Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

5 mg ramiprilt és 5 mg bizoprolol-fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

5 mg ramiprilt és 10 mg bizoprolol-fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

10 mg ramiprilt és 5 mg bizoprolol-fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

10 mg ramipril és 10 mg bizoprolol fumarátot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

0,096 mg azorubint (karmazsint) tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

2-es méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú, kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárgásfehér kapszula alsó rész és átlátszatlan, sötét rózsaszínű kapszula felső rész, két tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

0-es méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárga kapszula alsó rész és átlátszatlan, sötétrózsaszín kapszula felső rész, 2 tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

0-ás méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárgásfehér kapszula alsó rész és átlátszatlan, bordó kapszula felső rész, 2 tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

0-es méretű, jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, sárga kapszula alsó rész és átlátszatlan, bordó színű kapszula felső rész, 2 tablettával töltve. A ramipril hatóanyagot tartalmazó tabletta halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli tabletta, melynek felületén fehér és sárgásbarna színű foltok megengedettek. A másik, bizoprolol hatóanyagot tartalmazó tabletta fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált E jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Diptensa fix dózisú kombináció szubsztitúciós terápiaként javallott hipertónia, vagy krónikus koronária szindrómával társult hipertónia kezelésére:

manifeszt atherotrombotikus kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél (kórtörténetben koronáriabetegség vagy stroke, vagy perifériás érbetegség szerepel), vagy

legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező cukorbetegnél, és/vagy

csökkent szisztolés bal kamrai funkcióval járó krónikus szívelégtelenség esetén (akut miokardiális infarktust követően másodlagos prevencióként: a szívelégtelenség klinikai tüneteit mutató betegeknél a szívinfarktus akut fázisából eredő mortalitás csökkentésére, az akut miokardiális infarktust követően > 48 órával kezdett kezelés esetén).

Azon felnőtt betegeknek, akik a kombinációs készítménnyel megegyező dózisban, egyidejűleg adott ramiprillel és bizoprolollal megfelelően vannak beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott napi dózis egy kapszula az adott hatáserősségből.

A Diptensa nem alkalmas kezdeti terápiára.

A Diptensa-ra való átállás előtt a betegeket az egyidejűleg szedett monokomponensek stabil dózisaira kell beállítani: a betegeknek a kezelés stabilizálásához legalább 4 héten keresztül azonos dózisban és azonos adagolási gyakorisággal kell kapniuk a bizoprololt és a ramiprilt. A Diptensa dózisát a kombináció egyes összetevőinek az átállás időpontjában alkalmazott dózisa alapján kell meghatározni.

A kezelés megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensekkel történhet, és a megfelelő dózisok beállítása után lehetséges a megfelelő hatáserősségű fix dózisú kombinációra való átállás.

A bizoprolol komponens miatt a kezelés nem állítható le hirtelen, különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. A hirtelen leállítás a betegek állapotának akut romlásához vezethet.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A fix dózisú kombináció nem alkalmazható kezdeti terápiára. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az optimális kezdő és fenntartó dózis megtalálása érdekében a dózist egyénileg kell beállítani a ramipril és a bizoprolol komponens dózisának külön-külön titrálásával.

A vesekárosodásban szenvedő betegek napi dózisait a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont).

Ramipril:

Ha a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, a ramipril maximális napi dózisa 10 mg;

ha a kreatinin-clearance 10-60 ml/perc között van, a ramipril maximális napi dózisa 5 mg;

hemodializált hipertóniás betegeknél: a ramipril enyhén dializálható; a ramipril maximális napi dózisa 5 mg. A ramiprilt néhány órával a hemodialízis után kell beadni.

Bizoprolol:

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél általában nincs szükség a bizoprolol dózisának módosítására.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <20 ml/perc) a bizoprolol maximális dózisa napi 10 mg.

A bizoprolol dializált betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak; azonban nincs bizonyíték arra, hogy az adagolási rendet módosítani kellene.

Májkárosodás

A Diptensa nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére, mert ebben az esetben a ramipril maximális ajánlott napi dózisa 2,5 mg.

