1. A GYÓGYSZER NEVE
DMSA 1,5 mg por oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1,5 mg dimerkapto-borostyánkősavat (DMSA-t) tartalmaz injekciós üvegenként.
A technécium(99mTc)‑DMSA diagnosztikus anyag elkészítéséhez nátrium-(99mTc)pertechnetáttal kell alkalmazni. A radionuklid nem része a készítménynek.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Készlet radioaktív gyógyszerkészítményhez.
Por oldatos injekcióhoz.
Fagyasztva szárított fehér por (liofilizátum).
Felhasználás előtt nátrium-pertechnetát(99mTc) oldatos injekcióval kell feloldani (a készlet nem tartalmazza).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.
Indikációs terület: Izotóp diagnosztika
Nátrium-pertechnetát (99mTc) oldattal való jelzés után a kapott 99mTc-DMSA javallott a következőkre:
Veseszcintigráfia, statikus veseleképezés, vesék elhelyezkedésének meghatározása képalkotó eljárásban
A vese funkcionális tömegének meghatározása
A jobb és bal vese relatív funkciójának (%-os) meghatározása
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
111–185 MBq 99mTc-DMSA intravénás adagolásra.
Idősek
Nincs különleges adagolási rend az idős betegek esetében.
Gyermekek és serdülők
Használatát gyermekeknél és serdülőknél gondosan mérlegelni kell a klinikai szükséglet, valamint az erre a betegcsoportra jellemző előny/kockázat arány értékelése alapján.
Gyermekvizsgálatok esetén (a 4.3. Ellenjavallatok fejezettel összevetve) a beadandó aktivitásmennyiségek meghatározásához Webster formulát kell alkalmazni:
,
ahol N: a gyermek életkora, évben megadva
Agyermek, Afelnőtt: az aktivitások, MBq-ben megadva
Az alkalmazás módja
Az egy jelzés során előállított 99mTc-DMSA 3–6 egyszeri adagra osztható. A jelzést a 1,0–1,8 GBq tartományban olyan 99mTc-pertechnetát aktivitással kell elvégezni, hogy egy-egy beteg a vizsgálathoz szükséges 111–185 MBq aktivitásmennyiséget az alkalmazás időpontjában megkaphassa.
A vizsgálat menete
A beteg a 99mTc-DMSA-t intravénás injekció formájában kapja meg. Statikus leképezésnél, veseszcintigráfiánál a felvételek elkészítésének javasolt időpontja: a beadás utáni 1–3 óra. Funkcionális vizsgálatnál (kívánság szerint) a beadást követő akkumuláció időfüggése is mérhető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség, szoptatási időszak (lásd 4.6 pont), kivéve, ha a diagnosztikai információ megszerzésének fontossága felülmúlja a sugárterhelésből eredő kockázatot.
18 év alatti életkor (lásd 4.2 pont), kivéve, ha a diagnosztikai információ megszerzésének fontossága felülmúlja a sugárterhelésből eredő kockázatot.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi és anafilaxiás reakciók előfordulásának lehetősége
A túlérzékenységi reakciók lehetőségével, beleértve az anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat is, mindig számolni kell. Túlérzékenységi vagy anafilaxiás reakciók előfordulása esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén intravénás kezelést kell alkalmazni. Az azonnali sürgősségi beavatkozás biztosítására a szükséges gyógyszereknek és felszerelésnek, mint pl. endotrachealis tubus és ballon, rendelkezésre kell állniuk.
Az előny-kockázat arány egyedi értékelése
A radioaktív sugárzást alkalmazó eljárást minden betegnél indokolni kell a várható klinikai haszon függvényében. Minden esetben azt a lehető legalacsonyabb aktivitást kell alkalmazni, amellyel a tervezett diagnosztikai eredmények még elérhetők.
Gyermekek és serdülők
A készítmény alkalmazása 18 év alatti életkorban ellenjavallt, kivéve, ha a diagnosztikai információ megszerzésének fontossága felülmúlja a sugárterhelésből eredő kockázatot.
A gyermekeknél történő alkalmazással kapcsolatban lásd a 4.2 pontot. A javallat gondos mérlegelése szükséges, mivel a MBq-ben kifejezett effektív dózis nagyobb, mint felnőttek esetén.
