1. A GYÓGYSZER NEVE
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg docetaxelt tartalmaz milliliterenként.
Minden 2 ml-es injekciós üveg 20 mg vízmentes docetaxelt tartalmaz (10 mg/ml).
Minden 8 ml-es injekciós üveg 80 mg vízmentes docetaxelt tartalmaz (10 mg/ml).
Minden 16 ml-es injekciós üveg 160 mg vízmentes docetaxelt tartalmaz (10 mg/ml).
Ismert hatású segédanyag:
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 265 mg etanolt tartalmaz milliliterenként, ami 26% (w/w) etanolnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz.
Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, részecskéktől mentes oldat; pH 3,0-4,5.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Emlőkarcinóma
A Docetaxel Sandoz 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény (továbbiakban Docetaxel Sandoz készítmény) doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva az
operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőkarcinóma
operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőkarcinóma
adjuváns kezelésére javallt.
Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőkarcinóma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőkarcinóma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiás kezelésre (lásd 5.1 pont).
A Docetaxel Sandoz készítmény doxorubicinnel kombinálva a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban ezen állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben.
A Docetaxel Sandoz készítmény monoterápiaként a citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére javallt. Az előzetesen alkalmazott kemoterápiának antraciklint vagy alkilálószert kell tartalmaznia.
A Docetaxel Sandoz készítmény trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatizáló emlőkarcinómájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t fokozottan expresszál (overexpresszál), és akik korábban nem kaptak metasztatizáló betegség miatt kemoterápiát.
A Docetaxel Sandoz készítmény kapecitabinnal kombinálva a citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére javallt. Az előzetesen alkalmazott kemoterápiának antraciklint kellett tartalmaznia.
Nem-kissejtes tüdőkarcinóma
A Docetaxel Sandoz készítmény előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére javallt.
A Docetaxel Sandoz készítmény ciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben.
Prosztatakarcinóma
A Docetaxel Sandoz készítmény prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban hormonrezisztens metasztatizáló prosztatakarcinóma kezelésére javallt.
Gyomor-adenokarcinóma
A Docetaxel Sandoz készítmény ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztatizáló gyomor-adenokarcinómában – beleértve a gastrooesophagealis átmenet adenokarcinómáját – szenvedő betegek kezelésére javallt, akik metasztatizáló betegségükre kemoterápiás kezelésben korábban nem részesültek.
Fej- és nyaki karcinóma
A Docetaxel Sandoz 10 mg/ml készítmény ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes karcinómában szenvedő betegek indukciós kezelésére javallt.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A docetaxel-kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).
Ajánlott adag
Emlő-, nem-kissejtes tüdő-, gyomor- valamint fej- és nyaki karcinóma esetén, ha nem ellenjavallt, per os kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például naponta 16 mg dexametazon (pl. naponta kétszer 8 mg), 3 napig a docetaxel adagolása előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Profilaktikus céllal G‑CSF adható a hematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére.
Prosztatakarcinóma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg dexametazon per os 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel‑infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont).
A docetaxelt egyórás infúzióban kell beadni háromhetente.
Emlőkarcinóma
Az operábilis, nyirokcsomó-pozitív és nyirokcsomó-negatív emlőkarcinóma adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, amit 1 órával az 50 mg/m2 adagban alkalmazott doxorubicin és az 500 mg/m2 adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, háromhetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC‑protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet).
A lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő beteg kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel és 50 mg/m2 doxorubicin.
Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja háromhetenként 100 mg/m2, a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az első docetaxel-infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soron következő docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab‑infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab-adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.
Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 3 hetenként és 1250 mg/m2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit egyhetes szünet követ. A kapecitabin dózisának testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.
Nem-kissejtes tüdőkarcinóma
Nem-kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m2 ciszplatin követ 30‑60 perces infúzióban. Egy előzetes sikertelen, platina‑alapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel‑monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m2.
Prosztatakarcinóma
A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, 5 mg prednizon vagy prednizolon adandó per os naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont).
Gyomor-adenokarcinóma
A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, ezt 1‑3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m2 ciszplatin követi (mindkettő csak az 1. nap), majd a ciszplatin‑infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m2/nap 5‑fluorouracil 24 órás folyamatos infúzió következik. A kezelést háromhetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G‑CSF-t kell használni (lásd még „Az adag módosítása kezelés közben” részt).
Fej- és nyaki karcinóma
A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G‑CSF-t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban, mindegyik docetaxel‑karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum‑kezelésben részesült.
Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)
Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes karcinóma („squamous cell carcinoma of the head neck”, SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m2 ciszplatin egyórás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5‑fluorouracil 750 mg/m2/nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük.
Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324).
A lokálisan előrehaladott (technikailag nem rezekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej- és nyaki squamosus sejtes karcinómában (SCCHN) szenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás intravénás infúzióban az 1. napon, melyet 100 mg/m2 ciszplatin 30 perces – háromórás intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m2 5‑fluorouracil követi, folyamatos infúzióban az 1.-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni.
A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást.
Adagmódosítás kezelés közben
Általánosságban
A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm3.
Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel‑kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm3 alatti neutrophil granulocyta-szám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2-ről 75 mg/m2-re és/vagy 75 mg/m2‑ről 60 mg/m2‑re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést.
Az emlőkarcinóma adjuváns kezelése
Meg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik emlőkarcinóma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésben részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés alakul ki, a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m2-re kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m²-re kell csökkenteni.
Ciszplatinnal kombinációban
Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban, és akiknél a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem‑hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m2-re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást.
Kapecitabin kombináció esetén
A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.
Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin‑kezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés.
Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd a továbbiakban a docetaxel‑kezelést 55 mg/m2-es dózissal kell folytatni.
Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel adagolását abba kell hagyni.
A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.
Ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban
Amennyiben a G‑CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik újra 1500 sejt/mm3 fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm3 fölé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel‑kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.4 pont).
A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal (5‑FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:
|
Toxicitás |
Adag beállítás |
|---|---|
|
3-as fokozatú hasmenés |
Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját. Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. |
|
4-es fokozatú hasmenés |
Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. |
|
3-as fokozatú stomatitis/mucositis |
Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját. Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. |
|
4-es fokozatú stomatitis/mucositis |
Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. |
A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást.
Az kulcsfontosságú (pivotális) SCCHN-vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát, ill. fertőzést) jelentkezett - a profilaktikus védettség biztosítása érdekében - ajánlott volt minden ezt követő ciklusban G‑CSF‑t alkalmazni (pl. a 6‑15 napokon).
Különleges betegcsoportok:
Májkárosodás
A 100 mg/m2 docetaxel‑monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzaminázok (GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT]) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikusfoszfatáz-szint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum-bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az GPT- és GOT-szint 3,5-szer, az alkalikusfoszfatáz-szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.
A gyomor-adenokarcinómában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5‑fluorouracil‑kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az GPT és/vagy az GOT szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikusfoszfatáz-szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a Docetaxel Sandoz készítmény nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján.
Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel‑kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Gyermekek és serdülők
A docetaxel biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők nasopharyngealis carcinomájának kezelésében nem igazolták.
A docetaxelnek gyermekeknél és serdülőknél emlőkarcinóma, nem-kissejtes tüdőkarcinóma, prosztatakarcinóma, gyomorkarcinóma, továbbá fej- és nyaki karcinóma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharyngealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.
Idősek
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin‑kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A docetaxelt tilos alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási neutrophil granulocyta-szám 1500 sejt/mm3 alatt van.