Idősek

A ramipril kezdeti dózisának kisebbnek, a későbbi dózistitrálásnak pedig fokozatosabbnak kell lennie, mert nagyobb a nemkívánatos hatások valószínűsége, különösen nagyon idős és gyenge állapotú betegeknél.

A bizoprolol dózisának módosítása nem szükséges.

A dózistitrálást, ha szükséges, csak a monokomponensekkel szabad elvégezni, és a megfelelő dózisok beállítása után lehetséges az átállás a megfelelő hatáserősségű fix dózisú kombinációra.

Gyermekek és serdülők

A Diptensa biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták, ezért a Diptensa nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Diptensa-t napi egyszeri adagban, reggel, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A kapszulákat egészben, folyadékkal kell lenyelni, és nem szabad szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

Bizoprolollal, ramiprillel vagy bármely más ACE (angiotenzinkonvertáló-enzim)-gátlóval, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Angiooedema az anamnesisben (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátló vagy angiotenzin II‑receptor-antagonista (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

Szakubitril/valzartán-kezelés egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy vese arteria stenosisban egyetlen működő vese esetén.

Terhesség 2. és 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Hipotenzív vagy haemodinamikailag instabil állapotok.

Egyidejű alkalmazás aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség iv. inotróp szer adását igénylő epizódjai.

Cardiogen sokk.

II. vagy III. fokú AV-blokk (pacemaker nélkül).

Sick sinus szindróma.

Sinoatrialis blokk.

Tünetekkel járó bradycardia.

Tünetekkel járó hypotensio.

Súlyos asthma bronchiale.

Súlyos perifériás érszűkület, vagy Raynaud-szindróma súlyos formái.

Kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont).

Metabolikus acidózis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A monokomponensekre vonatkozó valamennyi figyelmeztetés és óvintézkedés a Diptensa-ra is vonatkozik.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Különleges betegcsoportok

Terhesség

ACE-gátlókkal, mint pl. a ramipril, vagy angiotenzin II‑receptor-antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE‑gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező beteget más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hypotonia kockázatának kitett betegek

Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE‑gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első dózisának alkalmazásakor vagy a dózis első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás monitorozása is szükséges például a következő esetekben:

súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél;

dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél;

hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis) szenvedő betegeknél;

működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél;

fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve);

májcirrózisos és/vagy asciteses betegeknél;

nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumentúlterhelés kockázatával szemben).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van arra, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Miokardiális infarktus utáni átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

Akut hypotensio következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia kockázatának kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

Idősek: Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzinkonvertálóenzim-gátló-kezelést, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben, a veseműködést ellenőrizni és a dózist módosítani kell. A Diptensa nem alkalmas kezdeti kezelésre (lásd 4.2 pont). Különösen körültekintő ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont).

A vesekárosodás kockázata különösen pangásos szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázata (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) fokozódhat azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek angiooedemát okozhatnak, mint pl. az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), gliptinek (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) vagy neprilizin (NEP) -gátlók (mint pl. racekadotril).

A ramipril egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Angiooedema esetén a Diptensa-kezelést abba kell hagyni.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a ramipril-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyperkalaemia

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata fennáll veseelégtelenségben, időseknél (> 70 éves), nem kontrollált diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérumkáliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia tapasztalható, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése a lehetséges leukopenia észlelése érdekében. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, vesekárosodásban, egyidejűleg kollagénbetegségben (pl. lupus erythematosus vagy scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel járó hipertónia.

Köhögés

Az ACE-gátlók szedésekor köhögést jelentettek. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a bizoprolol-kezelést – a kivételesen indokolt eseteket leszámítva – tilos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívbetegség átmeneti rosszabbodásához vezethet.

A bizoprololt különös óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a hipertóniához szívelégtelenség társul.

