Docetaxel Hospira 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 10 mg docetaxelt tartalmaz milliliterenként.

20 mg/2 ml injekciós üveg

Egy 2 ml‑es injekciós üveg 20 mg docetaxelt tartalmaz.

80 mg/8 ml injekciós üveg

Egy 8 ml‑es injekciós üveg 80 mg docetaxelt tartalmaz.

160 mg/16 ml injekciós üveg

Egy 16 ml‑es injekciós üveg 160 mg docetaxelt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

A koncentrátum oldatos infúzióhoz 182 mg etanolt tartalmaz milliliterenként.

20 mg/2 ml injekciós üveg

Ez a készítmény a koncentrátumot tartalmazó 2 ml‑es injekciós üvegenként 364 mg vízmentes etanolt tartalmaz, amely egyenértékű 182 mg/ml (23 V/V%) etanollal.

80 mg/8 ml injekciós üveg

Ez a készítmény a koncentrátumot tartalmazó 8 ml‑es injekciós üvegenként 1455 mg vízmentes etanolt tartalmaz, amely egyenértékű 182 mg/ml (23 V/V%) etanollal.

160 mg/16 ml injekciós üveg

Ez a készítmény a koncentrátumot tartalmazó 16 ml‑es injekciós üvegenként 2911 mg vízmentes etanolt tartalmaz, amely egyenértékű 182 mg/ml (23 V/V%) etanollal.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás koncentrátum oldatos infúzióhoz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma

A DOCETAXEL HOSPIRA doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma

operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont).

A DOCETAXEL HOSPIRA doxorubicinnel kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben.

A DOCETAXEL HOSPIRA-monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt, abban az esetben, ha az előzetes kemoterápia antraciklint vagy alkiláló szert tartalmazott.

A DOCETAXEL HOSPIRA trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát.

A DOCETAXEL HOSPIRA kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin-származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

A DOCETAXEL HOSPIRA előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallott.

A DOCETAXEL HOSPIRA ciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallott olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben.

Prosztatacarcinoma

A DOCETAXEL HOSPIRA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma kezelésére javallott.

A DOCETAXEL HOSPIRA androgén deprivációs terápiával (ADT) kombinációban, prednizonnal vagy prednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott.

Gyomor-adenocarcinoma

A DOCETAXEL HOSPIRA ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor‑adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésére javallott, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben korábban nem részesültek.

Fej‑ és nyaki carcinoma

A DOCETAXEL HOSPIRA ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban lokálisan előrehaladott fej- és nyaki laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek indukciós kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A docetaxel‑kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).

Adagolás

Ajánlott adag:

Emlő‑, nem kissejtes tüdő‑, gyomor‑, valamint fej‑ és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, per os kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta (pl. naponta kétszer 8 mg) 3 napig, a docetaxel alkalmazása előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont).

Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg orális dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont).

Metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésére, prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezeléstől függetlenül a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont).

Profilaktikus céllal G‑CSF adható a hematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére.

A docetaxelt egy órás intravénás infúzióban kell beadni, háromhetente.

Emlőcarcinoma

Az operábilis, nyirokcsomó‑pozitív és nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, amit 1 órával az 50 mg/m2 adagban alkalmazott doxorubicin és az 500 mg/m2 adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC-protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” c. fejezetet).

Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m2. Első vonalbeli kezelésben a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, doxorubicinnal (50 mg/m2) kombinálva.

Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 100 mg/m2, a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soron következő docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.

Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 75 mg/m2, 2 héten át, naponta kétszer adott 1250 mg/m2 kapecitabinnal együtt (étkezés után 30 percen belül), amit 1 hetes szünet követ. A kapecitabin dózis testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

Nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m2 ciszplatin követ 30‑60 perces infúzióban. Egy előzetes sikertelen, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel-monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m2.

Prosztatacarcinoma

Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma

A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2. Folyamatosan, naponta kétszer 5 mg orális prednizon vagy prednizolon adandó (lásd 5.1 pont).

Metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinoma

A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 3 hetente, 6 cikluson át. Folyamatosan, naponta kétszer 5 mg per os prednizon vagy prednizolon adható.

Gyomor-adenocarcinoma

A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, amit 1‑3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m2 ciszplatin követ (mindkettő csak az 1. napon ), majd a ciszplatin infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m2/nap 5‑fluorouracil 24 órás folyamatos infúzió következik. A kezelést háromhetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikusan G‑CSF‑et kell adni (lásd még „Az adag módosítása kezelés közben”c. rész).

Fej‑ és nyaki carcinoma

A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G‑CSF‑et lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban a docetaxel-kar minden betege profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült.

