkasi fájdalom Állási nehezítettség Influenzaszerű betegség Láz |
Rossz közérzet |
|
Immun-rendszeri betegségek és tünetek |
Hyper-szenzitivitás |
Anaphylaxiás reakció |
Anaphylaxiás shock |
||
|
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések |
Nasopharyngitis | ||||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok |
Testtömeg-növekedés |
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (más néven alanin-aminotranszferáz) Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (más néven aszpartát-aminotranszferáz) Emelkedett kreatininszint a vérben Vérnyomásemelkedés Ureaszint emelkedés a vérben Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz Testtömegcsökkenés |
Alkalikus foszfatázszint emelkedés a vérben | ||
|
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia Diabetes mellitus Köszvény Hyperlipidaemia Étvágyfokozódás | ||||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Hátfájás |
Csont- és izomfájdalom Végtagfájdalmak |
Arthralgia Csontfájdalom Izomgörcs Izomgyengeség Myalgia |
Ízületi merevség Ízületi duzzanat Izommerevség Osteoarthritis | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Paraesthesia az alsó végtagokban |
Szédülés Fejfájás |
Paraesthesia |
Memóriazavar |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
Csökkent libidó |
Libidó elvesztése Depresszió* Hangulat-változások* |
Álmatlanság Ingerlékenység |
Zavartság Csökkent aktivitás Eufória |
Szorongás |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Nocturia Vizeletretenció |
Vizelet-inkontinencia |
|||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Erectilis dysfunctio (beleértve ejaculatio-képtelenséget, ejaculatiós zavarokat) |
Kismedence fájdalom |
Gynaecomastia Emlőfájdalom Hereatrófia Herefájdalom | ||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dyspnoea Orrvérzés |
Orthopnoea | |||
|
A bőr és bőralatti szövet betegségei és tünetei |
Hyperhidrosis |
Acne Alopecia Erythema Pruritus Bőrkiütés Urticaria |
Hólyagos bőrkiütés Purpura |
Angioneuroticus oedema |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Hőhullámok |
Hypertonia |
Hypotonia |
* A gyakoriság meghatározása a GnRH-agonisták osztályára érvényes gyakoriság alapján történt.
** A kezdeti alkalmazást követően, hypophysis adenomával rendelkező betegeknél jelentett mellékhatás.
A triptorelin a keringő tesztoszteronszint átmeneti emelkedését okozza az első nyújtott hatású injekció beadása utáni első hét során. A kezdeti keringő tesztoszteronszint-emelkedés a betegek kis százalékában (≤ 5%) a prosztatakarcinóma jeleinek és tüneteinek átmeneti rosszabbodását okozza (a daganat tüneteinek fellángolása), ami általában a karcinomával kapcsolatos húgyúti tünetek(˂ 2%) és metasztatikus fájdalom (5%) fokozódásában nyilvánul meg, melyeket tünetileg lehet kezelni. Ezek a tünetek átmenetiek és általában egy-két héten belül elmúlnak.
Izolált esetekben a betegség tüneteinek fellángolása, illetve a metasztázis okozta húgyúti elzáródás vagy gerincvelő-kompresszió lépett fel. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek metasztatikus csigolyaléziói és/vagy felső vagy alsó húgyúti obstrukciója van, a kezelés első heteiben szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
A prosztatakarcinoma GnRH-agonistával történő kezeléséhez fokozott csontvesztés társulhat, ami osteoporosishoz vezethet és megnőhet a csonttörés kockázata. Ez a csontmetasztázisok helytelen diagnózisához is vezethet.
A sugárterápiával kombinált hosszú távú GnRH-analóg-kezelésben részesülő betegeknél gyakoribb lehet a mellékhatások, különösen a sugárterápiával összefüggő gastrointestinalis mellékhatások előfordulása.