Óvatosan alkalmazandó a bizoprolol az alábbi esetekben:

Bronchospasmus (asthma bronchiale, obstruktív légúti betegségek). Bár a kardioszelektív (béta1-szelektív) béta-blokkolók kevésbé befolyásolhatják a tüdő működését a nem szelektív béta-blokkolókhoz képest, mégis, a többi béta-blokkolóhoz hasonlóan obstruktív légúti tüdőbetegségek esetén kerülni kell az alkalmazásukat, hacsak arra nem áll fenn valamilyen kényszerítő klinikai körülmény. Ha ilyen körülmény fennáll, a bizoprolol csak óvatossággal alkalmazható. Asthma bronchiale vagy egyéb, krónikus obstruktív tüdőbetegségek esetén, melyek tüneteket is okozhatnak, egyidejű bronchodilatátor kezelés ajánlott. Asztmás betegeknél alkalmanként előfordulhat a légúti ellenállás növekedése, ilyenkor a béta2-agonista szer dózisának emelése válhat szükségessé.

Nagy vércukorszint-ingadozásokkal kísért diabetes mellitus. A hypoglykaemia tüneteit (pl. tachycardia, szívdobogásérzés vagy verejtékezés) a kezelés elfedheti.

Szigorú diéta, koplalás.

Egyidejű deszenzibilizáló kezelés (mint az egyéb béta-blokkolók, a bizoprolol is fokozhatja az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. Előfordulhat, hogy az ilyenkor alkalmazott adrenalin nem minden esetben fejti ki a kívánt hatást.

I. fokú AV-blokk.

Prinzmetal-angina. Koszorúér-vasospasmus eseteit figyelték meg. Az anginás rohamok nem zárhatók ki teljesen Prinzmetal-anginában szenvedő betegeknél bizoprolol adása esetén, a magas béta1-szelektivitás ellenére sem.

Perifériás érszűkülettel járó betegség. A tünetek felerősödhetnek, különösen a terápia megkezdésekor.

Psoriasis. Azoknak a betegeknek, akiknek psoriasisa van, vagy anamnézisükben psoriasis szerepel, béta-blokkolókat (pl. a bizoprololt) csak az előny/kockázat gondos mérlegelését követően szabad adni.

A bizoprolol-kezelés elfedheti a thyreotoxicosis tüneteit.

Phaeochromocytoma. Phaeochromocytomában bizoprolol nem adható az alfa-receptor-blokád eléréséig (lásd 4.3 pont).

Általános érzéstelenítés Általános érzéstelenítés esetén a béta-adrenerg receptorok gátlása csökkenti a szívritmuszavarok és a myocardialis ischaemia előfordulásának gyakoriságát az anesztézia indukciója és az intubáció alatt, valamint a műtétet követő időszakban. Jelenleg azt javasolják, hogy a béta-adrenerg blokádot a perioperatív időszakban is fenn kell tartani. Az aneszteziológusnak tudnia kell a béta-receptor-blokkoló alkalmazásáról, mivel az más szerekkel kölcsönhatásba léphet. Ennek eredményeként bradyarrythmia, a reflex tachycardia csökkentése, illetve a vérveszteség kompenzálását biztosító reflex csökkenése lép fel. Amennyiben indokolt a béta-blokkoló-kezelést a műtét előtt felfüggeszteni, akkor erre fokozatosan kerüljön sor és mintegy 48 órával az anesztézia előtt fejeződjön be.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula és Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula azorubint (karmazsint) tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ramiprilhez kapcsolódóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Szakubitril/valzartán: ACE-gátlók együttes alkalmazása szakubitril/valzartán kombinációval ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A ramipril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán alkalmazását tilos elkezdeni a ramipril utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül.

Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofitrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó

Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértendő az angiotenzin II‑receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros monitorozása szükséges.

Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, általános érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia kockázatának fokozódására számítani kell.

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoprenalin, dobutamin, dopamin, adrenalin), amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot megváltoztathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet monitorozni kell.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. A vércukorszint monitorozása ajánlott.

Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: számítani kell a ramipril vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenésére. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása a vesefunkció károsodás kockázatának fokozódásához és a kalaemia fokozódásához vezethet.

mTOR-gátlók vagy DPP IV inhibitorok: azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR-gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy DPP IV inhibitorokkal (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelnek, fennáll az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).

Neprilizin- (NEP) gátlók: Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók (pl. a ramipril) és NEP-gátlók (pl. a racekadotril) együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont).

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Együttadása nem ajánlott:

Minden indikációra vonatkozóan:

- verapamil-típusú, kisebb mértékben diltiazem-típusú kalciumantagonisták: negatív hatás a szívizom kontraktilitásra és a pitvar-kamrai átvezetésre. Béta-blokkoló‑kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása súlyos hypotóniát és AV‑blokkot okozhat.

- centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek (pl. klonidin, metildopa, moxonodin, rilmenidin): a centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget azáltal, hogy csökkentik a centrális szimpatikus tónust (csökken a szívfrekvencia és a perctérfogat, értágulat jelentkezik). A hirtelen megvonás, különösen, ha az a béta-blokkoló-kezelés abbahagyása előtt következik be, emelheti a rebound hypertonia kockázatát.

Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél:

I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. dizopiramid, kinidin, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás fokozódhat és a negatív inotróp hatás felerősödhet.

Különös óvatossággal alkalmazandó kombinációk:

Minden indikációra vonatkozóan:

dihidropiridin-típusú kalciumantagonisták (pl. felodipin, amlodipin, nifedipin): együttes alkalmazásuk fokozhatja a hypotonia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlásának fokozott kockázata.

III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

paraszimpatomimetikumok: együttadásuk során megnyúlhat a pitvar-kamrai átvezetési idő és így fokozódhat a bradycardia kockázata.

helyileg alkalmazott, béta-blokkolót tartalmazó készítmények (pl. glaucoma kezelésére adott szemcseppek): hatásuk összeadódhat és a bizoprolol szisztémás hatása fokozódhat.

inzulin és orális antidiabetikumok: a vércukorszintet csökkentő hatás felerősödése. A béta‑adrenerg receptorok gátlása elfedheti a hypoglykaemia tüneteit.

anesztetikumok: reflex tachycardia gyengülése és a hypotensio kockázatának fokozódása (az általános érzéstelenítésre vonatkozó további információt lásd a 4.4 pontban).

digitálisz glikozidok: a pitvar-kamrai átvezetési idő megnyúlása, a szívfrekvencia csökkenése.

nem‑szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok): az NSAID-ok csökkenthetik a bizoprolol vérnyomáscsökkentő hatását.

béta-szimpatomimetikumok (pl. izoprenalin, dobutamin): a bizoprolollal kombinálva mindkét szer hatása csökkenhet.

az alfa- és béta‑adrenoceptorokat egyaránt aktiváló szimpatomimetikumok (pl. noradrenalin, adrenalin): bizoprolollal kombinálva az alfa-adrenoceptor közvetítette vazokonstriktor hatás érvényesülhet, melynek következtében vérnyomás‑emelkedés jöhet létre és a claudicatio intermittens romolhat. Ilyen típusú interakció kialakulása valószínűbb nem szelektív béta‑blokkolók alkalmazása esetén.

egyéb antihipertenzív szerek, illetve más, vérnyomáscsökkentő hatású készítmények (pl. triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok) együttadásakor nőhet a hypotensio kockázata.

Hypertoniában és koszorúér-betegségben (angina pectoris) szenvedő betegeknél:

I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. dizopiramid, kinidin, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): a pitvar-kamrai átvezetési időre gyakorolt hatás fokozódhat és a negatív inotróp hatás felerősödhet.