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej‑ és nyaki laphámsejtes carcinoma („squamous cell carcinoma of the head neck” – SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m2 ciszplatin egyórás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5‑fluorouracil 750 mg/m2/nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát 4 cikluson keresztül háromhetente kell ismételni. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük.

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A lokálisan előrehaladott (tehnikailag nem rezekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej‑ és nyaki laphámsejtes carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m2 ciszplatin 30 perc és 3 óra közötti időtartam alatt beadott intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m2 5‑fluorouracil következik, folyamatos infúzióban az elsőtől a negyedik napig. Ez a kezelési séma háromhetenként ismétlődik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni.

A ciszplatin és az 5‑fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Az adag módosítása kezelés közben

Általánosságban

A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, ha a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm3. Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel‑kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm3 alatti neutrophilgranulocyta-szám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2‑ről 75 mg/m2‑re és/vagy 75 mg/m2‑ről 60 mg/m2‑re kell csökkenteni. Amennyiben a 60 mg/m2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést.

Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése

Meg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésben részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés alakul ki, a docetaxel adagját az összes soron következő ciklusban 60 mg/m2-re kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3‑as vagy 4‑es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m²‑re kell csökkenteni.

Ciszplatinnal kombinációban

Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknél a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m2‑re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Kapecitabin kombináció esetén

A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.

Amennyiben először lép fel 2‑es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin‑kezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0‑1‑es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%‑ával folytatható a kezelés.

Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2‑es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3‑as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0‑1‑es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd a továbbiakban a docetaxel‑kezelést 55 mg/m2‑es dózissal kell folytatni.

Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel adagolását abba kell hagyni.

A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.

Ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban

Amennyiben a G‑CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik újra 1500 sejt/mm3 fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm3 fölé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani.

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal (5‑FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

A ciszplatin és az 5‑fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Az SCCHN kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát, illetve fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G‑CSF‑t alkalmazni (pl. a 6–15. napokon).

Különleges betegcsoportok:

Májkárosodásban szenvedő betegek

A 100 mg/m2 docetaxel-monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a transzamináz (GPT és/vagy GOT) szintje a normál érték felső határának a 1,5‑szerese fölé emelkedett, az alkalikusfoszfatáz-szint pedig 2,5‑szer magasabb a normál érték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normál érték felső határát, és/vagy az (GPT és/vagy GOT)‑szint 3,5‑szer, az alkalikusfoszfatáz-szint pedig 6‑szor nagyobb a normál érték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak nagyon indokolt esetben.

A gyomor-adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5‑fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az GPT és/vagy az GOT szintje a normal érték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normal érték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikusfoszfatáz-szinttel és a normal érték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján.

Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel-kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

A docetaxel biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták.

A docetaxelnek gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

Idősek

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására.

60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin-kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazás

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt (lásd 6.6 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A docetaxelt nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási neutrophilgranulocyta-szám 1500 sejt/mm3 alatt van.

Rendelkezésre álló adatok hiányában a docetaxelt tilos súlyosan károsodott májműködésű betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. naponta 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg orális dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont).

Hematológia

A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophilgranulocyta-szám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel‑terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel‑kezelését, akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophilgranulocyta-szám legalább az 1500 sejt/mm³‑es szintre visszatér (lásd 4.2 pont).

A docetaxel‑kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel (TCF) és akiket doxorubicinnel és ciklofoszfamiddel kombinált docetaxellel kezeltek, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G‑CSF‑kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében a TCF-fel és TAC-kal (emlőcarcinoma) kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G‑CSF‑profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G‑CSF‑profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinomájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC-terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gastrointestinalis reakciók

Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók

A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását, és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akiknél súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel-kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docetaxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában.

Bőrreakciók

Megfigyelték a végtagok (kéz, tenyér, láb, talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, úgymint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel‑kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont).

Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását.

Folyadékretenció

A súlyos folyadékretencióban (pleuralis, illetve pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Légzőrendszeri zavarok

Akut respiratoricus distress szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiáatiós pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél.

Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxel‑kezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxel-kezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Azoknál a 100 mg/m2 docetaxel-monoterápiában részesülő betegeknél, akiknél a szérum transzamináz (GPT és/vagy GOT) szintek magasabbak, mint a normál érték felső határának 1,5‑szerese, az alkalikusfoszfatáz-szint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5‑szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló sepsis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m2, és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont). Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normál érték felső határát, és/vagy az GPT és GOT értéke nagyobb a normál érték felső határának 3,5‑szeresénél, és az alkalikusfoszfatáz-szint a normál érték felső határának 6‑szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak nagyon indokolt esetben.