A beteg előkészítése
A betegnek a vizsgálat megkezdése előtt megfelelően hidráltnak kell lennie, és ösztönözni kell arra, hogy a sugárzás csökkentése érdekében a lehető leggyakrabban ürítse vizeletét a vizsgálatot követő első órákban.
Különleges figyelmeztetések
A jelzett készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Gyógyszerkölcsönhatások nem ismertek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Radioaktív gyógyszer fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén lényeges annak meghatározása, hogy a beteg terhes-e vagy sem. Minden nőt, akinek elmaradt egy menstruációja, terhesnek kell tekinteni, amíg ennek ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha a potenciális terhességgel kapcsolatban bizonytalanság áll fenn (ha a nőnek elmaradt egy menstruációja, ha a ciklusa nagyon rendszertelen stb.), ionizáló sugárzást nem használó alternatív technikát kell ajánlani a betegnek (amennyiben ilyen technika rendelkezésre áll).
Terhesség
A terhes nőkön elvégzett radionuklid-eljárások a magzat sugárterhelésével is járnak. Ezért terhesség alatt csupán az elengedhetetlenül fontos vizsgálat végezhető el – olyan vizsgálat, ahol a várható előny jelentősen meghaladja az anyát és a magzatot érintő kockázatot.
Szoptatás
A 99mTc kiválasztódik az anyatejbe.
Radioaktív gyógyszerkészítmény szoptató anyának történő beadása előtt fontolóra kell venni a radionuklid alkalmazásának esetleges elhalasztását a szoptatás befejezéséig, illetve azt, hogy – az aktivitás anyatejbe történő kiürülését figyelembe véve – melyik radioaktív gyógyszer a legjobb választás. Ha az alkalmazást szükségesnek ítélik, a szoptatást 12 órára félbe kell szakítani, és a lefejt tejet ki kell önteni. A szoptatás akkor folytatható, ha az anyatejben mérhető aktivitás nem jelent 1 mSv értéket meghaladó sugárzási dózist a gyermek számára.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A 99mTc-DMSA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az ionizáló sugárzást rákos elváltozások és örökletes rendellenességek kialakulásával hozták összefüggésbe. A vizsgálat során alkalmazott aktivitásmennyiségek mellett ezek kialakulásának kicsi a valószínűsége.
Nem kívánatos hatásokat, tüneteket e diagnosztikai készítmény forgalomba hozatala óta (1989) nem észleltek, illetve a nemzetközi szakirodalomban sem regisztráltak. Az ezen idő alatt elvégzett vizsgálatok számának figyelembe vételével ilyen tünetek, mellékhatások nem várhatók, gyakoriságuk kisebb, mint 1/10000.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
A készítményt képzett szakembereknek kell kezelniük és adagolniuk megfelelő klinikai körülmények között. A túladagolás valószínűsége ezért elhanyagolható. Abban a helyzetben, ha ez mégis megtörténne, a teendőknek elsősorban a beteg életfunkcióinak fenntartására, megőrzésére kell irányulniuk. A testet érő sugárzást forszírozott diurézissel és gyakori húgyhólyagürítéssel lehet csökkenteni.
Az előírtnál nagyobb radioaktivitás-mennyiségek beadása felesleges sugárterhelést okoz a betegnek és környezetének, ezért kerülendő. Amennyiben tévedésből, a személyzet hibájából ez megtörténik, meg kell állapítani a ténylegesen beadott 99mTc-aktivitás MBq-ben kifejezett értékét, és a 11. pontban megadott dozimetriai táblázat alapján ki kell számítani az egyes szerveket, illetve az egésztestet ért elnyelt dózist. A kapott értékek alapján kell dönteni arról, hogy a beteget sugáregészségügyi eljárás – kezelés alá kell-e vonni. A táblázatban az 1 MBq 99mTc-DMSA intravénás beadásakor okozott, Gy-ben kifejezett elnyelt dózis értékek szerepelnek, ezeket kell szorozni a beadott, MBq-ben kifejezett aktivitással, hogy az elnyelt dózis értékeit Gy-ben megkapjuk.
