Diptivil 50 mg tabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Diptivil 50 mg tabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg vildagliptint tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

48 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű (kb. 8 mm átmérőjű) tabletta, egyik oldalán mélynyomású „M”, másik oldalán mélynyomású „V11” jelzéssel.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A vildagliptin 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

monoterápiaként olyan betegeknél, akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok vagy az intolerancia miatt nem alkalmazható.

más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Monoterápiaként, metforminnal kombinációban, tiazolidindionnal kombinációban, metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban, vagy inzulinnal kombinációban (metforminnal vagy anélkül) alkalmazva a vildagliptin ajánlott napi dózisa 100 mg, amelyből 50 mg reggel és 50 mg este alkalmazandó.

Ha egy szulfonilureával kettős kombinációban alkalmazzák, a vildagliptin ajánlott dózisa 50 mg, naponta egyszer, reggel alkalmazva. Ennél a betegcsoportnál a napi 100 mg vildagliptin nem volt hatásosabb, mint a napi egyszeri 50 mg vildagliptin.

Ha a vildagliptint egy szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő alkalmazását kell mérlegelni.

100 mg-ot meghaladó dózisok alkalmazása nem javasolt.

Amennyiben a Diptivil egy dózisa kimarad, akkor azt a betegnek be kell vennie, amint eszébe jut. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres dózist bevenni.

A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát metformint és egy tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.

Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk

Idősek (≥ 65 év)

Időseknél nem szükséges módosítani a dózist (lásd még 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc) nem szükséges módosítani a dózist. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease ‑ ESRD) szenvedő betegeknél a Diptivil ajánlott dózisa naponta egyszer 50 mg (lásd még 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Diptivil-t nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd még 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Diptivil alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél (˂ 18 év). A vildagliptin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (˂ 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd még 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Diptivil étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd még 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A Diptivil nem helyettesíti az inzulint az inzulin-kezelésre szoruló betegeknél. A Diptivil nem alkalmazható 1-es típusú diabeteses betegeknél, vagy diabeteses ketoacidózis kezelésére.

Vesekárosodás

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért a Diptivil-t ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd még 4.2, 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Diptivil-t nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd még 4.2 és 5.2 pont).

Májenzimek monitorozása

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezekben az esetekben a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, nem voltak klinikai következmények, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Diptivil-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Diptivil-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően rendszeresen ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázszint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT (ASAT) vagy a GPT (ALAT) értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, javasolt a Diptivil-kezelés leállítása.

Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Diptivil alkalmazását abba kell hagyni.

A Diptivil-kezelés leállítását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Diptivil-kezelést nem szabad újra elkezdeni.

Szívelégtelenség

A New York Heart Association (NYHA) I–III-as funkcionális stádiumába tartozó betegeknél történő, vildagliptinnel végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a vildagliptin-kezelés nem járt a balkamra-funkcióban bekövetkező változással, vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. A NYHA III-as funkcionális stádiumú, vildagliptinnel kezelt betegekkel szerzett klinikai tapasztalat még mindig korlátozott, és az eredmények nem egyértelműek (lásd még 5.1 pont).

Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegek vildagliptin-kezeléséről, így a vildagliptin alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott.

Bőrbetegségek

A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a diabeteses betegek bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy a fekélyképződés monitorozása javasolt.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását összefüggésbe hozták az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis igazolásra kerül, a vildagliptin-kezelést nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő alkalmazása mérlegelhető.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vildagliptin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közt kialakuló kölcsönhatások valószínűsége alacsony. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokróm P (CYP) 450 enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

Kombináció pioglitazonnal, metforminnal és glibenklamiddal

Az ezen orális antidiabetikumokkal végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

Digoxin (P-glikoprotein-szubsztrát), warfarin (CYP 2C9-szubsztrát)

Az egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. A gyógyszer célpopulációjánál azonban ezt eddig nem állapították meg.

Kombináció amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal vagy szimvasztatinnal

Egészséges önkéntesek bevonásával végeztek interakciós vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8 pont).

Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin vércukorszint-csökkentő hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, pl. a tiazidok, a kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és a szimpatomimetikumok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vildagliptin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nagy dózisok alkalmazásakor reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberre nézve a potenciális kockázat nem ismert. Humán adatok hiányában a Diptivil nem alkalmazható terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták, hogy a vildagliptin kiválasztódik az anyatejbe. A Diptivil nem alkalmazható a szoptatás időszakában.

Termékenység

A vildagliptinnel humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Biztonságossági adatokat összesen 5451 olyan betegről gyűjtöttek, akik 100 mg-os napi dózisban (naponta kétszer 50 mg) kaptak vildagliptint legalább 12 hétig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 4622 beteg kapott vildagliptint monoterápiában, 829 beteg pedig placebót.

Ezekben a vizsgálatokban a nemkívánatos események többnyire enyhék és átmenetiek voltak, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, az etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. Beszámoltak hypoglykaemiáról olyan betegeknél, akik vildagliptint kaptak szulfonilureával és inzulinnal egyidejűleg, valamint akut pancreatitis kockázatáról vildagliptin alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra minden indikációban azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –  < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Kontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint monoterápiában vagy kiegészítő kezelés formájában kapó betegeknél

* A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Májkárosodás

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszeri 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszeri 50 mg vildagliptin esetén 0,3%, az összes komparátor esetén pedig 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

Angiooedema

Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint angiotenzin-konvertáló enzim-gátlóval (ACE-gátlóval) kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt.

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin, és 16% placebo esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az alanyok 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600 mg‑os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin-foszfokináz (CK), GOT (ASAT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Kezelés

Túladagolás esetén szupportív kezelés javasolt. A vildagliptin nem távolítható el hemodialízissel. Ugyanakkor az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY151) eltávolítható hemodialízissel.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület, potens és szelektív DPP-4 inhibitor.

Hatásmechanizmus

A vildagliptin alkalmazása a DPP-4-aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glükagonszerű fehérje-1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Farmakodinámiás hatások

Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50–100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-bétát (Homeostasis Model Assessment–beta), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.

Az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására fokozódik az inzulin/glükagon arány hyperglykaemia során történő növekedésének mértéke, melynek folytán csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Több mint 15 000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktív kontrollos, több mint 2 évig tartó kezelési időtartamú klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000 beteg napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg, vagy napi egyszer 100 mg vildagliptint kapott. Több mint 5000 férfi és több mint 4000 nő kapott napi 50 mg vagy 100 mg vildagliptint. A napi egyszer 50 mg vagy napi 100 mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet.

Összességében, a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végpontjáig mért HbA1c klinikailag releváns csökkenése alapján a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva, javította a glykaemiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés mértéke a vildagliptin alkalmazásakor nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek magasabb volt a kiindulási HbA1c-értékük.

Egy 52 hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) –1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek dózisát 2 g/nap értékig emelték) –1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointestinalis mellékhatások incidenciája.

Egy 24 hetes kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin alkalmazásakor –1,20%, a roziglitazon alkalmazásakor –1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 kg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (–0,3 kg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a roziglitazon-csoportban (sorrendben 2,1% vs. 4,1%).

Egy két évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c átlagos csökkenése –0,5% volt a vildagliptin és –0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptin alkalmazása kevesebb hypoglykaemiás eseménnyel járt (0,7%), mint a gliklazid alkalmazása (1,7%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése –0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és –1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellett pioglitazont kaptak, +1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellett vildagliptint kapóknál +0,3 kg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg – átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése –0,4% volt a metformin mellett adott vildagliptin, és –0,5% volt a metformin mellett adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin alkalmazásakor –0,2 kg, míg a glimepirid alkalmazásakor +1,6 kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, továbbá a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése –0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%), és –0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI: [–0,11]–0,20). A vildagliptin alkalmazásakor a testtömegváltozás +0,1 kg, míg a gliklazid alkalmazásakor a testtömeg-növekedés +1,4 kg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra, vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin –1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin –1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin –1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin –1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥ 10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50 mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben szenvedő, és közepesen súlyos (n = 294) vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (n = 221) betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedők 68,8%-át, illetve 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi dózis 56 egység és 51,6 egység volt). A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség –0,53% volt). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség –0,56% volt).