A gyomor-adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5‑fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az GPT és/vagy az GOT szintje a normál érték felső határának 1,5‑szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normál érték felső határának 2,5‑szeresénél magasabb alkalikusfoszfatáz-szinttel és a normál érték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak nagyon indokolt esetben.

Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel‑kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel‑kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

Idegrendszer

Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont).

Kardiotoxicitás

Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinációban, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont).

Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel‑kezelést terveznek, előzetesen kardialis állapotfelmérést kell végezni. A kardialis állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardialis diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában.

Kamrai arrhythmia, beleértve kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont).

Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt.

Szembetegségek

Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont).

Második primer rosszindulatú daganatok

Második primer rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második primer rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második primer rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma

Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízis‑szindróma kockázata (pl. vesekárosodás, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése.

Egyéb

A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont).

Erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása kerülendő (lásd 4.5 pont).

Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések

Szövődményes neutropenia

Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G‑CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Gyomor-bél rendszeri szövődmények

Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, illetve hasmenés súlyos gyomor-bél rendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell.

Pangásos szívelégtelenség

A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC-protokoll szerint kezelt nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Myelodysplasia és myeloid leukemia

Doxorubicinnal és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel‑kezelésben (TAC – docetaxel/antraciklin/ciklofoszfamid) részesülő betegeknél a későn jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukemia kockázata hematológiai utánkövetést tesz szükségessé (lásd 4.8 pont).

4 vagy több pozitív nyirokcsomó

Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC‑kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont).

Idősek

Óvatosság szükséges az emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor

Korlátozott mennyiségű adat áll rendlkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel‑kezelésben részesülő, 70 év feletti betegekre vonatkozóan.

Óvatosság szükséges a kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma kezelésekor

Egy háromhetente docetaxel‑kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb, 68 beteg pedig 75 év feletti korú volt. A háromhetente docetaxel‑kezelésben részesülő, 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya  10%‑kal nagyobb volt, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális ödéma gyakorisága  10%‑kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál.

Óvatosság szükséges a hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor

Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontrollkarhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest.

Óvatosság szükséges a gyomor adenocarcinoma kezelésekor

A gyomorcarcinoma vizsgálata során, 300, ciszplatin és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg volt 65 éves vagy még idősebb, 4 beteg pedig 75 éves vagy idősebb. Az idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása.

A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya  10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva.

A TCF‑vel kezelt idős betegeket szigorúan ellenőrizni kell.

Segédanyagok

20 mg/2 ml injekciós üveg

A koncentrátum 2 ml-es injekciós üvegenként 364 mg vízmentes etanolt tartalmaz (lásd 2. pont), ami kevesebb mint 10 ml sörnek vagy 4 ml bornak felel meg.

80 mg/8 ml injekciós üveg

A koncentrátum 8 ml-es injekciós üvegenként 1455 mg vízmentes etanolt tartalmaz (lásd 2. pont), ami kevesebb mint 37 ml sörnek vagy 15 ml bornak felel meg.

160 mg/16 ml injekciós üveg

A koncentrátum 16 ml-es injekciós üvegenként 2911 mg vízmentes etanolt tartalmaz (lásd 2. pont), ami kevesebb mint 73 ml sörnek vagy 30 ml bornak felel meg.

Alább található egy példa a napi egyszeri maximális dózisú (lásd 4.2 pont) etanolexpozícióra:

18 ml Docetaxel Hospira 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása egy 70 testtömeg-kilogrammos felnőttnél 46,8 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez a szervezetben, ami körülbelül 7,8 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet.

Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint várható.

A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy fejletlen metabolizációs kapacitás esetén.

A készítményben található etanol várhatóan nem lesz hatással felnőttekre és serdülőkre, és várhatóan nem okoz észlelhető hatást gyermekeknél. Újszülötteknél és fiatalabb gyermekeknél jelentkezhet valamilyen hatás, például aluszékonyság.

Az alábbi, etanollal kapcsolatos mellékhatások szempontjából nagyobb kockázattal rendelkező betegcsoportoknál figyelembe kell venni a gyógyszer etanoltartalmát:

terhes vagy szoptató nők;

májkárosodásban szenvedő betegek;

epilepsziás betegek;

alkoholizmusban szenvedő betegek.

Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítmény alkoholtartalma révén megváltoztathatja egyéb gyógyszerek hatását.

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450 3A‑t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség.

CYP3A4-gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4-gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4-gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett.

A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora.

A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját.

A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő szerekkel – mint az eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium‑valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére.

A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin-clearance, mintegy 50%‑kal magasabb volt a karboplatin-monoterápiában mért értéknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést, illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik.

A docetaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazniuk.

Terhesség

A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulaknál és patkányoknál embriotoxikus és fötotoxikus. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt ,kivéve ha egyértelműen javallott.