Általános tolerancia gyermekeknél (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások gyakoriságai a következő kategóriák szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 –< 1/100).
|
Szervrendszeri kategória |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Egyéb, a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások Gyakoriságuk nem ismert |
|---|---|---|---|---|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Látáskárosodás |
Látászavarok |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hasi fájdalom |
Hányás Székrekedés Hányinger | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (beleértve: fájdalom, erythema és gyulladás az injekció helyén) |
Rossz közérzet | ||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenységi reakció |
Anaphylaxiás shock |
||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Testtömeg-növekedés |
Vérnyomás-emelkedés Prolaktinszint-emelkedés a vérben |
||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Obesitas | |||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Nyaki fájdalom |
Myalgia |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás |
Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri (lásd 4.4 pont) Convulsiók* |
||
|
Pszichiátriai kórképek |
Hangulatváltozás |
Érzelmi labilitás Depresszió Idegesség |
||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Hüvelyi eredetű vérzés (beleértve a hüvelyi bevérzést, megvonásos vérzést, méhvérzést, hüvelyi folyást, hüvelyi vérzést, beleértve a pecsételő közti vérzést) |
Emlőfájdalom |
|
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Epistaxis | |||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Acne |
Pruritus Bőrkiütés Urticaria |
Angioneuroticus oedema |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Hőhullámok |
Hypertonia |
* A forgalomba hozatalt követően convulsiókat jelentettek GnRH-analógokkal, köztük triptorelinnel kezelt betegeknél.
Általános jellegű mellékhatások
GnRH-analóg-kezelés kapcsán a lymphocytaszám emelkedéséről számoltak be. Ez a másodlagos lymphocytosis a GnRH okozta kasztrációval kapcsolatos, és arra utalhat, hogy a nemi hormonok részt vesznek a thymus-involucióban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Diphereline SR 22,5 mg injekció gyógyszerészeti tulajdonságai és alkalmazásának módja következtében a véletlen vagy szándékos túladagolás valószínűtlen. Emberi túladagolásra vonatkozóan nincs tapasztalat. Állatkísérletek alapján feltételezhető, hogy a nemi hormonszinteket és nemiszerveket érintő, várható terápiás hatásokon kívül a Diphereline SR 22,5 mg injekció magasabb adagjainak alkalmazásakor egyéb hatások nem jelentkeznek.
Ha túladagolás történik, tüneti kezelés javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: hormonok és rokon vegyületek, ATC kód: L02A E04
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A triptorelin egy GnRH-agonista, mely a gonadotropin-szekréció erős inhibitora, ha folyamatosan és terápiás dózisokban adagolják. Állatkísérletekben és humán vizsgálatokban a triptorelin adagolást követően a keringő luteinizáló hormon- (LH), a follikulusstimuláló hormon- (FSH), valamint férfiakban a tesztoszteronszint, nőknél pedig az ösztradiolszint kezdeti, átmeneti emelkedését mutatták ki.
A triptorelin krónikus és folyamatos adagolása viszont, az LH- és FSH-szekréció csökkenését valamint a herék és petefészkek szteroid-termelésének szuppreszióját eredményezi.
Prosztatakarcinómás férfiakban:
A szérum tesztoszteronszintek csökkenése abba a tartományba, mely a sebészi kasztráció esetén normál esetben észlelhető, körülbelül a kezelés 2‑4 hetében következik be. A Diphereline SR 22,5 mg injekciót úgy tervezték, hogy 22,5 mg triptorelin szabaduljon fel a 6 hónapos időszak alatt. Amennyiben az első hónap végén elérik a kasztrációs tesztoszteronszinteket, a szérum tesztoszteronszintek mindaddig fennmaradnak, ameddig a betegek 24 hetente megkapják az injekciójukat.
Ez a külső nemi szervek atrófiáját eredményezi. Ezek a hatások általában reverzíbilisek a gyógyszer elhagyásakor. A kezelés hatásosságát a szérum tesztoszteron- és prosztataspecifikus antigénszintek monitorozásával lehet mérni. A klinikai vizsgálatokban a Diphereline SR 22,5 mg 6 hónapos adása után a medián relatív PSA-csökkenés 97%-os volt.
Kísérleti állatmodellekben a triptorelin adása néhány hormonszenzitív prosztatatumor növekedésének gátlását eredményezte.
Klinikai hatásosság és biztonságosság prosztatakarcinómában
Előrehaladott prosztatakarcinomás betegeknél, a Diphereline SR 22,5 mg injekció intramuszkuláris, összesen két dózissal (12 hónap) történő adagolása során, a tesztoszteron kasztrációs szintjét 4 hét után a betegek 97,5%-ában és a kasztrációs tesztoszteronszint fenntartását a második hónaptól a 12 hónapos kezelés alatt végig a betegek 93%-ában érték el.