Az előírás szerinti adagoláskor egy betegbe minimum 0,25 mg, maximum 0,50 mg 99mTc-DMSA jut. Amennyiben tévedésből vagy a személyzet hibájából egy jelzett injekciós üveg teljes tartalmát egyetlen betegbe injektálják, 1,5 mg 99mTc-DMSA kerül a szervezetbe.
Az egereken végzett intravénás akut toxicitási vizsgálat szerint 0,43 mg/ttkg értékig semmilyen klinikai tünet nem tapasztalható. Ha tévedésből egyetlen beteg kapná a teljes DMSA injekciós üveg tartalmát, ez 70 kg átlagos testsúllyal számolva 0,0214 mg/ttkg értéknek, vagyis a tünetmentes határ 5%-ának felelne meg. Következésképpen semmilyen toxikus hatás nem várható túladagolás esetén.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: diagnosztikus radiofarmakonok, ATC kód: V09CA02
A szervezetbe juttatott DMSA-komplex 99mTc-(DMSA)2 képlettel jellemezhető biszkomplex, amely a vérben átlagosan 75%-ban a plazma-proteinekhez kötődik. A plazma-kötődés jelentősen függ a készítmény pH-jától: pH=3 értéken 90%-os, pH=7 értéken 50%-os kötődés tapasztalható.
A 99mTc-(DMSA)2 plazmához kötött állapotban vevődik fel a vesében: a tubulusokban, különösen a proximális tubulusokban a szabad –SH-csoportokat tartalmazó receptorokhoz kötődik. A 99mTc-(DMSA)2 biszkomplex egyik DMSA-liganduma a receptor–SH-csoportjával cserélődik, kialakul a 99mTc-(DMSA)-receptor-komplex és egy mól DMSA szabaddá válik, majd a vizelettel ürül. Ilyen mechanizmussal testsúlykilogrammonként maximum 0,1 mg DMSA tud megkötődni.
Mivel a proximális tubulusok anatómiai szempontból a vese kéregállományában helyezkednek el, a képi megjelenítés a kéregállomány vizualizálásával történik. A beadott aktivitás-mennyiségnek 40‑50%-a jelenik meg a vesekéregben, és körülbelül 3%-a a májban. Rossz vesefunkciójú betegek esetében ez a hányad csökken, és a májaktivitás számottevően növekszik.
A vesében megkötődött 99mTc-DMSA a vizelettel ürül.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az intravénás beadást követően a 99mTc-DMSA vérből való kiürülése három kompartmentes exponenciális görbével írható le, az effektív felezési idő körülbelül 1 óra. Az aktivitás legnagyobb hányada az első két fázisban, T1/2 (I.)=40 perc, illetve T1/2 (II.)=120 perc felezési idővel távozik el a vérből.
A beadást követő 1 óra után a vesékben a 99mTc-DMSA-aktivitásnak körülbelül 25–35%-a, 3 óra után 40‑50%-a lokalizálódik. Egyidejűleg az aktivitás-mennyiség 25%-a a beadást követő első órában a vizelettel ürül. 6 óra eltelte után az aktivitásmennyiség vizeletbe történő ürülése fokozódik.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az egereken végzett intravénás akut toxicitási vizsgálat szerint 0,43 mg/ttkg értékig semmilyen klinikai tünet nem tapasztalható. Az előírás szerinti adagoláskor egy betegbe minimum 0,25 mg, maximum 0,5 mg 99mTc-DMSA jut. 70 kg átlagos testsúllyal számolva a minimális illetve a maximális mennyiség a tünetmentes határ 0,8, illetve 1,6%-ának felel meg. Következésképpen a készítmény alkalmazása biztonságosnak ítélhető.
A készítmény alkalmazásakor további előny, hogy az alkalmazott 99mTc-pertechnetát aktivitása 1,0‑1,8 GBq tartományban nincs hatással a készítmény radiokémiai tisztaságára, a radiokémiai szennyezők ([99mTc]pertechnetát ion) összmennyisége mindig a megengedhető 2% érték alatt marad. A készlet tehát jelzés szempontjából is biztonságosnak ítélhető.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Ón(II)-klorid-dihidrát, aszkorbinsav, kalcium-glükonát.