Szoptatás

A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel‑kezelés idejére a szoptatást szüneteltetni kell.

Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxel befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért a docetaxel-kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható lehetséges vagy valószínű mellékhatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak:

1312 beteg 100 mg/m2, 121 beteg pedig 75 mg/m2 docetaxelt kapott monoterápiában.

258, doxorubicinnel kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.

406, ciszplatinnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.

92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.

255, kapecitabinnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.

332, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (TAX 327) (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban) doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

300, gyomor-adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 221 beteg és II. fázisú vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

174 és 251, fej‑ és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

545, prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (STAMPEDE vizsgálat).

Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3‑as fokozat = G3, 3‑4‑es fokozat = G3/4, 4‑es fokozat = G4) továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le.

A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzibilis volt és nem kumulatív; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el, és a súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3), melynek átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt egyéb kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák.

Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%‑ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) kerültek feltüntetésre. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel-monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40%, illetve 31%) valamint a 4‑es fokozatú (34%, illetve 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága.

Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, azok a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események( 5%) kerültek feltüntetésre, melyeket egy antraciklin-kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).

Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és a docetaxel-karon a kontrollkarhoz képest legalább 2%-kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt, nem kívánatos események szerepelnek.

Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel‑kezelés kapcsán:

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága rendszerint enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Reverzibilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint pl. hámlással kísért bőrkiütésekről, amelyek ritkán a docetaxel‑kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo‑ vagy hyperpigmentatio, néha fájdalom és onycholysis jellemzi.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás ödéma, ritkábban pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülem, ascites és testtömeg‑gyarapodás – jelentettek. A perifériás ödéma rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó testtömeg‑gyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában 100 mg/m2-os docetaxel‑monoterápia esetén

Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában docetaxel 100 mg/m2 monoterápia esetén

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

100 mg/m2 docetaxel‑kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%‑ánál reverzibilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzibilisnek bizonyultak.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzibilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%‑a 21 napon belül reverzibilis volt.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis medián értéke több mint 1000 mg/m2, a folyadékretenció reverzibilissé válásáig eltelt idő medián értéke pedig 16,4 hét (0‑42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegeknél későbbre tolódik (a kumulatív dózis medián értéke: 818,9 mg/m2) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis medián értéke: 489,7 mg/m2), bár egyes betegeknél a kezelés elején is jelentették.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában 75 mg/m2-os docetaxel‑monoterápia esetén

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén

A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú docetaxel-terápia esetén.

Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában, transztuzumabbal kombinált 100 mg/m2 dózisú docetaxel‑terápia esetén

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia, illetve 22%, a NCI‑CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m2 dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%‑ánál okoz neutropeniát, 76%‑ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4‑es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%‑kal szemben).

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%‑ánál, míg ugyanez a docetaxelt monoterápiában kapó betegek 0%‑ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%‑a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt monoterápiában alkalmazó csoport 55%‑ával.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel‑terápia esetén

A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén

A mellékhatások táblázatos összefoglalása nagy kockázatú, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT‑vel kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

aA GETUG AFU15 vizsgálatból

A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegnél – összevont adatok

Lehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel adjuváns terápia esetén nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.

A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt.

A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%) , a FAC-karon pedig 736 betegből 645‑nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be.

A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát.

A GEICAM 9805 vizsgálatban az alopeciáról, amely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált, a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek.

A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek.

A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek.

A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető.

A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető.

Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC‑karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek.

Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

Akut leukaemia/Myelodysplasiás szindróma

A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtében a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek.

A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem.

Neutropeniás szövődmények

Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4‑es fokozatú neutropenia, lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G‑CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC‑karon ‑ GEICAM vizsgálat.

Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer G-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel‑terápia esetén

Lehetséges mellékhatások gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%‑ánál, illetve 13,5%‑ánál fordult elő, függetlenül az alkalmazott G‑CSF‑től. A betegek 19,3%‑ánál alkalmazták a G‑CSF‑t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%‑ában). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%‑ánál, illetve 3,4%‑ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G‑CSF kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%‑ánál, illetve 12,9%‑ánál profilaktikus G‑CSF kezelés nélkül (lásd 4.2 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában, ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxel 75 mg/m2 terápia esetén

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Második primer rosszindulatú daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelentkezését figyelték meg, ha a docetaxelt ismerten második primer rosszindulatú daganat jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták.

Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem ismert) pivotális vizsgálatokban, emlőcarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Csontvelő-szuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek.

Gyakran sepsissel vagy többszervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravascularis coagulatiót (DIC) jelentettek.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről.

Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzibilisek voltak.

Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna-elzáródást. Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették.