Lokálisan előrehaladott prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél több randomizált, hosszú távú klinikai vizsgálat bizonyítja az androgén-deprivációs terápia (ADT) és radioterápia (RT) kombinációjának előnyét az önmagában alkalmazott RT-hez képest (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico és munkatársai, JAMA, 2008).
Egy randomizált, III. fázisú. klinikai vizsgálatban (EORTC 22961) 970 lokálisan előrehaladott (főként T2c-T4, néhány T1C-T2B patológiás regionális nodális) prosztatakarcinómában szenvedő páciensből 483 beteg részesült radioterápiával kombinált rövid távú (6 hónapos) androgén‑szuppresszióban, míg 497 beteg kapott hosszú távú (3 éves) kezelést. A radioterápiával egyidejű és azt követő rövid vagy hosszú távú hormonterápiát, melyet LHRH-agonistával (főként [62,2%] triptorelin vagy goszerelin [30,1%]) végeztek, „nem rosszabb” (non-inferiority) analízissel hasonlították össze.
Az 5 éves összesített teljes mortalitás a „rövid távú hormonkezelésben” részesülőknél 19,0%, illetőleg a „hosszú távú hormonkezelésben” részesülőknél 15,2% volt, a relatív kockázat 1,42 (egyoldalas, felső 95,71%-os CI = 1,79; kétoldalas 95,71%-os CI = 1,09‑1,85; p = 0,65 a non-inferioritásra, és p = 0,0082 a két kezelési csoportok közötti post‑hoc teszttel mért különbségére). Az 5 éves mortalitás prosztatakarcinómához kifejezetten köthető hányada a „rövid távú” és a „hosszú távú” hormonkezelés tekintetében sorrendben 4,78%, ill. 3,2% volt; a relatív kockázat 1,71 (95%-os CI: 1,14‑2,57; p = 0,002).
A QLQ-C30 alkalmazásával meghatározott általános életminőség nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (P = 0,37).
A magas kockázatú, lokalizált prosztatakarcinóma indikációra vonatkozó bizonyítékok a GnRH‑analógokkal kombinált radioterápiával kapcsolatosan publikált vizsgálatokon alapulnak. Öt publikált tanulmányból (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 és D'Amico és munkatársai, JAMA, 2008) származó klinikai adatokat elemeztek, melyek mindegyike a GnRH‑analóg radioterápiával való kombinációjának előnyét mutatta. A publikált tanulmányokban nem volt lehetőség a lokálisan előrehaladott prosztatakarcinóma és a magas kockázatú lokalizált prosztatakarcinóma indikációkhoz tartozó vizsgálati populációk egyértelmű megkülönböztetésére.
Metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok bizonyították a GnRH-analógoknak (mint pl. a triptorelin), androgénbioszintézis-gátlóval (mint az abirateron-acetát) vagy androgén-receptor-gátlóval (enzalutamide) együttesen végzett kezelésének előnyét.
Klinikai hatásosság és biztonságosság pubertas precoxban szenvedő gyermekeknél
Egy nem-összehasonlító jellegű klinikai vizsgálatban 44 centralis pubertas praecoxban szenvedő gyermeket (39 lányt és 5 fiút) kezeltek a Diphereline SR 22,5 mg injekció összesen két intramuszkuláris dózisával 12 hónapon (48 hét) ketesztül. A stimulált LH-koncentráció szuppresszióját a pubertás előtti szintre a betegek 95,5%-ánál érték el a 3. hónapra, 93,2%-uknál a 6. hónapra és 97,7%-uknál a 12. hónapra.
Az eredmény a másodlagos nemi jellegek regressziója vagy stabilizálódása, valamint a felgyorsult csontérés és növekedés lelassulása.
Lányoknál a kezelés elején a kezdeti petefészek-stimuláció, majd a kezelés indukálta ösztrogénmegvonás az első hónapban enyhe vagy közepes intenzitású hüvelyi vérzéshez vezethet.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Prosztatakarcinomás betegeknél a Diphereline SR 22,5 mg egyszeri adását követően a tmax 3 (2‑12) óra és a Cmax (0–169 nap) 40,0 (22,2–76,8) ng/ml volt. A triptorelin nem kumulálódott a 12 hónapos kezelés alatt.