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥ 1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥ 4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés ‑0,76% volt.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n = 276) vagy metformin nélkül adott (n = 173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés –0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben –0,63% és –0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4%, a placebocsoportban pedig 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (–0,7 kg).

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegsége volt, és nem voltak megfelelően kontrollálva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz (0,5%), mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (22,9%), mint a placebocsoportban (29,6%).

Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I–III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n = 128) a balkamrai ejekciós frakcióra (left-ventricular ejection fraction; LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n = 126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamra-funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a placebót kapóknál. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c-csökkenés a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n = 44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7%, a placebocsoportban pedig 5,6% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (n = 998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, n = 1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c-érték ≥ 7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (relatív hazárd [95%-os CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p< 0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c‑érték ≥ 7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, és 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlagosan 50 hetes, a komparátorok esetében átlagosan 49 hetes) időtartamú, III. és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események metaanalízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardialis infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív- és placebokomparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI: 0,61–1,11]). A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE-komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség-eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI: 0,68–1,70).

2. táblázat A vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban)

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Éhgyomorra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma-csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az étel kismértékben, 2,5 órára nyújtja a plazma-csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatja meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő beadásakor csökkent a Cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris eloszlásra utal.

Biotranszformáció

Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt dózis 4%-a). Emberi vesemikroszómákból nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptin hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450-enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450-inhibitor és/vagy -induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450-enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

Elimináció

14C-izotóppal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizelettel, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz-plazma-értéke 41 l/óra, renalis clearance-értéke pedig 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő-függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

Különleges betegcsoportok

Nem

Az életkor és a BMI (testtömegindex) széles tartományába tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4-gátlását nem befolyásolja a beteg neme.

Idősek

Egészséges időseknél (≥ 70 év) a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100 mg dózis) 32%-kal nőtt, míg a plazma-csúcskoncentráció a fiatal (18–40 éves) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4-gátlását nem befolyásolja a beteg életkora.

Májkárosodás

A májkárosodásnak a vildagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a Child–Pugh-pontszám szerint enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (6 ponttól [közepes] 12 pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen dózis vildagliptin bevitelét követően enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció mértéke 20%-kal, illetve 8%-kal csökkent, míg súlyos fokú májkárosodás esetén az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.

Vesekárosodás

Egy ismételt adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance-szel definiált, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő (enyhe: 50 – < 80 ml/perc, közepesen súlyos: 30 – < 50 ml/perc és súlyos: < 30 ml/perc) betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze.

A normál veseműködésű, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC-értéke az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,4-szeresére, 1,7‑szeresére és 2-szeresére emelkedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC-értéke az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan 1,5-szeresére, 3-szorosára és 7‑szeresére emelkedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél észlelthez hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2–3-szor magasabbak voltak, mint a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4 órával kezdett művesekezelés 3–4 óra alatt 3%-ot).

Rassz

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a „hatást nem okozó” dózis 15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A „hatást nem okozó” dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg volt (a humán expozíció 142-szerese).

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb dózisok alkalmazásakor véres székletet. A „hatást nem okozó” dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy patkányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin káros hatással lenne a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofötális toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenésével járt, a „hatást nem okozó” dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulaknál a magzat testtömegcsökkenését és a fejlődés késésére utaló csontvázeltéréseket kizárólag súlyos anyai toxicitás esetében figyeltek meg, a „hatást nem okozó” dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ≥ 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1-generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok alkalmazásakor elért humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatban egerek kaptak 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokat. Az emlő-adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) „hatást nem okozó” dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok csak egyetlen fajban fordultak elő, és csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett alakultak ki.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrléziókat írtak le ≥ 5 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis alkalmazásakor elért humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ≥ 20 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor (a 100 mg-os humán dózis alkalmazásakor elért AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥ 80 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor. A 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz

mikrokristályos cellulóz

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 90 db, 112 db, 180 db vagy 336 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban;

vagy

336 db tabletta (3 doboz 112 db tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24511/01 7× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/02 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/03 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/05 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/06 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/07 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/08 112× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/09 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/10 336× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24511/11 336× (3×112) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 14.