6.2 Inkompatibilitások
A 99mTc-DMSA radioaktív injekció elkészítéséhez kizárólag 99mTc‑pertechnetát fiziológiás NaCl‑oldatát szabad alkalmazni (lásd 12. pont). Más anyagokkal szemben az DMSA készlet inkompatibilis.
A liofilizátum egyik komponense, a redukáló hatású ón(II)-klorid, komplexképzésre alkalmas oxidációfokú (+4) technéciumot alakít ki a szabad pertechnetátból (+7). Így az injekciós üvegek tartalma nedvességgel illetve oxidáló közeggel (kémiai oxidálószerek, levegő oxigéntartalma, stb.) inkompatibilis. Ugyanígy az anyag bármely lúggal szemben is inkompatibilis, mivel a lúgos közeg elősegíti az ón(II) oxidálódását a radioaktív jelzés végrehajtása előtt. Ezért a lezárt injekciós üvegek védőkupakját csak közvetlenül a radioaktív jelzés előtt szabad felbontani, és a radioaktív jelzést kizárólag a 12. pontban leírt útmutatások szerint szabad végrehajtani.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Készlet: 24 hónap (a gyártás napjától számítva).
Jelzett injekció: A feloldást és radiojelzést követően a jelölt készítményt 8 órán belül fel kell használni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Készlet: Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében tartsa az eredeti külső dobozában.
Jelzett injekció: A készletből előállított 99mTc-DMSA oldatos injekció legfeljebb 25°C-on, fénytől védve tárolandó. A jelzett injekciót a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti hatósági előírásoknak megfelelően kell tárolni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Steril, 1-es típusú, 6 ml-es (színtelen, 6R típusú) injekciós üveg; borvörös színű (halobutil) gumidugóval, zöld színű, lepattintható műanyag védőlappal és rolnizott alumíniumkupakkal ellátva.
Többadagos üveg.
A csomag tartalma: 6 darab port tartalmazó injekciós üveg, 1 darab alkalmazási előírás és betegtájékoztató, 6 darab „radioaktív anyag”-jelzéssel ellátott üres címke.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Általános figyelmeztetés
A készlet tartalma az elkészítés idejéig nem radioaktív. Azonban a nátrium-pertechnetát(99mTc) hozzáadása után a végleges készítmény megfelelő sugárvédelmét fenn kell tartani.
A radioaktív gyógyszereket csak az arra felhatalmazott személyek vehetik át, használhatják és alkalmazhatják, kizárólag az e célra kijelölt klinikai körülmények között. Az anyagok átvétele, tárolása, felhasználása, szállítása és ártalmatlanítása az illetékes hivatalos szerv által kiadott szabályok szerint és/vagy a megfelelő engedélyek birtokában kell, hogy történjen.
A radioaktív gyógyszereket a felhasználónak oly módon kell elkészítenie, amely megfelel mind a sugárzásbiztonsági, mind a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni.
Az injekciós üveg tartalma kizárólag a 99mTc-DMSA injekció elkészítésére használható, és nem adható be közvetlenül a betegnek anélkül, hogy előzőleg át ne esett volna az előkészítő eljáráson.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban.
A felhasználás során ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. A megfelelő sugárvédelem kötelező.
A radioaktív gyógyszerek alkalmazása más személyek számára külső sugárzásból eredő, illetve vizelet, hányadék stb. kifröccsenéséből származó kontaminációja révén kockázattal jár. Ennek megfelelően a nemzeti szabályozással összhangban lévő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Izotóp Intézet Kft.
1121, Budapest
Konkoly Thege Miklós út 29-33.
1535 Bp. Pf. 851
Tel: (1) 391 0859, (1) 391 0860
Fax: (1) 395 9070
E-mail: radiopharmacy@izotop.hu
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-9245/01
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1989. február 9.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2018. október 3.
11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS
Technécium (99mTc) a (99Mo/99mTc) radionuklid-generátorban keletkezik hasadással és 140 keV energiájú gamma-sugárzás kíséretével és 6,02 órás felezési idővel, ami figyelembe véve a technécium (99Tc) 2,13×105 éves felezési idejét, kvázi-stabilnak tekinthető.