Kamrai arrhythmia, beleértve kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszfamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél.

Érbetegségek és tünetek

Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Ritkán akut respiratoricus distress szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Enterocolitis, beleértve colitis, ischaemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert).

Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Lupus erythematosus bőr manifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, valamint bőrt érintő súlyos mellékhatások , mint Stevens‒Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN) és akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) fordultak elő docetaxel alkalmazása során.

Docetaxel-kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Tartósan fennálló alopecia eseteit jelentették (gyakorisága nem ismert).

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Beszámoltak krónikus és akut veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikófaktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás.

Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert).

A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonalis oedemát ritkán jelentettek.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert).

A csont és izomrendszer betegségei és tünetei

Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő‑szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G‑CSF‑kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:taxánok, ATC kód: L01C D02

Hatásmechanizmus

A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil mikrotubulusokká történő felépülését, és gátolja a mikrotubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel mikrotubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát.

In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitális mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubuláris hálózat.

Farmakodinámiás hatások

A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle rágcsáló és emberi tumor-sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben, ami hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül, a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p‑glikoprotein‑expresszióra, amelyet a multidrug‑rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott rágcsáló és humán transzplantált tumorokkal szemben.

Klinikai hatásosság és biztoságosság

Emlőcarcinoma

Docetaxel doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia

Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316)

Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥ 80% esetén, 18‑70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1‑3, 4+) alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m2 docetaxelt (TAC‑csoport), míg a másik csoport 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracilt és 500 mg/m2 ciklofoszfamidot kapott (FAC‑csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bólusban került beadásra az első napon. A G‑CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC‑vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron‑receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC‑kezelésben részesülő betegek 69%‑ánál, illetve a FAC‑kezelést kapók 72%‑ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a résztvevő intézményekben.

Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.

Végső elemzést végeztek 96 hónapos átlagos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC-csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC-kezelésben részesülő betegekben az 10. évben a visszaesések száma csökkent a FAC‑kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39%, illetve 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p= 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC‑kezelés esetén, a FAC‑kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76%, illetve 69%), ami 7%‑os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (p= 0,002). Mivel az előny a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, a pozitív előny/kockázat arány a TAC-kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított.

Összfoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC‑karon a FAC‑karral összehasonlítva.

A TAC‑kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

* az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva.

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805)

Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó‑negatív emlőcarcinomában olyan betegek esetén, akik alkalmasak a kemoterápiára. 1060 olyan beteget randomizáltak 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m2 docetaxel (539 beteg a TAC‑karon) vagy 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracil és 500 mg/m2 ciklofoszfamid (521 beteg a FAC‑karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilis,nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában szenvedtek, és akiknél az 1998‑as St. Gallen kritériumok szerint (tumorméret > 2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear grade [grade 2‑3] és/vagy < 35 év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bólusban került beadásra az első napon, háromhetente. Primer profilaxisként G-CSF-kezelést rendeltek el a TAC‑karon, miután 230 beteget randomizáltak. A 4‑es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azoknál a betegeknél, akik primer G‑CSF-profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén- és/vagy progeszteron‑receptor-pozitív tumoros betegek mindkét vizsgálati karon napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC‑kezelésben részesülő betegek 57,3%‑ánál, illetve a FAC‑kezelésben részesülők 51,2%‑ánál a részvevő intézmények helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak.

Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követési idő 77 hónap). A frissített elemzés akkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követési periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS /disease free survival/ eseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek a követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.

A medián követési periódus 77. hónapjában a TAC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC-karon. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a visszaesés kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%-os CI: 0,49‑0,93, p= 0,01). A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC‑kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,84, 95%-os CI: 0,65‑1,08, p= 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív.

A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TAC‑karon, a halálozási kockázatnak a FAC‑karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI: 0,46‑1,26, p= 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC‑kezelésben részesülő betegekéhez képest (relatív hazárd = 0,91, 95%-os CI: 0,63‑1,32). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban.

A TAC-kezelés előny/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest.

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot):

Alcsoportok elemzése - Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent-to-Treat” analízis)

*az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC‑kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC‑kezeléssel összehasonlítva.

Megtörtént a 2009‑es St. Gallen‑i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid

CI = konfidencia intervallum,

ER = ösztrogén-receptor

PR = progeszteron-receptor

aER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm‑es tumorméret

A relatív hazárd becslésekor a Cox‑féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral.

Docetaxel-monoterápia

Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az ajánlott 100 mg/m2 docetaxelt kapták háromhetente egyszer.

Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m2 háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p= 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p= 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%‑kal, p= 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p= 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be).

Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin C és vinblasztin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m2 hathetente és 6 mg/m2 háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben a 12%‑kal, p< 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p= 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p= 0,01).