Együttadása megfontolandó a következőkkel:

- meflokin: fokozott a bradycardia kockázata;

- monoaminooxidáz‑gátlók (kivéve MAO-B‑gátlók): a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása, de emellett a hypertoniás krízis kockázata is fokozódik.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A ramiprilhez kapcsolódóan

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók/angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második trimeszterétől történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, amelyek károsan befolyásolhatják a terhességet és/vagy a magzatot/újszülöttet. Általában elmondható, hogy a béta-adrenerg receptorokat blokkoló szerek csökkentik a placentaris perfúziót, ami a foetus fejlődésbeni elmaradásával, intrauterin halálozással, spontán abortusszal és koraszüléssel járhat. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglykaemia, bradycardia) előfordulhatnak a magzatnál vagy az újszülöttnél. Ha béta‑receptor‑blokkoló alkalmazása szükséges, béta1-szelektív szer választandó.

Bizoprolol terhességben nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges. Amennyiben bizoprolol adása szükséges, az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését monitorozni kell. Egy másik gyógyszer alkalmazása megfontolandó, amennyiben bármilyen – a terhességre vagy a magzatra – káros hatás jelentkezik. Az újszülött állapotát gondosan monitorozni kell. Rendszerint az élet első 3 napján várható hypoglykaemia és bradycardia előfordulása.

Szoptatás

A Diptensa szoptatás alatt nem ajánlott.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril-kezelés nem javasolt; olyan másik kezelési lehetőséget kell előnyben részesíteni, amelynek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Nincsenek adatok a bizoprolol emberi anyatejbe történő kiválasztásáról vagy a csecsemők bizoprolol-expozíciójának biztonságosságáról.

Ennélfogva a bizoprolol alkalmazása alatt a szoptatás nem ajánlott.

Termékenység

A kombinációs készítménnyel kapcsolatban termékenységére vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. Lásd 5.3 pont.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt, romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy a gépek kezelése).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

A bizoprolol leggyakoribb mellékhatásai a szédülés, fejfájás, hideg végtagok, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés és fáradtság.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

* Ezek a tünetek leginkább a kezelés első időszakában előforduló tünetek. Általában enyhék, és gyakran 1‑2 héten belül megszűnnek.

**Ezek a nemkívánatos események gyakorisági kategóriája gyakori a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

*** Ezek a nemkívánatos események gyakorisági kategóriája nagyon gyakori a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Humán alkalmazás esetén nem áll rendelkezésre információ a Diptensa túladagolására vonatkozóan.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (súlyos hypotoniával, sokkal), bradycardia, elektrolitzavarok, veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa-1-adrenerg-agonisták vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Tünetek

A béta-blokkolóval történt túladagolás során a leggyakrabban bradycardiára, hypotoniára, bronchospasmusra, akut szívelégtelenségre és hypoglykaemiára lehet számítani. Mindezidáig csak néhány bizoprolol-túladagolási esetről (legfeljebb 2000 mg) számoltak be hypertoniában és/vagy coronaria-betegségben szenvedő betegeknél: ezekben az esetekben bradycardia és/vagy hypotonia volt tapasztalható; minden esetben rendeződött az állapot. A bizoprolol egyszeri nagy dózisával szembeni érzékenység nagyfokú egyéni eltérést mutat, a szívelégtelenségben szenvedők valószínűleg nagyon érzékenyek.

Kezelés

Túladagoláskor a bizoprolol-terápiát meg kell szakítani és szupportív és tüneti terápiát kell alkalmazni. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a bizoprolol alig dializálható. A béta-blokkolókra jellemző várható farmakológiai hatások és ajánlások alapján a következő általános intézkedések megfontolandók, amennyiben ez klinikailag indokolt:

Bradycardia: atropin adása intravénásan. Megfelelő hatás hiányában óvatosan izoprenalin vagy egyéb pozitív kronotróp hatású szer adható. Bizonyos körülmények között vénán keresztüli pacemaker-beültetés válhat szükségessé.

Hypotonia: intravénás folyadékpótlást és vazopresszor hatású szereket kell alkalmazni. Glükagon intravénás alkalmazása hasznos lehet.

AV-blokk (II. vagy III. fokú): a betegek állapotát gondosan monitorozni kell és izoprenalin-infúzióval vagy vénán keresztüli pacemaker-behelyezéssel kell kezelni.

Szívelégtelenség akut romlása: iv. diuretikumok, inotróp szerek, vazodilatátorok alkalmazása válhat szükségessé.