Rendelkezésre álló adatok hiányában a docetaxelt tilos súlyosan károsodott májműködésű betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A docetaxellel kombinációban alkalmazott egyéb gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Emlőkarcinóma és nem‑kissejtes tüdőkarcinóma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett háromnapos per os kortikoszteroid‑előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg) dexametazonnal – amennyiben nem ellenjavallt – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatakarcinóma kezelésekor a premedikáció 8 mg dexametazon per os 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel‑infúzió előtt (lásd 4.2 pont).
Hematológia
A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocyta-szám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel‑terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel‑kezelését akkor lehet ismételten elkezdeni, ha a neutrophil granulocyta-szám legalább az 1500 sejt/mm3-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont).
A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3 hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont).
Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF), a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G‑CSF‑kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF‑fel kezelt betegeket profilaktikus G‑CSF‑kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF‑fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G‑CSF‑profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G‑CSF‑profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőkarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC‑terápiában részesülő betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Gastrointestinalis reakciók
Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).
Túlérzékenységi reakciók
A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel‑infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel‑kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel‑kezelést.
Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docetaxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában.
Bőrreakciók
Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel‑kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont).
Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exanthematosus pustulosist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását.
Folyadékretenció
A súlyos folyadékretencióban (pleuralis, ill. pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Légzőrendszeri zavarok
Akut respiratoricus distress szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél.
Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxel‑kezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxel‑kezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni.
Májkárosodás
Azoknál a 100 mg/m2 docetaxel‑monoterápiában részesülő betegeknél, akiknél a szérum-transzamináz- (GPT és/vagy GOT) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5‑szerese, az alkalikusfoszfatáz-szint pedig meghaladja a normálérték felső határának 2,5‑szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló sepsis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m2, és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont).
Azon betegek számára, akiknél a szérum-bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az GPT és GOT értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5‑szeresénél, és az alkalikusfoszfatáz-szint a normálérték felső határának 6‑szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.
A gyomor-adenokarcinómában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5‑fluorouracil‑kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az GPT és/vagy az GOT szintje a normálérték felső határának 1,5‑szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5‑szeresénél magasabb alkalikusfoszfatáz-szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.
Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel‑kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Vesekárosodás
Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel‑kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.
Idegrendszer
Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont).
Kardiotoxicitás
Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)‑tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont).
Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel‑kezelést terveznek, előzetesen cardialis állapotfelmérést kell végezni. A cardialis állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló cardialis diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában.
Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardiát is, (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt.
Szembetegségek
Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO‑t diagnosztizálnak, a docetaxel‑kezelést fel kell függeszteni, és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont).
Második elsődleges rosszindulatú daganatok
Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel-tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeket monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatok kialakulásának tekintetében (lásd 4.8 pont).
Tumorlízis-szindróma
Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első vagy a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízis-szindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése.
Egyéb
A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont).
Erős CYP3A4‑gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont).
Az emlőkarcinóma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések
Szövődményes neutropenia
Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G‑CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).
Gyomor-bél rendszeri szövődmények
Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell.
Pangásos szívelégtelenség
A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC‑protokoll szerint kezelt nyirokcsomó‑pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont).
4 vagy több pozitív nyirokcsomó
Mivel azoknál a betegeknél az észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC‑kezelés pozitív előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont).
Idősek
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel‑kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén.
Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor
Egy háromhetente docetaxel‑kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatakarcinóma vizsgálatban (TAX 327) 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel‑kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥ 10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a perifériás ödéma gyakorisága ≥ 10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál.
Ővatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor
A gyomordaganat vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősek körében a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása.
A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥ 10%-kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva.
TCF‑fel kezelt időseket gondosan monitorozni kell.
A Docetaxel Sandoz készítmény etanolt tartalmaz
Ez a készítmény 26 w/w %-nak megfelelő mennyiségű, azaz 265 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként, ami 7 ml sörrel, illetve 3 ml borral megegyező adag.
Ha ezt a készítményt egy 70 kg-os felnőttnek 100 mg/m2 dózisban adják, az nagyjából 71 mg/kg etanol expozíciót jelent, ami a vér alkoholszintjének kb. 11,8 mg/100 ml-es emelkedését eredményezheti.
Összehasonlításképpen, ha egy felnőtt ember megiszik egy pohár bort vagy 500 ml sört, akkor a véralkoholszintje nagyjából 50 mg/100 ml lesz.
Más, pl. propilénglikolt vagy etanolt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása az etanol felhalmozódásához és nem kívánt hatások kialakulásához vezethet, különösen alacsony vagy fejletlen metabolikus kapacitással rendelkező kisgyermekek esetében.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450 3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség.
CYP3A4‑gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként növekedhet a docetaxel mellékhatásainak előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4‑gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4‑gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy, 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4‑gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel‑clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett.
A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett, metasztatikus prosztatadaganatban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját.
A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő szerekkel – mint az eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium‑valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások, valamint a dexametazon nem befolyásolták a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére.
A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Egyetlen nem kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin‑clearance mintegy 50%-kal magasabb volt a karboplatin‑monoterápiában mért értéknél.
A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulaknál és patkányoknál embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányoknál csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt tilos alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen javallt.
A docetaxel‑kezelésben részesülő, fogamzásképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbe eséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat.
Szoptatás
A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe.
A csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel‑kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni.
Férfi és női fogamzásgátlás
A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
Termékenység
Nem-klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően docetaxel‑kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, és javasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítmény a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazással összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak:
1312 beteg 100 mg/m2, 121 beteg pedig 75 mg/m2 docetaxelt kapott monoterápiában.
258, doxorubicinnel kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.
406, ciszplatinnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.
92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.
255, kapecitabinnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg.
322, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (TAX 327) (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
300, gyomor-adenokarcinómában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 221 beteg és II. fázisú vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
174 és 251, fej- és nyaki karcinómában szenvedő, ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3‑4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4) továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le.
A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzibilis volt és nem‑kumulatív; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt egyéb kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák.
Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívánatos események (40% ill. 31%), valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívánatos események előfordulási gyakorisága.
Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥ 5%), melyeket egy antraciklin‑kezelésre nem reagáló, emlőkarcinómában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).
Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel‑kezelés kapcsán:
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel‑infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő szenzoros jelek közül a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tünetek közül főleg a gyengeség jellemző.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Reverzibilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz‑láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel‑infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel‑kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos köröm‑rendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás ödéma, ritkábban pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülem, ascites és testtömeg‑gyarapodás jelentettek. A perifériás ödéma rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában 100 mg/m2-os docetaxel-monoterápia esetén
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
Nem gyakori mellékhatások |
|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve a sepsist és a tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) |
G4 neutropeniával összefüggő fertőzés (G3/4: 4,6%) | |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G4: 76,4%) Anaemia (G3/4: 8,9%) Lázas neutropenia |
Thrombocytopenia (G4: 0,2%) | |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (G3/4: 5,3%) | ||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Az ízérzés zavara (súlyos: 0,07%) | ||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Arrhythmia (G3/4: 0,7%) |
Szívelégtelenség |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia; Hypertonia; Haemorrhagia | ||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek |
Dyspnoe (súlyos: 2,7%) | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Stomatitis (G3/4: 5,3%); Hasmenés (G3/4: 4%); Hányinger (G3/4: 4%); Hányás (G3/4: 3%) |
Székrekedés (súlyos: 0,2%); Hasi fájdalom (súlyos: 1%); Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%) |
Oesophagitis (súlyos: 0,4%) |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 5,9%); Körömrendellenességek (súlyos: 2,6%) | ||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia (súlyos: 1,4%) |
Arthralgia | |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Folyadékretenció (súlyos: 6,5%); Asthenia (súlyos: 11,2%); Fájdalom |
A beadást követő helyi reakciók; Nem‑cardialis mellkasi fájdalom (súlyos: 0,4%) | |
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
G3/4 emelkedett bilirubinszint (< 5%); G3/4 emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint (< 4%); G3/4 emelkedett GOT‑szint (< 3%); G3/4 emelkedett GPT‑szint (< 2%) |
Lehetséges mellékhatások emlőkarcinómában 100 mg/m2-os docetaxel-monoterápia esetén:
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
100 mg/m2 docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzibilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzibilisnek bizonyultak.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem-reverzibilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzibilis volt.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m2 a folyadékretenció reverzibilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0‑42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9 mg/m2) a premedikáció nélküli betegekhez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke: 489,7 mg/m2), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem‑kissejtes tüdőkarcinómában 75 mg/m2-os docetaxel‑monoterápia esetén
|
MedDRA szervrendszer adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzések (G3/4: 5%) | |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G4: 54,2%); Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%) |
Lázas neutropenia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (nem súlyos) |
|
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,8%) |
Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2,5%) |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Arrhythmia (nem súlyos) |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) |
Székrekedés |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 0,8%) |
Körömrendellenességek (súlyos: 0,8%) |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia (súlyos: 12,4%); Folyadékretenció (súlyos: 0,8%); Fájdalom | |
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
G3/4 emelkedett bilirubinszint (< 2%) |
A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában doxorubicinnel kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
Nem gyakori mellékhatások |
|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzések (G3/4: 7,8%) | ||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G4: 91,7%); Anaemia (G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%) | ||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
Túlérzékenység (G3/4: 1,2%) | |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 0,4%) |
Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) | |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
Szívelégtelenség; Arrhythmia (nem súlyos) | |
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%) Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés | ||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos: 0,4%); Bőrreakció (nem súlyos) | ||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia (súlyos: 8,1%); Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom |
A beadást követő helyi reakciók | |
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
G3/4 emelkedett bilirubinszint (< 2,5%); G3/4 emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint (< 2,5%) |
G3/4 emelkedett GOT‑szint (< 1%); G3/4 emelkedett GPT‑szint (< 1%) |
A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem‑kissejtes tüdőkarcinómában ciszplatinnal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
Nem gyakori mellékhatások |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzések (G3/4: 5,7%) | ||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G4: 51,5%); Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%) |
Lázas neutropenia | |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (G3/4: 2,5%) | ||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) | ||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Arrhythmia (G3/4: 0,7%) |
Szívelégtelenség |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia (G3/4: 0,7%) | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger (G3/4: 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) |
Székrekedés | |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos: 0,7%); Bőrreakció (G3/4: 0,2%) | ||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia (súlyos: 0,5%) | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia (súlyos: 9,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%) |
A beadást követő helyi reakciók; Fájdalom | |
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
G3/4 emelkedett bilirubinszint (2,1%); G3/4 emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint (1,3%); |
G3/4 emelkedett GOT-szint (0,5%); G3/4 emelkedett GPT‑szint (0,3%) |
A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú docetaxel‑terápia esetén
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G4: 32%); Lázas neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát antibiotikum alkalmazásával) vagy neutropeniás sepsist | |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia | |
|
Pszichiátriai kórképek |
Insomnia | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Paraesthesia; Fejfájás; Az ízérzés zavara; Hypaesthesia | |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Fokozott könnyezés; Kötőhártyagyulladás | |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Szívelégtelenség |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Lymphoedema | |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Epistaxis; Pharyngolaryngealis fájdalom; Nasopharyngitis; Dyspnoe; Köhögés; Rhinorrhoea | |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger; Hasmenés; Hányás; Székrekedés; Stomatitis; Dyspepsia; Hasi fájdalom | |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia; Erythema; Kiütés; Körömrendellenességek | |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia; Arthralgia; Végtagfájdalom; Csontfájdalom; Hátfájás | |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia; Perifériás ödéma; Pyrexia; Kimerültség; Nyálkahártya‑gyulladás; Fájdalom; Influenzaszerű tünetek; Mellkasi fájdalom; Hidegrázás |
Letargia |
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Súlygyarapodás |
Lehetséges mellékhatások emlőkarcinómában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú docetaxel‑terápia esetén
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt önmagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt önmagában alkalmazó csoport 55%-ával.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: a trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia, ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m2 dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó sepsis előfordulása szintén emelkedett a herceptinnel és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában docetaxel kapecitabinnal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások, |
|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Oralis candidiasis (G3/4: < 1%) |
|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G3/4: 63%); Anaemia (G3/4: 10%) |
Thrombocytopenia (G3/4: 3%) |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia (G3/4: 1%); Csökkent étvágy |
Dehydratio (G3/4: 2%) |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Az ízérzés zavara (G3/4: < 1%); Paraesthesia (G3/4: < 1%) |
Szédülés; Fejfájás (G3/4: < 1%); Perifériás neuropathia |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Fokozott könnyezés | |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Pharyngolaryngealis fájdalom (G3/4: 2%) |
Dyspnoe (G3/4: 1%), Köhögés (G3/4: < 1%), Epistaxis(G3/4: < 1%) |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Stomatitis (G3/4: 18%); Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia |
Gyomortáji fájdalom Szájszárazság |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (G3/4: 2%) |
Dermatitis; Erythemás kiütések (G3/4: <1%); Körömelszíneződés (6%); Onycholysis (G3/4: 1%) |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia (G3/4: 2%); Arthralgia (G3/4: 1%) |
Végtagfájdalom (G3/4: < 1%); Hátfájás (G3/4: 1%) |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás ödéma (G3/4: 1%) |
Letargia; Fájdalom |
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Súlycsökkenés; G3/4 emelkedett bilirubinszint (9%) |
A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatakarcinómában prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzés (G3/4: 3,3%) | |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4,9%) |
Thrombocytopenia (G3/4: 0,6%); Lázas neutropenia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) |
|
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia (G3/4: 0,6%) | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 1,2%); Az ízérzés zavara (G3/4: 0%) |
Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%) |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%) |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Csökkent balkamra‑funkció (G3/4: 0,3%) |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Köhögés (G3/4: 0%) |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) | |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (súlyos esetet nem jelentettek) |
Bőrkiütés hámlással (G3/4: 0,3%); |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Arthralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%) |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Kimerültség (G3/4: 3,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) |
A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel adjuváns terápia nyirokcsomó‑pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó‑negatív (GEICAM 9805) emlőkarcinómás betegeknél – összevont adatok
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
Nem gyakori mellékhatások |
|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzések (G3/4: 2,4%); Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%) | ||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Anaemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) | ||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) | ||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia (G3/4: 1,5%) | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Az ízérzés zavara (G3/4: 0,6%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,1%) |
Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%); |
Syncope (G3/4: 0%) Neurotoxicitás (G3/4: 0%); Aluszékonyság (G3/4: 0%) |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Kötőhártyagyulladás (G3/4: < 0,1%) |
Fokozott könnytermelés (G3/4: < 0,1%); | |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
Arrhythmia (G3/4: 0,2%) | |
|
Érbetegségek és tünetek |
Hőhullámok (G3/4: 0,5%) |
Hypotonia (G3/4: 0%) Phlebitis (G3/4: 0%) |
Lymphoedema (G3/4: 0%) |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Köhögés (G3/4: 0%) | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger (G3/4: 5,0%); Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%) |
Hasi fájdalom (G3/4: 0,4%) | |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia (tartós < 3%); Bőrrendellenességek (G3/4: 0,6%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%) | ||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia (G3/4: 0,7%); Arthralgia (G3/4: 0,2%) | ||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Amenorrhoea (G3/4: NA); | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Asthenia (G3/4: 10,0%); Láz (G3/4: NA); Perifériás ödéma (G3/4: 0,2%) | ||
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Súlygyarapodás (G3/4: 0%) vagy -csökkenés (G3/4: 0,2%) |
Lehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m2 dózisú docetaxel adjuváns terápia esetén nyirokcsomó‑pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó‑negatív (GEICAM 9805) emlőkarcinómás betegeknél
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (medián követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.