Pubertas praecox-ban szenvedő gyermekeknél a tmax 4 (2–8) óra és a Cmax (0–169 nap) 39,9 (19,1‑107,0) ng/ml volt.
Eloszlás
Egészséges férfiakon végzett klinikofarmakológiai vizsgálat eredménye szerint az intravénás bólus adagolás után a triptorelin megoszlása és eliminációja a 3-as kompartment modell szerint történt, a fél életidő kb. 6 perc, 45 perc és 3 óra.
A triptorelin steady state megoszlási térfogata 0,5 mg triptorelin intravénás adása után kb. 30 l egészséges férfi önkéntesekben. Nincs bizonyíték, hogy a triptorelin klinikailag releváns koncentrációban kötődik a plazmafehérjékhez, gyógyszer-kölcsönhatás, beleértve a kötőhelyekről történő kiszorítást, nem valószinű.
Biotranszformáció
A triptorelin metabolitjait nem határoztak meg emberekben. A humán farmakokinetikai adatok azt sugallják, hogy a C-terminális fragmentek amelyek a szöveti degradációval keletkeznek vagy teljesen degradálódnak a szöveten belül, vagy gyorsan tovább bomlanak a plazmában, vagy a vesével kiválasztódnak.
Elimináció
A triptorelin a májon és a vesén keresztül választódik ki. Egészséges férfi önkénteseknél a 0,5 mg intravénásan adott triptorelin dózis 42%-a a vizelettel ürült, mint intakt triptorelin, ami 62%-ra emelkedett májkárosodásban szenvedő egyedeknél. A kreatinin-clearance (Clkr) 150 ml/perc egészséges önkénteseknél és csak 90 ml/perc májkárosodott egyénekben, azt jelzi, hogy a triptorelin fő eliminációs útja a máj. Ezekben az egészséges önkéntesekben a triptorelin valódi féléletideje 2,8 óra és a teljes triptorelin clearance 212 ml/perc, az utóbbi a hepatikus és renális elimináció kombinációjától függ.
Egyéb különleges betegcsoportok
A triptorelin 0,5 mg intravénás adása után közepes fokú vesekárosodásban (Clkr 40 ml/perc) a triptorelin eliminációs féléletideje 6,7 óra volt, súlyos vesekárosodásban (Clkr 8,9 ml/perc) 7,81 óra, májkárosodás esetén (Clkr 89,9 ml/perc) pedig és 7,65 óra volt.
A kor és rassz hatásait a triptorelin farmakokinetikájára vonatkozóan nem tanulmányozták szisztematikusan. A farmakokinetikai adatok szerint az egészséges 20-22 éves férfi önkéntesek, magas kreatinin-clearance esetén (kb. 150 ml/perc) azt jelzik, hogy a triptorelin kétszer gyorsabban eliminálódik a fiatal populációban. Ez ahhoz a tényhez köthető, hogy a triptorelin clearance korrellációt mutat a teljes kreatinin-clearance-szel, ami jól ismerten csökken az életkor előrehaladásával.
A triptorelin széles biztonsági sávval rendelkezik, és a Diphereline SR 22,5 mg egy retard készítmény, dózismódosítás nem javasolt a vese- és májkárosodásban szenvedő betegekben.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat
A triptorelin farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolata pontosan nem mérhető le, mert nem lineáris és nem időfüggő.
Kezeletlen egyéneknek akutan adva. a triptorelin dózisdependens emelkedést okoz az LH- és FSH‑válaszban.
Ha mint retard készítményt alkalmazzuk, a triptorelin stimulálja az LH- és FSH-szekréciót az adagolást követően az első naptól és következményesen a tesztoszteronszekréciót. A különböző bioekvivalencia vizsgálatok eredményei szerint a tesztoszteronszint maximális növekedése a 4. nap körül van egy megfelelő Cmax–szal, ami független a triptorelin kibocsájtás rátájától. Ez a kezdeti válasz nem marad fenn a triptorelin folyamatos expoziciója ellenére, és ezt a tesztoszteronszint progresszív és megfelelő csökkenése követi. A triptorelin-expozíció jelentősen változhat anélkül, hogy a tesztoszteron szérumszintre való hatását befolyásolná.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A triptorelin toxicitása az extragenitális szervek vonatkozásában alacsony.