Egy beteg 99mTc-DMSA adagja 111–185 MBq aktivitásmennyiséget tartalmaz. 70 kg-os átlagtestsúlyra vonatkoztatva, az injekció 1 MBq-nyi mennyisége a felsorolt szervekben az alábbi, Gy-ben kifejezett elnyelt dózist okoz:
|
Szerv |
Elnyelt dózis [Gy / MBq] |
|
Vesekéreg |
205,0 |
|
Teljes vese |
167,0 |
|
Hólyag |
75,0 |
|
Máj |
5,4 |
|
Ováriák |
5,9 |
|
Egésztest |
4,3 |
Sugárfizikai jellemzők
|
Fizikai felezési idő: |
6 óra |
|
|
Emittált gamma-fotonok energiája és hozama |
140 keV |
100% |
|
Emittált béta-részecskék energiája és hozama |
– |
– |
12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK
Ha az injekciós üveg sértetlensége megszűnt, a készítmény nem használható fel.
Minden eljárást aszeptikus körülmények között kell kivitelezni.
A gyógyszer elkészítése
A zsugorfólia eltávolításával és a doboz felső részének felemelésével az injekciós üvegek hozzáférhetővé válnak.
Az DMSA-készlet, illetve komponensei közvetlenül nem használhatók fel, csak a 99mTc radioaktív jelzőizotóp-oldattal történő jelzés végrehajtása után keletkező 99mTc-DMSA oldatos injekció adható be intravénásan.
Szem előtt kell tartani, hogy a 99mTc-DMSA oldatos injekció radioaktív oldat, amelynek előállításakor, felhasználásakor a gyógyszerészeti előírások mellett a sugárzó anyagokra vonatkozó rendszabályokat is be kell tartani.
A radioaktív jelzés végrehajtásának módja a következő:
A port tartalmazó üveget behelyezzük egy 3 mm falvastagságú, kisméretű ólomtokba, majd aszeptikus körülmények között steril injekciós fecskendővel nem több mint 3 ml 1,0‑1,8 GBq aktivitású steril nátrium‑pertechnetátot a gumidugón keresztül az üvegbe nyomjuk.
Az így kapott jelzett vegyület, a 99mTc-DMSA intravénásan injektálható.
A jelzett készítmény pH=2,3–3,5.
A jelzett készítményt a jelzés időpontjától számított 8 órán belül fel kell használni. Ezen időn belül a radiokémiai szennyezők ([99mTc]pertechnetát ion) mennyisége nem lehet több mint 2%.
Az injekció radiokémiai tisztaságának ellenőrzése (Ph. Eur. 0643)
Vékonyréteg-kromatográfia
Jelzés:99Mo/99mTc-generátor eluátumával történik. A DMSA-liofilizátumot tartalmazó üveget 3 mm falvastagságú kisméretű ólomtokba tesszük. 1,0‑1,8 GBq aktivitású – maximum 3 ml térfogatú – 99mTc‑eluátumot egyszer használatos injekciós fecskendővel, a gumidugó átszúrásával az üvegbe juttatjuk. Az oldatot alaposan összerázzuk, amit a 10‑15 perces inkubálási idő alatt többször megismétlünk. Egy mérés során egy üveget jelzünk, abból három párhuzamos futtatást végzünk.
Kromatogram kifejlesztése: 3 db 1,515 cm méretű – előzőleg 110C-on 10 percig melegített – ITLC SG kromatográfiás lemez egyik végétől 1,5 cm távolságra kb. 5-5 mikroliter vizsgálandó oldatot csöppentünk fel, a foltokat nem szárítjuk meg. Eluensként metil-etil-ketont (2-butanon) használunk. A kromatográfiás kádat az eluens gőzeivel telítjük, majd a kromatogramokat kb. 10 cm fronttávolságig kifejlesztjük. A futtatás végeztével a kromatogramokat megszárítjuk és mozgóasztalú gamma‑vékonyrétegkiértékelővel szkenneljük.
Tájékoztató Rf-értékek:
Jelzett komplex: 0,0‑0,1
Szabad 99mTcO4-: 0,9‑1,0
Specifikáció:Technécium-succimer komplex: legalább 95.0%.
Az „A”-szennyező ([99mTc]pertechnetát ion):2.0%.