A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (medián követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
A TAX 316 vizsgálatban a TAC‑karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC‑karon 17 betegnél (2,3%) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC‑karon 2 beteg, míg a FAC‑karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt.
A GEICAM 9805 számú vizsgálat során a TAC‑karon 3 betegnél (0,6%), a FAC‑karon szintén 3 betegnél (0,6%) alakult ki pangásos szívelégtelenség az utánkövetési időszak során.
A követési periódus végén (tényleges medián követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC‑karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
A TAX 316 vizsgálatban a TAC‑karon 744-ből 687 betegnél (92,3%), a FAC‑karon pedig 736-ból 645 betegnél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges medián követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC (2,24%) betegnél jelentettek alopeciát.
A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC‑karon 49 betegnél (9,2%),a FAC‑karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítményhez köthető alopecia az utánkövetési időszak során a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött el, illetve rosszabbodott. A követési periódus végén (medián követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (medián követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%), a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek.
A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Amenorrhea a követési időszak végén (medián követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A TAX 316 vizsgálatban perifériás ödémát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás ödémát a követési periódus végén (tényleges medián követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek.
A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemát a követési periódus végén (tényleges medián követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek.
A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236–nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges medián követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető.
A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás ödémát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás ödémát a követési periódus végén (tényleges medián követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC-karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető.
Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC‑karon 4 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek.
Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.
Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma
A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC‑karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtében a követési periódus alatt (medián követési idő 8 év). Myelodysplasiás szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek.
A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves utánkövetés után, a TAC-karon lévő 532 betegből 1-nél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem számoltak be ilyen esetről. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem.
Neutropeniás szövődmények
Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G‑CSF‑kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat.
Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C‑CSF‑profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)
|
Primer G-CSF-profilaxis nélkül (n= 111) n (%) |
Primer G-CSF-profilaxissal (n= 421) n (%) |
|
|---|---|---|
|
Neutropenia (4-es fokozat) |
104 (93,7) |
135 (32,1) |
|
Lázas neutropenia |
28 (25,2) |
23 (5,5) |
|
Neutropeniás fertőzés |
14 (12,6) |
21 (5,0) |
|
Neutropeniás fertőzés (3-4-es fokozat) |
2 (1,8) |
5 (1,2) |
A mellékhatások táblázatos összefoglalása gyomor-adenokarcinómában ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel‑terápia esetén
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Neutropeniás fertőzés; Fertőzés (G3/4: 11,7%) | |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Anaemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 8,8%); Lázas neutropenia | |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (G3/4: 1,7%) | |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia (G3/4: 11,7%) | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 8,7%) |
Szédülés (G3/4: 2,3%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%) |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Halláskárosodás (G3/4: 0%) |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Arrhythmia (G3/4: 1,0%) |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hasmenés (G3/4: 19,7%); Hányinger (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Hányás (G3/4: 14,3%) |
Székrekedés (G3/4: 1%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: 1%); Oesophagitis/dysphagia/ odynophagia (G3/4: 0,7%) |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia (G3/4: 4%); |
Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%) |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Letargia (G3/4: 19%); Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékretenció (súlyos/életveszélyes 1%) |
Lehetséges mellékhatások gyomor-adenokarcinómában ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel‑terápia esetén
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál illetve 13,5%-ánál fordultak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G-CSF-et másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G‑CSF‑kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál illetve 12,9%-ánál fordult elő profilaktikus G‑CSF‑kezelés nélkül (lásd 4.2 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej- és nyaki karcinómában ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén
Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
Nem gyakori mellékhatások |
|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzés (G3/4: 6,3%); Neutropeniás fertőzés | ||
|
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) |
Daganatos fájdalom (G3/4: 0,6%) | ||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%); |
Lázas neutropenia | |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység (súlyos esetet nem jelentettek) | ||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia (G3/4: 0,6%) | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Dysgeusia/parosmia; Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%) |
Szédülés | |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Fokozott könnyezés; Conjunctivitis | ||
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Halláskárosodás | ||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Myocardialis ischaemia (G3/4: 1,7%) |
Arrhythmia (G3/4: 0,6%) |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%) | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger (G3/4:0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Hasmenés (G3/4: 2,9%); Hányás (G3/4: 0,6%) |
Székrekedés; Oesophagitis/ dysphagia/ odynophagia (G3/4: 0,6%); Hasi fájdalom; Dyspepsia; Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) | |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia (G3/4: 10,9%); |
Viszkető bőrkiütés; Száraz bőr; Hámlás (G3/4: 0,6%) | |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia (G3/4: 0,6%) | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Letargia (G3/4: 3,4%); Láz (G3/4: 0,6%); Folyadékretenció; Ödéma | ||
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Súlygyarapodás |
Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)
|
MedDRA szervrendszer-adatbázis |
Nagyon gyakori mellékhatások |
Gyakori mellékhatások |
Nem gyakori mellékhatások |
|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzés (G3/4: 3,6%) |
Neutropeniás fertőzés | |
|
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) |
Daganatos fájdalom (G3/4: 1,2%) | ||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anaemia (G3/4: 12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia | ||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység |
||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia (G3/4: 12,0%) | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Dysgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 1,2%) |
Szédülés (G3/4: 2,0%) Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) | |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Fokozott könnyezés |
Conjunctivitis |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Halláskárosodás (G3/4: 1,2%) | ||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Arrhythmia (G3/4: 2,0%) |
Myocardialis ischaemia |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Vénás rendellenességek |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger (G3/4: 13,9%); Stomatitis (G3/4: 20,7%); Hányás (G3/4: 8,4%); Hasmenés (G3/4: 6,8%); Oesophagitis/dysphagia/ odynophagia (G3/4: 12,0%); Székrekedés (G3/4: 0,4%) |
Dyspepsia (G3/4: 0,8%); Gastrointestinalis fájdalom (G3/4: 1,2%); Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,4%) | |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia (G3/4: 4,0%); Viszkető bőrkiütés |
Száraz bőr; Hámlás | |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia (G3/4: 0,4%) | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Letargia (G3/4: 4,0%); Láz (G3/4: 3,6%); Folyadékretenció (G3/4: 1,2); Ödéma (G3/4: 1,2%) | ||
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Súlycsökkenés |
Súlygyarapodás |
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Második elsődleges rosszindulatú daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelentkezését figyelték meg, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganat jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták. Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem ismert) kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Csontvelő-szuppressziót és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek.
Gyakran sepsissel vagy többszervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravascularis coagulatiót (DIC) jelentettek.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Beszámoltak az anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről.
Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsrohamokat és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzibilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna‑elzáródást. Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették.
Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardiát is (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszfamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél.
Érbetegségek és tünetek
Ritkán vénás thromboemboliás esetek előfordulásáról számoltak be.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Ritkán akut respiratoricus distress szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert).
Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, mely néha halálos kimenetelű volt, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), fordultak elő docetaxel alkalmazása során. Egyes esetekben ezek kialakulását valószínűleg más kísérő faktorok váltották ki. Docetaxel-kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Tartósan fennálló alopecia (gyakoriság nem ismert) eseteit jelentették.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Beszámoltak krónikus és akut veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikófaktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás.
Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert).
A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonalis oedemát ritkán jelentettek.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Beszámoltak tumorlízis-szindrómáról, potenciálisan fatális kimentellel (gyakoriság nem ismert).
A csont és izomrendszer betegségei és tünetei
Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel‑túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő‑szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G‑CSF‑kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek és immunomoduláns szerek, antineoplasztikus szerek, növényi alkaloidok és természetes készítmények, Taxánok
ATC kód: L01CD02
Hatásmechanizmus
A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát.
In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitális mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat.
Farmakodinámiás hatások
A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor‑sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezen kívül, a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtvonalon a p‑glikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug‑rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Emlőkarcinóma
DOCETAXEL doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia
Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőkarcinómás betegek (TAX 316)
Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó‑pozitív emlőkarcinómában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index, Karnofsky-féle teljesítménypontszám) ≥ 80% esetén 18‑70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3, 4+) alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m2 docetaxelt (TAC‑csoport), míg a másik csoport 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracilt és 500 mg/m2 ciklofoszfamidot kapott (FAC‑csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bólusban került beadásra az 1. napon. A G‑CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum-profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak.
A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén- és/vagy progeszteron‑receptor‑pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 10 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC‑kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC‑kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben.
Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel az utánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztásra került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos medián követési időnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves utánkövetési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.
Végső elemzést végeztek átlagos 96 hónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC‑csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél a 10. évben a visszaesések száma csökkent a FAC‑kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%), ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p= 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC‑kezelés esetén a FAC‑kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (p = 0,002). Mivel a haszon a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, a pozitív előny/kockázat arány a TAC‑kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított.
Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC‑karon a FAC‑karral összehasonlítva.
A TAC‑kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:
|
Betegségmentes túlélés |
Teljes túlélés |
||||||
|
Beteg-alcsoportok |
Betegek száma |
Relatív hazárd* |
95%-os CI |
p = |
Relatív hazárd* |
95%-os CI |
p = |
|
Pozitív |
| ||||||
|
nyirokcsomók |
|||||||
|
száma |
|||||||
|
Összes |
745 |
0,80 |
0,68-0,93 |
0,0043 |
0,74 |
0,61-0,90 |
0,0020 |
|
1-3 |
467 |
0,72 |
0,58-0,91 |
0,0047 |
0,62 |
0,46-0,82 |
0,0008 |
|
4+ |
278 |
0,87 |
0,70-1,09 |
0,2290 |
0,87 |
0,67-1,12 |
0,2746 |
* Az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC‑kezeléssel összehasonlítva.
Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőkarcinómás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805)
Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó‑negatív emlőkarcinómában olyan betegek esetén, akik alkalmasak a kemoterápiára. 1060 olyan beteget randomizáltak 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően 1 órával 75 mg/m2 docetaxel (539 beteg a TAC‑karon), vagy 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracil és 500 mg/m2 ciklofoszfamid (521 beteg a FAC‑karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilis, nyirokcsomó‑negatív emlőkarcinómában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumok szerint (tumorméret > 2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear grade (grade 2-3) és/vagy < 35 év) magas a relapsus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bólusban került beadásra az 1. napon, háromhetente. Primer profilaxisként G‑CSF‑kezelést rendeltek el a TAC‑karon, miután 230 beteget randomizáltak. A 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azoknál a betegeknél, akik primer G‑CSF‑profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén- és/vagy progeszteron‑receptor‑pozitív tumoros betegek mindkét vizsgálati karon napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC‑kezelésben részesülő betegek 57,3%-ánál, ill. a FAC‑kezelésben részesülők 51,2%-ánál a részvevő intézmények helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak.
Egy elsődleges és egy frissített elemzést végeztek. Az elsődleges elemzést akkor végezték, amikor az összes beteg utánkövetése meghaladta az 5 évet (az utánkövetési idő medián értéke 77 hónap volt). A frissített elemzést akkor végezték, amikor az összes beteg elérte a 10 éves utánkövetési vizitet (az utánkövetési idő medián értéke 10 év és 5 hónap volt), kivéve azokat, akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során. Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.
A 77 hónapos medián értékű utánkövetési időnél a TAC‑karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC‑karon. A TAC‑kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a visszaesés kockázata a FAC‑kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%-os CI (0,49‑0,93), p= 0,01). A 10 év és 5 hónap medián értékű utánkövetési időszak után a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kal csökkent a visszaesés kockázata a FAC‑kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,84, 95%-os CI (0,65–1,08), p= 0,1646). A DFS adatok nem voltak statisztikailag szignifikánsak, de mégis pozitív trend mutatkozott a TAC előnyére.
A 77 hónapos medián értékű utánkövetési időnél a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TAC‑karon, a halálozási kockázatnak a FAC‑karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46‑1,26), p= 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.
A 10 év és 5 hónap medián értékű utánkövetési időszak után a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél 9%-kal csökkent az elhalálozás kockázata a FAC‑kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,91, 95%-os CI (0,63–1,32)).
A túlélési arány 93,7% volt a TAC‑karon és 91,4% a FAC‑karon a 8 éves utánkövetési időpontban, illetve 91,3% a TAC‑karon és 89% a FAC‑karon a 10 éves utánkövetési időpontban.
A TAC‑kar pozitív előny-kockázati aránya a FAC‑karhoz képest változatlanul megmaradt.
A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzésben (77 hónapos medián értékű utánkövetésnél) (lásd az alábbi táblázatot):
Alcsoportok elemzése - Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőkarcinómás betegekkel végzett vizsgálatban („Intent-to-Treat” analízis)
|
Betegalcsoport |
Betegek száma a TAC‑csoportban |
Betegségmentes túlélés |
|
|
Relatív hazárd* |
95%-os CI |
||
|
Összesen |
539 |
0,68 |
0,49-0,93 |
|
Életkor szerinti 1-es kategória < 50 év > 50 év |
260 279 |
0,67 0,67 |
0,43-1,05 0,43-1,05 |
|
Életkor szerinti 2-es kategória < 35 év > 35 év |
42 497 |
0,31 0,73 |
0,11-0,89 0,52-1,01 |
|
Hormonreceptor-státusz Negatív Pozitív |
195 344 |
0,7 0,62 |
0,45-1,1 0,4-0,97 |
|
Tumorméret ≤ 2 cm > 2 cm |
285 254 |
0,69 0,68 |
0,43-1,1 0,45-1,04 |
|
Szövettani grade Grade 1 (a meg nem határozott grade-et is beleértve) Grade 2 Grade 3 |
64 216 259 |
0,79 0,77 0,59 |
0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9 |
|
Menopausa státusza Premenopausa Postmenopausa |
285 254 |
0,64 0,72 |
0,40-1 0,47-1,12 |
* Az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva.
A 2009-es St. Gallen kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analíziseit elvégezték - (ITT populáció), és az alábbiakban kerülnek bemutatásra:
|
TAC |
FAC |
Relatív hazárd* (TAC/FAC) | ||
|
Alcsoportok |
(n=539) |
(n=521) |
(95%-os CI) |
p-érték |
|
Megfelelnek a kemoterápia relatív indikációjának | ||||
|
Nem |
18/214 (8,4%) |
26/227 (11,5%) |
0,796 (0,434 - 1,459) |
0,4593 |
|
Igen |
48/325 (14,8%) |
69/294 (23,5%) |
0,606 (0,42 - 0,877) |
0,0072 |
TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid
CI = konfidencia-intervallum
ER = ösztrogén-receptor
PR = progeszteron-receptor
aER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy > 5 cm-es tumorméret
A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral.