Bronchospasmus: bronchodilatátor-terápia alkalmazása, mint az izoprenalin, béta2‑szimpatomimetikumok és/vagy aminofillin.

Hypoglykaemia: iv. glükóz alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, ACE-gátlók és egyéb kombinációk; ATC-kód: C09BX05

Hatásmechanizmus

A ramiprilhez kapcsolódóan

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzim (szinoním nevei: angiotenzinkonvertáló-enzim, kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron felszabadulását is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrűeknél.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprolol magas béta1‑szelektivitással rendelkező adrenoreceptor‑blokkoló, ami sem intrinsic szimpatomimetikus aktivitással, sem pedig jelentős membránstabilizáló hatással nem rendelkezik. Csekély affinitással rendelkezik mind a bronchusok, mind az erek simaizomzatában található, mind az anyagcsere szabályozásban szereplő béta2‑receptorokhoz. Vagyis általánosan elmondható, hogy a bizoprolol esetében nem várható a légúti ellenállásra és a béta2‑mediált anyagcsere‑folyamatokra kifejtett hatás. Béta1‑szelektivitása túlnyúlik a terápiás dózistartományon.

Farmakodinámiás hatások

A ramiprilhez kapcsolódóan

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok:

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívfrekvencia kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegnél a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át adagolt dózist követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri dózis után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és nagy vérnyomás-emelkedést.

Szívelégtelenség:

A diuretikumokkal és választhatóan szívglikozidokkal végzett szokásos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New York Heart Association II-IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A hatóanyag jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a perctérfogatot és javította a szívindexet). Csökkentette a neuroendokrin aktivációt is.

Közepesen súlyos vagy súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a ramipril egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os orális dózisa jótékony hatással volt: az elő- és utóterhelés csökkent, valamint a perctérfogat reflexszerűen nőtt.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprololnak nincs jelentős negatív inotróp hatása.

A bizoprolol maximális hatását a bevételtől számított 3-4 óra múlva éri el. A plazma eliminációs felezési ideje 10-12 óra, napi egyszeri adagolás esetén 24 órás hatásossággal rendelkezik.

Maximális vérnyomáscsökkentő hatását a bizoprolol általában 2 hét után éri el.

Amennyiben olyan coronaria-betegségben szenvedő betegeknek, akiknek nincs krónikus szívelégtelensége, akutan adják, a bizoprolol csökkenti a szívfrekvenciát és a pulzustérfogatot, ebből eredően pedig a perctérfogatot és az oxigénfogyasztást. A tartós kezelés során a kezdetben emelkedett perifériás rezisztencia csökken. Többek között a reninaktivitás csökkentésével is magyarázzák a béta-blokkolók antihipertenzív hatását.

A bizoprolol a szív béta-adrenerg receptorainak blokádján keresztül gátolja a szimpatiko-adrenerg aktivációra adott választ. Ez a szívfrekvencia és a kontraktilitás csökkenését, ezen keresztül pedig a szívizomzat oxigénfogyasztásának csökkenését eredményezi, ami kívánatos hatás a koszorúér-betegség következtében kialakult angina pectoris kezelése esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ramiprilhez kapcsolódóan

Cardiovascularis prevenció

Elvégeztek egy preventív, placebokontrollos vizsgálatot (HOPE vizsgálat, Heart Outcomes Prevention Evaluation), amelyben több mint 9200 betegnek adtak ramiprilt a standard terápiát kiegészítve. A beválasztott betegek cardiovascularis betegség szempontjából fokozott kockázatúak voltak: vagy atherotrombotikus cardiovascularis betegségen estek át (coronaria-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség az anamnézisben), vagy olyan diabetes mellitusban szenvedő betegek voltak, akiknél legalább még egy rizikófaktor fennállt (igazolt mikroalbuminuria, hypertonia, emelkedett összkoleszterinszint, alacsony HDL-szint vagy dohányzás).