A megfigyelt hatások főleg a triptorelin farmakológiai hatásainak fellángolásához kapcsolódtak.
A krónikus toxicitási vizsgálatokban a triptorelin klinikailag releváns dózisokban a reprodukciós szervekben makro-és mikroszkópikus elváltozásokat okozott hím patkányoknál, kutyáknál és majmoknál. Ezeket a hatásokat a gyógyszer farmakológiai aktivitásából származó gonádfunkció szuppressziójának tulajdonitják. Az elváltozások részlegesen visszafordultak a gyógyulás alatt. 10 mikrogramm/ttkg szubkután adag után a gesztáció 6-15 napjáig patkányoknál a triptorelin nem mutatott embriotoxikus, terratogén vagy más hatást a fejlődésben lévő ivadékokra (F1 generáció), vagy a reproduktív képességekre. 100 mikrogramm/ttkg adásakor az anyai súlygyarapodás csökkenését és a rezorpciók számának növekedését észlelték.
A triptorelin nem mutagén sem in vivo sem in vitro. Egereknél 18 hónapos kezelés során 6000 mikrogramm/ttkg triptorelin dózisig nem mutattak ki onkogén hatást. A patkányokkal elvégzett 23 hónapos karcinogenitási vizsgálat a hypophysis-tumorok incidenciájának majdnem 100%-os növekedését és korai elhullást mutatott. Patkányoknál a hypophysis-tumorok megnövekedett incidenciája általános hatású és a GnRH-agonista-kezeléssel függ össze. Az eredmények klinikai relevanciája nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por
kopolimer (D, L laktid koglikolid polimer-keverék),
mannit
karmellóz-nátrium
poliszorbát 80
Oldószer
injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
Az elkészített szuszpenziót azonnal fel kell használni.
Mikrobiológiai szempontból a beadásra kész szuszpenziós injekciót azonnal fel kell használni.
Ha nem használták fel azonnal, a tárolás és felhasználás előtti tárolás a felhasználó felelőssége, és általában nem haladhatja meg a 24 órát 2–8 °C–on tárolva.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.
Az elkészített gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszközök az alkalmazáshoz
Port tartalmazó injekciós üveg: brómbutil gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal lezárt, sötétzöld lepattintható műanyag védőlappal ellátott, 6 ml-es, átlátszó, világosbarna (I. típusú) injekciós üveg.
Oldószerampulla: átlátszó, színtelen (I. típusú) üvegampulla, 2 ml steril, szuszpenzióhoz való oldószerrel.
A dobozban
1 db injekciós üveg, 1 db ampulla, buborékcsomagolásban: 1 db fecskendő és 2 db injekciós tű.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A szuszpenziós injekciót aszeptikus technikával kell elkészíteni és kizárólag a mellékelt injekcióhoz való oldószer felhasználásával.
Az alábbi, szuszpenzió készítésre vonatkozó, és a betegtájékoztatóban található utasításokat szigorúan be kell tartani.
Az oldószert az erre szolgáló (20 G jelű, biztonsági védőrendszer nélküli) injekciós tű segítségével a mellékelt fecskendőbe kell felszívni, és a port tartalmazó injekciós üvegbe juttatni. Az üveget a szuszpenzió létrejöttéig óvatosan egyik oldalról a másikra kell forgatni mindaddig, amíg homogén, tejszerű szuszpenzió képződik. Nem szabad felfordítani az injekciós üveget.
Fontos ellenőrizni, hogy az üvegben lévő por teljes mértékben szuszpendálódott-e. A kész szuspenziót vissza kell szívni a fecskendőbe, az injekciós üveg felfordítása nélkül. A szuszpenzió készítésre szolgáló tűt ezután el kell távolítani, és a készítményt egy (20 G jelű, biztonsági védőrendszerrel ellátott) injekciós tűvel kell beadni.
Mivel a készítmény szuszpenzió, az injekciót elkészülte után azonnal fel kell használni a kicsapodás elkerülése céljából.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra.
A fel nem használt gyógyszert vagy egyéb hulladékot a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Ipsen Pharma
70 rue Balard
75015 Párizs
Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21912/01 [1×1 port tartalmazó injekciós üveg (I. típusú injekciós üveg) +1 oldószerampulla (üvegampulla) + egy fecskendő + két tű]
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 4.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. május 8.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. október 20.