DOCETAXEL‑monoterápia
Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m2 docetaxelt kaptak háromhetente egyszer.
Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnel hasonlították össze (75 mg/m2 háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p= 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p= 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p= 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p= 0,007). Három, docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést cardialis toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be).
Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin‑C és vinblasztin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m2 hathetente és 6 mg/m2 háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (12%-ról 33%-ra, p< 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p= 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p= 0,01).
A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont).
Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel‑monoterápiát és a paklitaxel‑terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőkarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin‑kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként, 100 mg/m2 adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel‑kezelést kapott 175 mg/m2 adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát háromhetente alkalmazták.
Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs. 25%, p= 0,10) – a docetaxel meghosszabbította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p< 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p= 0,03).
A docetaxel‑monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel‑csoportban (23,0%).
DOCETAXEL doxorubicinnel kombinációban
Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m2) docetaxellel (75 mg/m2) (AT‑kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m2) ciklofoszfamiddal (600 mg/m2) (AC‑kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus 1. napján adták.
A progresszióig eltelt idő (TTP) szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC‑karon, p= 0,0138. A progresszióig eltelt középidő 37,3 hét volt az AT‑karon (95%-os CI: 33,4‑42,1), és 31,9 hét az AC‑karon (95%-os CI: 27,4‑36,0).
Az átlagos válaszarány (ORR) szignifikánsan magasabb volt az AT‑karon, mint az AC‑karon, p= 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT‑karon (95%-os CI: 52,8‑65,9), és 46,5% az AC‑karon (95%-os CI: 39,8‑53,2).
Ebben a vizsgálatban az AT‑karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC‑karon. Másrészről, az AC‑karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT‑karon, és a súlyos cardialis toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), balkamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%‑nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%‑nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Halálos toxicitás az AT‑karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC‑karon 4 betegnél történt (1 betegnél septicus shock miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt).
Az EORTC kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is.
DOCETAXEL trasztuzumabbal kombinációban
A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatizáló emlőkarcinómás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2-overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatizáló betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m2)-kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatásos volt, hogy a betegek előzetesen kaptak‑e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2‑pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részénél fluorescens in situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%‑a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH‑pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve:
|
Paraméter |
Docetaxel és trasztuzumab1 n = 92 |
Docetaxel1 n = 94 |
|
Válaszarány (95%-os CI) |
61% (50-71) |
34% (25-45) |
|
A reagálás középideje (hónap) (95%-os CI) |
11,4 (9,2-15,0) |
5,1 (4,4-6,2) |
|
A progresszióig eltelt középidő (TTP) (hónap) (95%-os CI) |
10,6 (7,6-12,9) |
5,7 (5,0-6,5) |
|
A túlélés középideje (hónap) (95%-os CI) |
30,52 (26,8-nm) |
22,12 (17,6-28,9) |
TTP=time to progression; „nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el
1 teljes analízis csoport („intent-to-treat”)
2 A túlélés becsült középideje
DOCETAXEL kapecitabinnal kombinációban
Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésében, előzetes, antraciklint tartalmazó, citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m2 egyórás infúzióban háromhetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m2 egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel+kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p= 0,0126). A túlélés középideje 442 nap volt (docetaxel+kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel+kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p= 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel+kapecitabin karban volt jobb (p< 0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186 nap (docetaxel+kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel).
Nem-kissejtes tüdőkarcinóma
Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül
A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel‑karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin-használat (p< 0,01), a nem‑opioid analgetikumok használata (p< 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p= 0,06), valamint a sugárterápia (p< 0,01).
Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt.
DOCETAXEL platina‑származékokkal kombinációban, előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél
Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan nem‑operábilis IIIB. vagy IV. stádiumú nem‑kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS‑sel, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30‑60 perces infúzióban háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/ml×perc) 30‑60 perces infúzióban háromhetente; illetve vinorelbin (V) 25 mg/m2 6‑10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus 1. napján adott 100 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban, 4 hetenként.
A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza:
|
TCis n = 408 |
VCis n = 404 |
Statisztikai analízis |
|
|
Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés középideje (hónap) 1 éves túlélés (%) 2 éves túlélés (%) |
11,3 46 21 |
10,1 41 14 |
Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1, 12,0] Különbség: 6,2% [95%-os CI: 0,2, 12,3] |
|
A progresszióig eltelt középidő (hetek) |
22,0 |
23,0 |
Relatív hazárd: 1,032 [95%-os CI: 0,876; 1,216] |
|
Összesített válaszarány (%) |
31,6 |
24,5 |
Különbség: 7,1% [95%-os CI: 0,7, 13,5] |
*A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján.
A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL‑5D, tüdődaganat tüneti skála alapján, és a Karnofsky‑féle teljesítménypontszám változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit.
A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva.
Prosztatakarcinóma
A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát hormonrezisztens, metasztatizáló prosztatadaganatban szenvedő betegek esetében randomizált, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS ≥ 60 volt, a következő terápiás csoportokba randomizálták:
Docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal
Docetaxel 30 mg/m2 hathetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal
Mitoxantron 12 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal
A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban folyamatosan, naponta kétszer 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták.
Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb összesített túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel‑karban tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontrollkarjában tapasztaltakhoz képest. A docetaxel különböző karjainak hatásossági végpontjait a kontrollkarral szemben a következő táblázat foglalja össze:
|
Végpont |
Docetaxel háromhetente |
Docetaxel hetente |
Mitoxantron háromhetente |
|
Betegek száma A túlélés középideje (hónap) 95%-os CI Relatív hazárd 95%-os CI p-érték†* |
335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 |
334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 |
337 16,5 (14,4-18,6) -- -- -- |
|
Betegek száma PSA** válasz arány (%) 95%-os CI p-érték* |
291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 |
282 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001 |
300 31,7 (26,4-37,3) -- |
|
Betegek száma Fájdalom-válaszarány (%) 95%-os CI p‑érték* |
153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 |
154 31,2 (24,0-39,1) 00798 |
157 21,7 (15,5-28,9) -- |
|
Betegek száma |
141 |
134 |
137 |
|
Tumor-válaszarány (%) 95%-os CI p-érték* |
12,1 (7,2-18,6) 0,1112 |
8,2 (4,2-14,2) 0,5853 |
6,6 (3,0-12,1) -- |
†Réteges lograng-próba
*Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175
**PSA: Prosztata specifikus antigén
Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt.
A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között.
Gyomor-adenokarcinóma
Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatizáló gyomor-adenokarcinómában – beleértve a gastrooesophagealis junctio adenokarcinómáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatizáló betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS > 70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m2 az első napon) és 5‑fluorouracillal (F) (750 mg/m2 naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m2 az első napon) történt, vagy ciszplatinnal 100 mg/m2 az első napon) és 5‑fluorouracillal (1000 mg/m2 naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF‑karon és 4 hét a CF‑karon. A TCF‑karon az alkalmazott kezelési ciklus medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF‑karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt (TTP). A progressziókockázat csökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p= 0,0201), a TCF‑kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p= 0,0201), a TCF‑kar javára.
A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve.
A docetaxel hatásossága gyomor-adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésében
|
Végpont |
TCF n = 221 |
CF n = 224 |
|
A progresszióig eltelt középidő (hónap) (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) *p-érték |
5,6 (4,86-5,91) |
3,7 (3,45-4,47) |
|
1,473 (1,189-1,825) 0,0004 |
||
|
A túlélés középideje (hónap) (95%-os CI) 2 éves becsült érték (%) Relatív hazárd (95%-os CI) *p-érték |
9,2 (8,38-10,58) 18,4 |
8,6 (7,16-9,46) 8,8 |
|
1,293 (1,041-1,606) 0,0201 |
||
|
Összesített válaszarány (CR+PR) (%) p-érték |
36,7 |
25,4 |
|
0,0106 |
||
|
Betegség progressziója mint a legjobb Összesített Válasz (%) |
16,7 |
25,9 |
* Nem rétegzett lograng-próba
Az életkor, a nem és a rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest.