A vizsgálat igazolta, hogy a ramipril monoterápiában és kombinációban alkalmazva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenti a myocardialis infarctus, a cardiovascularis okokból bekövetkező halálozás és a stroke előfordulását (elsődleges kombinált események).

HOPE vizsgálat: fő eredmények

A MICRO-HOPE vizsgálatban, ami a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%-os relatív kockázati aránynak (RRR) felel meg (95%-os CI: 3-40, p = 0,027).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció

Az AIRE vizsgálatba több mint 2000, dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 3-10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázat 27%-os csökkenését (95%-os CI: 11-40%) jelenti.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A CIBIS II vizsgálatba összesen 2647 beteg került bevonásra, 83% (n = 2202) tartozott a NYHA III. stádiumba és 17% (n = 445) a NYHA IV. stádiumba. Minden beteg stabil, tüneteket okozó szisztolés szívelégtelenségben szenvedett (echocardiographiával mért ejekciós frakció ≤ 35%). A teljes halálozás 17,3%-ról 11,8%-ra csökkent (34%-os relatív csökkenés). Megfigyelték a hirtelen halálozás csökkenését (3,6% vs. 6,3%, 44%-os relatív csökkenés) és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti kórházi felvétel gyakoriságának csökkenését (12% vs. 17,6%, 36%-os relatív csökkenés). Végül a NYHA stádiumbeosztás szerinti funkcionális állapot szignifikáns javulást mutatott. A bizoprolol-kezelés elkezdése és a dózis emelése során a betegek bradycardia (0,53%), hypotonia (0,23%) vagy akut dekompenzáció (4,97%) miatt kerültek kórházi beutalásra, azonban ezek nem jelentkeztek gyakrabban, mint a placebocsoportban (0%, 0,3%, 6,74%). A halálos vagy maradandó károsodást okozó stroke a vizsgálat teljes időtartama alatt a bizoprolol-csoportban 20 esetben, a placebocsoportban 15 esetben fordult elő.

A CIBIS III vizsgálat 1010, legalább 65 éves, enyhe vagy középsúlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő (CHF, NYHA II. vagy III. stádium) és 35% vagy az alatti ejekciós frakcióval rendelkező beteget vizsgált, akiket még nem kezeltek korábban ACE-gátlóval, béta-blokkolóval vagy angiotenzinreceptor-blokkolóval. A betegeket 6-24 hónapig kezelték a bizoprolol és enalapril kombinációjával egy kezdeti, hat hónapig tartó, vagy bizoprolollal vagy enalaprillal végzett kezelés után.

Megfigyeltek egy trendet, mely szerint a krónikus szívelégtelenség rosszabbodása gyakoribb volt akkor, ha bizoprololt alkalmaztak a 6 hónapos bevezető kezelés során. A protokoll szerinti betegek adatainak az elemzése alapján az, hogy a „bizoprolol először” kezelés nem rosszabb az „enalapril először” kezelésnél, nem volt bizonyítható, bár a krónikus szívelégtelenség kezelésének kétféle bevezetése során a halálozás és kórházi kezelés alapján képzett elsődleges összetett végpont gyakorisága a vizsgálat végén hasonló volt (32,4% a „bizoprolol először” csoportban vs. 33,1% az „enalapril először” csoportban, a protokoll szerint kezelt populációban). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a bizoprolol alkalmazható idős, enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedőknél is.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 pont)

A ramiprilhez kapcsolódóan

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6-16 év közötti hipertóniás (73%-ban primer hipertóniás) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy dózisban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legnagyobb dózisban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Hipertóniával diagnosztizált gyermekeknél a ramipril közepes, illetve nagy dózisokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6-16 év közötti (75%-ban primer hipertóniás) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (kis dózis: 0,625 mg–2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg–10 mg; nagy dózis: 5 mg–20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt rebound hatást, de nem volt statisztikailag szignifikáns mértékben visszatérés a kiindulási értékhez. A vizsgált gyermekeknél és serdülőknél a ramiprilnek nem volt a dózissal arányos terápiás válasza.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A bizoprolol gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