A két, III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont).

Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paclitaxel‑terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinomás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként, 100 mg/m2 adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel‑kezelést kapott 175 mg/m2 adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokollt háromhetente alkalmazták.

Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs. 25%, p= 0,10) − a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p< 0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs. 12,7 hónap, p= 0,03).

A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%).

Docetaxel doxorubicinnal kombinációban

Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m2) docetaxellel (75 mg/m2) (AT‑kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m2) ciklofoszfamiddal (600 mg/m2) (AC‑kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT‑karon, mint az AC‑karon, p= 0,0138. A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT‑karon (95%-os CI: 33,4‑42,1), és 31,9 hét az AC‑karon (95%-os CI: 27,4‑36,0).

Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT‑karon, mint az AC‑karon, p= 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT‑karon (95%-os CI: 52,8‑65,9), és 46,5% az AC‑karon (95%-os CI: 39,8-53,2).

Ebben a vizsgálatban az AT‑karon súlyos neutropenia (90,0% vs.68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC‑karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT‑karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%‑nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%‑nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT‑karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC‑karon 4 betegnél történt (1 betegnél septicus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt).

Az European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is.

Docetaxel trasztuzumabbal kombinációban

A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2-overexpressziót mutatott és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. Száznyolcvanhat beteg randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m2) kezelésre; a betegek 60%‑a részesült előzetes antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatásos volt, hogy a betegek előzetesen kaptak‑e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2-pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%‑a volt IHC 3+ és/vagy FISH‑pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve:

“nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el

1 teljes analízis csoport („intent-to-treat”)

2 A túlélés becsült medián ideje

Docetaxel kapecitabinnal kombinációban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m2 egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel+kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p= 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel+kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel+kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p= 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel+kapecitabin karban volt jobb (p< 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel+kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel).

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül

A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin-használat (p< 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p< 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p= 0,06), valamint a sugárterápia (p< 0,01).

Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt.

Docetaxel platina-származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél

Egy III. fázisú vizsgálatban 1218, olyan IIIB. vagy IV. stádiumú nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%‑os, vagy annál nagyobb KPS‑sel, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30‑60 perces infúzióban háromhetenként; docetaxel (TCis) 75 mg/m2 egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/ml × perc) 30‑60 perces infúzióban háromhetente; illetve vinorelbin (VCis) 25 mg/m2 6‑10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként.

A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza:

* A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) igazítva, az értékelhető betegcsoport alapján.

A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL‑5D tüdőcarcinoma tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performansz-státusz változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit.

A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva.

Prosztatacarcinoma

Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztacarcinoma

A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS ≥ 60 a következő terápiás csopotokra randomizálták:

docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal

docetaxel 30 mg/m2 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

Mitoxantrone 12 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan.

Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel‑karban tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontrollkaron tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontrollkarral szemben a következő táblázat foglalja össze:

† Réteges log-rank próba

* Statisztikai szignifikancia küszöb = 0,0175

** PSA: Prosztata specifikus antigén

Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt.

A globális életminőség tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között.

Metasztatikus hormonszenzitív prosztacarcinoma

STAMPEDE vizsgálat

A szokásos kezeléssel (ADT) együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték a magas kockázatú, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfi beteget soroltak be az alábbi kezelési karokba:

• Szokásos kezelés + docetaxel 75 mg/m², 3 hetente, 6 cikluson keresztül alkalmazva

• Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan.

Az 1776 randomizált beteg közül 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362 beteget randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában.

Ezeknél a metasztatikus porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önmagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatásossági eredményeket a kontrollkarhoz képest a lenti táblázat összegzi:

A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél (STAMPEDE)

aA p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták.

bRecidívamentes túlélés (Failure-Free Survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál.

CHAARTED vizsgálat

Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 férfi beteget soroltak be a 2 kezelési csoportba:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át

• ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003).

A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontrollkarhoz képest a lenti táblázat összegzi:

A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatásossága a metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba.

Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

* p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve.

b Kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül.

c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint).

Gyomor‑adenocarcinoma

Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor-adenocarcinomában − beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját − szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS > 70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m2 az első napon) és 5‑fluorouracillal (F) (750 mg/m2 naponta, 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m2 az első napon) történt, vagy ciszplatinnal 100 mg/m2 az első napon) és 5‑fluorouracillal (1000 mg/m2 naponta, 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF‑karon és 4 hét a CF‑karon. A TCF‑karon az alkalmazott kezelési ciklus medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF‑karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p= 0,0201), a TCF‑kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%‑os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p= 0,0201), a TCF‑kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban kerültek összesítésre.