Egy 41,6 hónapos medián utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF‑kezelés előnyére utalt, és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF‑kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben.
Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF‑kezelési csoport előnyére. A TCF‑fel kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ‑C30 kérdőív szerint (p= 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky‑féle teljesítménypontszám (p= 0,0088) biztos romlásáig a CF‑fel kezelt betegekkel összehasonlítva.
Fej- és nyaki karcinóma
Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)
Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX 323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance‑státuszú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon szereplő betegek, 75 mg/m2 docetaxel (T), majd 75 mg/m2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m2 5‑fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (TPF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m2 ciszplatint (P) és 1000 mg/m2 5‑fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy–2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. Sebészeti rezekció kemoterápia után, a radioterápia előtt és után megengedett volt.
A TPF‑karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott, 500 mg ciprofloxacin antibiotikum‑profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF‑karon kezelt betegek esetén a PF‑karral összehasonlítva, p= 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés középideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p= 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF‑karon, mint a PF‑karon (teljes túlélés középideje: 18,6 vs. 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva:
A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN‑ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)
|
Végpont |
Docetaxel+ Cis + 5-FU n = 177 |
Cis + 5-FU n = 181 |
|---|---|---|
|
Medián progressziómentes túlélés (hónap) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd (95%-os CI) *p-érték |
11,4 (10,1-14,0) |
8,3 (7,4-9,1) |
|
0,70 (0,55-0,89) 0,0042 |
||
|
Túlélés középideje (hónap) (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) **p-érték |
18,6 (15,7-24,0) |
14,5 (11,6-18,7) |
|
0,72 (0,56-0,93) 0,0128 |
||
|
A legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%) (95%-os CI) ***p-érték |
67,8 (60,4-74,6) |
53,6 (46,0-61,0) |
|
0,006 |
||
|
A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) (95%-os CI) ***p-érték |
72,3 (65,1-78,8) |
58,6 (51,0-65,8) |
|
0,006 |
||
|
A válasz medián időtartama a kemoterápia sugárterápiára (hónapok) (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) **p-érték |
n = 128 15,7 (13,4-24,6) |
n = 106 11,7 (10,2-17,4) |
|
0,72 (0,52-0,99) 0,0457 |
||
Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel+ciszplatin+5‑FU kombinációjának kedvez.
* Cox-modell (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO performance‑státuszhoz korrigálva)
** Nem rétegzett lograng-próba
*** Khí-négyzet teszt
Életminőségi paraméterek
A TPF‑fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF‑kezelésben részesülő betegek (p= 0,01, az EORTC QLQ‑C30 skálát alkalmazva).
Klinikai haszon paraméterek
A performance‑státusz skála szerint – melyet a fej- és nyak alskálájára alkalmaztak annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége – lényegesen kedvezőbb értékeket mutatott a TPF‑karon szereplő betegek esetén, mint a PF‑karon lévőknél. A WHO performance‑státusz szerint az állapotromlás első jeléig eltelt középidő lényegesen hosszabb volt a TPF‑kar esetén, mint a PF‑karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.
Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)
A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX 324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance‑státuszú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgált betegcsoport olyan betegekből állt, akik technikailag nem operálható daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatóak, és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A docetaxel‑karon szereplő betegek, az 1. napon 75 mg/m2 docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, majd 100 mg/m2 ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 1000 mg/m2 5‑fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem‑progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m2 ciszplatint (P) kaptak az 1. napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m2 5‑fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem‑progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült.
Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon szereplő betegek, héthetes CRT‑kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egyórás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70‑72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT‑kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel‑karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd [HR] = 0,70, 95% konfidencia-intervallum [CI] = 0,54–0,90), szignifikánsan hosszabb volt (lograng-próba, p= 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF‑karral összehasonlítva (túlélés középideje: 70,6 vs. 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF‑re 35,5 hónap és a PF‑re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (HR: 0,71; 95%-os CI: 0,56‑0,90; log-rank teszt p= 0,004). A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be:
A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)
|
Végpont |
Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 |
Cis + 5-FU n = 246 |
|
Teljes túlélés középideje (hónapok) (95%-os CI) Relatív hazárd: (95%-os CI) *p-érték |
70,6 (49,0-NA) |
30,1 (20,9-51,5) |
|
0,70 (0,54-0,90) 0,0058 |
||
|
PFS középideje (hónapok) (95%-os CI) Relatív hazárd: (95%-os CI) **p-érték |
35,5 (19,3-NA) |
13,1 (10,6 – 20,2) |
|
0,71 (0,56 – 0,90) 0,004 |
||
|
A legjobb összesített válasz a kemoterápiára (CR+PR) (%) (95%-os CI) ***p-érték |
71,8 (65,8-77,2) |
64,2 (57,9-70,2) |
|
0,070 |
||
|
A legjobb összesített válasz (CR + PR) a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] (%) (95%-os CI) ***p-érték |
76,5 (70,8-81,5) |
71,5 (65,5-77,1) |
|
0,209 |
||
Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel+ciszplatin+fluorouracil kombinációjának kedvez.
* Nem korrigált rétegzett lograng-próba
** Nem korrigált rétegzett lograng-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva
*** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva
NA - nem értelmezhető
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a docetaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőkarcinóma, nem‑kissejtes tüdőkarcinóma, prosztatakarcinóma, gyomorkarcinóma, továbbá feji és nyaki karcinóma esetén, kivéve a II-es és III‑as típusú kevéssé differenciált nasopharyngealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I. fázisú vizsgálatokban 20‑115 mg/m2-es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből.
Eloszlás
A 100 mg/m2-es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazma csúcskoncentrációt kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljestest‑clearance középértéke 21 l/óra/m2, a megoszlási téré, dinamikus egyensúlyi állapotban, pedig 113 l volt. A teljestest‑clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Elimináció
Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot 14C‑docetaxellel. A docetaxel a terc‑butil‑észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott.
Különleges betegcsoportok
Kor és nem
577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak a I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme.
Májkárosodás
Kisszámú beteg (n= 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (GPT, GOT ≥ 1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5× nagyobb mint a normálérték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont).
Folyadékretenció
Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel‑clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Kombinált kezelés
Doxorubicin
Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin‑metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta.
Kapecitabin
A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5‑DFUR farmakokinetikai tulajdonságait.
Ciszplatin
Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával.
Ciszplatin és 5-fluoruracil
A docetaxel, a ciszplatin és az 5‑fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját.
Prednizon és dexametazon
A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett.
Prednizon
Nem észlelték a prednizonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A docetaxel lehetséges karcinogén hatását nem tanulmányozták.
A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma-aberrációs próbákban a CHO‑K1 sejtekben, és in vivo micronucleus‑próba során egereknél mutagénnek bizonyult. Az Ames‑tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával.
A rágcsálókkal végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vízmentes citromsav
Makrogol 300
Poliszorbát 80
96%-os etanol
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
Első felbontás után felhasználható: 28 napig.
Tárolási körülmények első felbontás után:
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
Hígítást követő felhasználhatósági időtartam
A Docetaxel Sandoz infúziós oldat túltelített oldat, és ezért egy bizonyos idő után kristályosodásra/csapadékképződésre hajlamos. A készítményt az alkalmazás előtt figyelmesen meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e kicsapódott részecskéket. Amennyiben az oldat nem tiszta vagy csapadék jelenik meg benne, a készítményt meg kell semmisíteni.