Diptensa-val kapcsolatban

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Diptensa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hypertonia kezelését illetően a jelentős terápiás előny hiánya miatt (lásd 4.2 pont – Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ramiprilhez kapcsolódóan

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja szignifikánasan. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos dózisok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, a ramipriláté kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik. A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kötődése és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát elhúzódó terminális eliminációs fázist mutat nagyon alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os dózisok esetén, és a kisebb 1,25-2,5 mg-os dózisok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent és a ramiprilát vese-clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát-plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a máj észterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramipril-szintek ilyen betegeknél megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegeknél nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

A ramipril egyszeri orális dózisát követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. A többszöri adagok hatása nem ismert.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

Felszívódás

A bizoprolol per os alkalmazását követően közel teljes mértékben (> 90%) felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. Mivel a first-pass metabolizmus kisfokú, (körülbelül 10%), abszolút biohasznosulása per os alkalmazás után körülbelül 90%.

Eloszlás

Megoszlási térfogata 3,5 l/ttkg. Plazmafehérjékhez körülbelül 30%-ban kötődik.

Biotranszformáció és elimináció

A bizoprolol két, egymással egyenlő mértékű eliminációt biztosító úton választódik ki a szervezetből: 50%-ban a májban inaktív metabolitokká alakul, amelyeket azután a vesék választanak ki.

A fennmaradó 50% a veséken keresztül változatlan formában ürül. A hatóanyag teljes clearance értéke kb. 15 l/óra. Plazmafelezési ideje 10‑12 óra.

Linearitás /nem-linearitás

A bizoprolol kinetikája lineáris, független az életkortól.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ramiprilhez kapcsolódóan

Rágcsálóknál és kutyáknál a szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat orálisan adagolt ramiprillal patkányoknál, kutyáknál és majmoknál végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódásának jeleit és vérképeltéréseket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyánál és majomnál a juxtaglomeruláris apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap dózisoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap napi dózisokat.

Nagyon fiatal patkányoknál a ramipril egyszeri adása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.

A patkányoknál, nyulaknál és majmoknál elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányoknál.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak a ramiprilt napi 50 mg/ttkg vagy nagyobb dózisokú alkalmazása irreverzibilis vesekárosodást (vesemedence-tágulatot) okozott az utódoknál.

A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálat szerint a ramipril nem rendelkezik mutagén vagy genotoxikus tulajdonságokkal.

A bizoprololhoz kapcsolódóan

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során a bizoprolol nem befolyásolta a fertilitást vagy az általános reprodukciós képességet.

A többi béta-blokkolóhoz hasonlóan nagy dózisban a bizoprolol is mutatott anyai (csökkent táplálékbevitel és csökkent testtömeg) és embrionális/magzati toxicitást (a resorptio nagyobb incidenciája, az utódok csökkent születési súlya, lassult fizikális fejlődés), de teratogenitást nem észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

mikrokristályos cellulóz (E460);

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus);

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551);

hidrofób, kolloid szilícium-dioxid;

magnézium-sztearát (E572);

kroszpovidon;

hipromellóz;

sárga vas-oxid (E172);

nátrium-sztearil-fumarát.

Kapszulahéj:

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), alluravörös AC (E129), brillantkék FCF (E133), sárga vas-oxid (E172).

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), alluravörös AC (E129), brillantkék FCF (E133), kinolinsárga (E104).

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), fekete vas-oxid (E172), azorubin (karmazsin) (E122), sárga vas-oxid (E172).

Diptensa10 mg/10 mg kemény kapszula:

zselatin, titán-dioxid (E171), fekete vas-oxid (E172), azorubin (karmazsin) (E122), kinolinsárga (E104).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 28, 30, 60 vagy 100 darab kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30–38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Diptensa 5 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/02 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/03 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/05 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/06 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Diptensa 5 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/07 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/08 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/09 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/10 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/11 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/12 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Diptensa 10 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/13 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/14 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/15 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/16 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/17 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/18 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Diptensa 10 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-24530/19 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/20 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/21 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/22 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/23 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24530/24 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 14.