A docetaxel hatásossága gyomor-adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

* Nem rétegzett log-rank próba

A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest.

Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF‑kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF‑kezelésből származó előny, a CF‑kezeléssel szemben.

Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF‑kezelési csoport előnyére. A TCF‑fel kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ‑C30 kérdőív szerint (p= 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p= 0,0088) biztos romlásáig a CF‑vel kezelt betegekkel összehasonlítva.

Fej- és nyaki carcinoma

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX 323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej és nyaki laphámsejtes carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN‑ben szenvedő, 0‑ás vagy 1‑es WHO performance‑státuszú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A docetaxelkaron szereplő betegek, 75 mg/m2 docetaxel (T), majd 75 mg/m2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m2 5‑fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%‑os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m2 ciszplatint (P) és 1000 mg/m2 5‑fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF), 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%‑os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8–2,0 Gy napi egyszer, 5 napon keresztül, 66‑70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum-profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF‑karral összehasonlítva, p= 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%‑os csökkenésével járt, szintén szignifikánsan (p= 0,0128) hosszabb volt a TPF‑karon, mint a PF‑karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs. 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban kerültek összefoglalásra.

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel+ciszplatin+5-FU kombinációjának kedvez.

* Cox-model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO performance státuszhoz korrigálva)

** Nem rétegzett log-rank próba

*** Khí-négyzet teszt

Életminőségi paraméterek

A TPF‑fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF‑kezelésben részesülő betegek (p= 0,01, az EORTC QLQ‑C30 skálát alkalmazva).

Klinikai előny paraméterek

A performance-státusz skála szerint, − melyet a fej- és nyak alskálájára alkalmaztak annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, − szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél.

A WHO performance-státusz szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX 324) értékelték lokálisan előrehaladott fej‑ és nyaki laphámsejtes carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501, lokálisan előrehaladott SCCHN‑ben szenvedő, 0‑ás vagy 1‑es WHO performance-státuszú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegcsoport olyan betegekből állt, akik technikailag nem rezekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A docetaxel-karon lévő betegek, az első napon 75 mg/m2 docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, majd 100 mg/m2 ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1‑től a 4. napig. Ezt a kezelési protokollt háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító kar betegei 100 mg/m2 ciszplatint (P) kaptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m2 5‑fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1‑től az 5. napig. Ezt a kezelési protokollt háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült.

Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRT-kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC: 1,5) alkalmaztak egyórás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70‑72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%‑os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54–0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log-rank próba, p= 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (túlélés medián ideje: 70,6 vs. 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%‑os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF‑re 35,5 hónap és a PF‑re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71‑es HR; 0,56‑0,90‑os 95%-os CI ; log-rank próba p= 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be:

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel+ciszplatin+fluorouracil kombinációjának kedvez.

* Nem korrigált rétegzett log-rank próba

** Nem korrigált rétegzett log-rank próba, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva

*** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA-nem értelmezhető

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a docetaxellel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegekkel végzett I. fázisú vizsgálatokban 20‑115 mg/m2 beadását követően határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a betegeknél, hasonló (75–100 mg/m2) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből.

Eloszlás

A 100 mg/m2 adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml átlagos plazma csúcskoncentrációt kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljestest‑clearance medián értéke 21 l/h/m2, a dinamikus egyensúlyi állapot eloszlási térfogatáé pedig 113 l volt. A teljestest‑clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%‑os volt. A docetaxel több mint 95%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot 14C‑docetaxellel. A docetaxel a terc‑butil‑észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%‑át, illetve 75%‑át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%‑a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem

577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak a I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme.

Májkárosodás

Kis számú beteg (n= 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek [ALAT (GPT), ASAT (GOT)  1,5× és az alkalikus foszfatáz  2,5× nagyobb, mint a normál érték felső határa] a teljes clearance átlagosan 27%‑kal csökkent (lásd 4.2 pont).

Folyadékretenció

Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel‑clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Kombinált kezelés

Doxorubicin

Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance‑ét és a doxorubicinol (doxorubicin-metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazás nem befolyásolta.

Kapecitabin

A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5‑DFUR farmakokinetikai tulajdonságait.

Ciszplatin

Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával.

Ciszplatin és 5-fluorouracil

A docetaxel, ciszplatin és 5‑fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját.

Prednizon és dexametazon

A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon-premedikáció mellett.

Prednizolon

Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma-aberrációs próbákban a CHO‑K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames‑tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay‑ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával.

A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Citromsav (vízmentes)

Etanol (vízmentes)

Nitrogén

Makrogol 300

Poliszorbát 80

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan, eredeti csomagolásban: 3 év.