Az elkészített infúziós oldat [5% glükóz-oldatban vagy 0,9% nátrium-klorid-oldatban (0,30 mg/ml és 0,74 mg/ml)] kémiai és fizikai stabilitása 2–8 °C közötti hőfokon fényvédelem mellett és 25 °C alatt fényvédelem nélkül, 4 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldat haladéktalanul felhasználandó.
Ha az elkészített infúziós oldatot azonnal nem használják fel, a használat közbeni tárolási idő és tárolási feltétel betartása a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
Nem fagyasztható!
Az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó a fénytől való védelem érdekében.
A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal ellátott tiszta, I. típusú injekciós üveg műanyag védőcsomagolással vagy anélkül (Onco-Safe).
Csomagolás:
Egydarabos kiszerelés: 1 db injekciós üveg (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml vagy 160 mg/16 ml).
Többdarabos kiszerelés: 5 vagy 10 db injekciós üveg (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml vagy 160 mg/16 ml).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A Docetaxel Sandoz infúziós oldat egy túltelített oldat és ezért egy bizonyos idő után kristályosodásra/csapadékképződésre hajlamos. A Docetaxel Sandoz felhasználásával elkészített infúziós oldatot az alkalmazás előtt figyelmesen meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e kicsapódott részecskéket. Amennyiben az oldat nem tiszta vagy csapadék jelenik meg benne, a készítményt meg kell semmisíteni.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldat haladéktalanul felhasználandó.
Beadás előtti vizsgálat
A Docetaxel Sandoz készítményt hígítás előtt figyelmesen meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e kicsapódott részecskéket vagy elszíneződést. Amennyiben az oldat nem tiszta vagy csapadék jelenik meg benne, a készítményt meg kell semmisíteni.
Az infúziós oldat elkészítése
A koncentrátumot felhasználás előtt fel kell hígítani.
Az infúziós oldatot 0,9%-os nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os glükóz oldattal lehet tovább hígítani és intravénás infúzióként alkalmazni.
Amennyiben az injekciós üvegeket hűtve tárolták, tartsa a szükséges számú, Docetaxel Sandoz koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget 25 ºC alatt, míg az oldat el nem éri a szobahőmérsékletet.
A szükséges mennyiség közvetlenül kiszívható az injekciós üvegből.
A betegnek szükséges adaghoz több mint egy injekciós üvegre lehet szüksége. A beteg számára szükséges, mg-ban kifejezett docetaxel-adagot tartalmazó térfogatot egy tűvel ellátott fecskendővel aszeptikusan szívja ki a megfelelő számú injekciós üvegből figyelembe véve, hogy 1 ml koncentrátum 10 mg docetaxelt tartalmaz.
Például 140 mg docetaxel-dózishoz 14 ml docetaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz szükséges.
A szükséges mennyiségű Docetaxel Sandoz készítményt egyszeri injekcióként kell a 250 ml-es 5%-os glükóz-oldatot vagy 0,9%-os NaCl-oldatot tartalmazó infúziós zsákba vagy üvegbe fecskendezni.
Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel-adag szükséges, használjon nagyobb térfogatú infúziót, úgy, hogy a docetaxel-oldat koncentrációja ne haladja meg a 0,74 mg/ml-t.
Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kíméletesen, óvatos mozdulatokkal forgatva és döntve keverje össze, ügyelve arra, hogy hab ne képződjön. Az elkészítés és a beteghez való elszállítás során a rázást és az erőteljes behatást kerülni kell.
Az elkészített infúziós oldat 4 órán át stabil, ezért az infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni, beleértve a tárolás és az 1 órás infúzióban történő beadás idejét is. Az infúziós oldatot aszeptikus körülmények között, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C) és normál világítási viszonyok mellett kell beadni.
A Docetaxel Sandoz felhasználásával elkészített infúziós oldatot az alkalmazás előtt figyelmesen meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e kicsapódott részecskéket vagy elszíneződést. Amennyiben az oldat nem tiszta vagy csapadék jelenik meg benne, a készítményt meg kell semmisíteni.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldat haladéktalanul felhasználandó.
A Docetaxel Sandoz készítmény az infúziós oldat készítése során nem érintkezhet lágyított PVC felszerelésekkel vagy eszközökkel. A beteg DHEP- (di‑2‑etilhexil‑ftalát-) expozíciójának csökkentése érdekében, amely vegyület a PVC infúziós zacskókból vagy szerelékekből kioldódhat, az elkészített Docetaxel Sandoz infúziós oldatot üvegtartályokban vagy műanyag zsákokban (polipropilén, poliolefin) kell tárolni, és polietilénnel bevont szereléken át kell adagolni.
A kicsapódás kockázatának minimálisra csökkentése érdekében infúziós zsák használata javasolt, infúziós üveg használata nem ajánlott.
Az elkészített infúziós oldat pH-ja és ozmolalitása
0,3 mg/ml 5%-os glükóz-oldatban pH= 3,6; 517 mOsm/kg
0,74 mg/ml 0,9%-os NaCl-oldatban pH=3,3-3,6; 849 mOsm/kg
Ajánlások az antineoplasztikus szerek biztonságos kezeléséhez
Citotoxikus készítményekkel terhes nők nem dolgozhatnak. Az injekciót csak megfelelően képzett személy, kijelölt helyen oldhatja fel. A munkafelületet eldobható, műanyag hátlapú abszorbens papírral kell borítani.
Megfelelő védőkesztyű, -maszk és -ruha viselése javasolt. Óvatosság ajánlott, hogy a gyógyszer ne kerüljön véletlenül érintkezésbe a bőrrel vagy a nyálkahártyával, az érintett területet vízzel, és szappannal alaposan meg kell tisztítani. Ha véletlenül a szembe kerül, azonnal bő vízzel alaposan ki kell öblíteni.
Használjon Luer-zárat minden fecskendőhöz és infúziós szerelékhez. Nagy átmérőjű tűk használata javasolt, a nyomás és az aeroszolképződés csökkentésére. Ez utóbbi csökkenthető szellőző tűvel.
Minden felhasználatlan anyagot meg kell semmisíteni. Megfelelő gondosságot és óvatosságot kell tanúsítani a Docetaxel Sandoz készítmény hígításához használt eszközök megsemmisítésénél.
Bármilyen megmaradt, vagy szennyezett anyagot nagykockázatú anyagokhoz való eldobható zacskóba kell helyezni. Az éles tárgyakat (tűk, fecskendők, üvegek, stb.) megfelelő szilárd tárolóba kell helyezni.
A maradék anyagok gyűjtésével és megsemmisítésével foglalkozó személynek a veszélyt tekintetbe kell venni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Bármilyen kiömlött oldatot bő vízzel közvetlenül a csatornába kell juttatni.
A készítmény többszöri felhasználásra alkalmas, lásd a 6.3 pontot.
Beadás
A Docetaxel Sandoz készítmény kizárólag intravénásan alkalmazható.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sandoz Hungária Kft.
Bartók Béla út 43-47.
1114 Budapest
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21251/01 (1×2 ml)
OGYI-T-21251/02 (5×2 ml)
OGYI-T-21251/03 (10×2 ml)
OGYI-T-21251/04 (1×8 ml)
OGYI-T-21251/05 (5×8 ml)
OGYI-T-21251/06 (10×8 ml)
OGYI-T-21251/07 (1×16 ml)
OGYI-T-21251/08 (5×16 ml)
OGYI-T-21251/09 (10×16 ml)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. április 8.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. november 5.