Felbontás utáni tárolás: a 8 és 16 ml‑es kiszerelésnél, többszöri felhasználás esetén, legfeljebb háromszori újraszúrás lehetséges. Ebben az esetben a maradék oldat 2‑8 oC közötti hőmérsékleten tárolva, fénytől védve legfeljebb 28 napon át őrzi meg mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitását.

Az ettől eltérő tárolási idő és tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik.

Infúziós oldat: 0,9%‑os nátrium‑klorid-, vagy 5%‑os glükózoldattal való hígítás után az elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 C alatt tárolva 4 órán át bizonyított.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldat haladéktalanul felhasználandó.

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml oldatot tartalmazó, 2 ml‑es injekciós üveg (I. típusú színtelen, átlátszó vagy ONCO-TAIN), gumidugóval és lepattintható kupakkal.

8 ml oldatot tartalmazó, 10 ml‑es injekciós üveg (I. típusú színtelen, átlátszó vagy ONCO-TAIN), gumidugóval és lepattintható kupakkal.

16 ml oldatot tartalmazó, 20 ml‑es injekciós üveg (I. típusú színtelen, átlátszó vagy ONCO-TAIN), gumidugóval és lepattintható kupakkal.

Kiszerelés: 1 db injekciós üveg dobozban.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Mint minden egyéb potenciálisan toxikus vegyület esetében, a docetaxel tartalmú oldatok elkészítése és kezelése során is óvatosságra van szükség.

Kezelési útmutató a daganatellenes szerek biztonságos kezelésére és megsemmisítésére

A DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kezelése során az egészségügyi szakembereknek minden helyi elővigyázatossági rendszabályt be kell tartani a gyógyszerrel foglalkozó személyzet és környezet védelmének biztosítására.

A citotoxikus szerek előkészítését az ilyen gyógyszerek biztonságos kezelésére kiképzett szakszemélyzetnek kell végeznie, olyan körülmények között, amelyek szavatolják a gyógyszer sérülésmentességét, a környezet védelmét, különös tekintettel a gyógyszerekkel foglalkozó személyzet védelmére, a kórház előírásainak megfelelően. Szükség van egy erre a célra külön fenntartott előkészítő területre. Ezen a területen tilos dohányozni, enni vagy inni.

Az egészségügyi személyzet terhes tagjait figyelmeztetni kell arra, hogy tartózkodjanak a citotoxikus szerekkel végzett munkától.

A személyzetet el kell látni a munkavégzéshez szükséges, megfelelő felszereléssel: hosszú ujjú köpeny, védőmaszk, sapka, védőszemüveg, steril, egyszer használatos kesztyűk, a munkaterületen alkalmazandó védőtakarók, a hulladék számára tárolók és gyűjtőzsákok.

Amennyiben az oldat vagy az elkészített infúzió a bőrrel érintkezik, azt azonnal, alaposan le kell mosni vízzel.

Amennyiben az oldat vagy az elkészített infúzió a nyálkahártyákra kerül, azt haladéktalanul, alaposan le kell mosni vízzel.

Az exkrétumokat és a hányadékot megfelelő körültekintéssel kell kezelni.

A sérült tartályokat citosztatikummal szennyezett (kontaminált) hulladéknak kell tekinteni, és ugyanolyan elővigyázatossággal kell kezelni. A szennyezett hulladékot megfelelően felcímkézett szilárd tárolókban kell elhelyezni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az infúziós oldat elkészítése

A felhasználhatósági időtartamra vonatkozóan lásd a 6.3 pontot.

Felhasználás előtt a készítményt szabad szemmel ellenőrizni kell. Kizárólag részecskéktől mentes, tiszta, átlátszó oldat használható fel.

Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolták, akkor a kívánt számú DOCETAXEL HOSPIRA‑s dobozt hagyja 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) állni.

Az oldat szükséges térfogatát aszeptikus körülmények között kell felszívni az injekciós üvegből, majd befecskendezni egy 250 ml‑es infúziós zsákba vagy tartályba, amely az alábbi oldatok valamelyikét tartalmazza:

9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid-oldat

50 mg/ml koncentrációjú (5%‑os) glükózoldat

Ha 185 mg‑nál nagyobb mennyiségű docetaxelre van szükség, a hígításra szolgáló infúzióból nagyobb térfogatot kell használni, de a 0,74 mg/ml docetaxel-koncentrációt nem szabad meghaladni. Többszöri felhasználás esetén legfeljebb háromszori újraszúrás lehetséges.

Inkompatibilitás: A docetaxelt tilos más gyógyszerekkel keverni.

Alkalmazás: Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 4.2 pontban.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Kft.

1123 Budapest

Alkotás u. 53.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20868/01 (1×2 ml)

OGYI-T-20868/02 (1×8 ml)

OGYI-T-20868/03 (1×16 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. december 15.