Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml 2 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz.

10 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként.

20 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként.

50 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként.

100 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként.

200 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz 100 ml-es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 3,5 mg/ml (0,15 mmol) nátrium

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Tiszta, piros színű oldat melynek pH-ja 2,5-3,5 tartományban van, és ozmolalitása 270 mOsm/kg és 320 mOsm/kg közötti.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A doxorubicin a következő daganatos betegségeknél javallott,

Többek között:

-​ Kissejtes tüdőkarcinóma (SCLC)

-​ Emlődaganat

-​ Előrehaladott petefészekdaganat

-​ Hólyag karcinóma esetén intravesicalisan

-​ Neoadjuváns és adjuváns terápia osteosarcoma esetén

-​ Felnőttkori előrehaladott lágyrész-sarcoma

-​ Ewing-sarcoma

-​ Hodgkin-kór

-​ Nem-Hodgkin típusú lymphoma

-​ Akut lymphoid leukaemia

-​ Akut myeloid leukaemia

-​ Előrehaladott myeloma multiplex

-​ Előrehaladott vagy rekurrens endometrialis karcinóma

-​ Wilms-tumor

-​ Előrehaladott papillaris/follicularis pajzsmirigy karcinóma

-​ Anaplasztikus pajzsmirigy karcinóma

-​ Előrehaladott neuroblastoma

A doxorubicint gyakran alkalmazzák egyéb citotoxikus gyógyszerekkel együtt kombinációs kemoterápiában.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A doxorubicin injekció alkalmazása kizárólag a citotoxikus kezelésekben kiterjedt tapasztalatokkal rendelkező, képzett szakorvos felügyelete mellett történhet. A beteget a kezelés alatt gondosan és gyakran kell monitorozni (lásd 4.4 pont).

A gyakran halálos cardiomyopathia kockázata miatt az adott betegnél jelentkező előnyöket és kockázatokat mérlegelni kell minden alkalmazás előtt.

A doxorubicin beadható intravénásan és intravesicalisan, de tilos oralisan, subcutan, intramuscularisan, intrathecalisan alkalmazni. A doxorubicin beadható intravénás bolus injekcióként percek alatt, rövid infúzióként egy óráig vagy folyamatos infúzióként 96 óráig.

Az oldat egy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldat, vagy 50 mg/ml (5%) dextróz injekciós oldat szabadon folyó intravénás infúziós csövén keresztül adagolandó 3–10 perc alatt. Ez a technika minimumra csökkenti a thrombophlebitis vagy a véna körüli extravazáció kockázatát, ami súlyos helyi cellulitishez, hólyagképződéshez és szövet nekrózishoz vezethet. A közvetlen intravénás injekció nem javasolt az extravazáció kockázata miatt, ami megtörténhet akkor is, ha a tű visszaszívásánál megfelelő mennyiségű vér van jelen.

Intravénás alkalmazás

A doxorubicin adagja az adagolási tervtől, a beteg általános állapotától és a megelőző kezelésektől függ. A doxorubicin alkalmazás adagolási sémája változik az indikációtól függően (szolid tumor vagy leukémia) és a speciális kezelési tervben való alkalmazásától függően (egyedüli hatóanyag, egyéb citotoxikus szerekkel együttesen kerül alkalmazásra, vagy része egy – kemoterápia, sebészeti beavatkozás, sugárterápia és hormonkezelés kombinációjából álló – multidiszciplináris kezelésnek).

Monoterápia

Az adag kiszámítása általában a testfelszín (mg/m2) alapján történik. Ennek alapján, a javasolt adag 60–75 mg/nm2, háromhetenként egyszer, ha a doxorubicin egyedüli hatóanyagként kerül alkalmazásra.

Kombinációs kezelés

Amikor a doxorubicin-hidroklorid egyéb, átfedő toxicitású daganatellenes szerekkel együttesen kerül adagolásra, mint például nagy dózisú iv. ciklofoszfamid vagy hasonló antraciklin vegyületek, mint daunorubicin, idarubicin és/vagy epirubicin, a doxorubicin adagját 30–60 mg/m2-re kell csökkenteni 3–4 hetenként.

Olyan betegeknél, akik nem kaphatják a teljes adagot (pl. immundepresszió, idős kor), az alternatív dózis 15–20 mg/m2 hetente.

Intravesicalis adagolás

A doxorubicin intravesicalis instillációval alkalmazható a felületes hólyagdaganat kezelésére, vagy a tumor kiújulásának megelőzésére transurethralis reszekciót követően olyan betegeknél, akiknél nagy a kiújulás kockázata. A felületes hólyagcarcinoma lokális intravesicalis kezelésére az ajánlott doxorubicin-hidroklorid adag 30‑50 mg instillációja 25‑50 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-kloridos injekciós oldatban. Az optimális koncentráció körülbelül 1 mg/ml. Általában az oldatot 1–2 óráig kell intravesicalisan tartani. Ezalatt az időszak alatt a beteget 90°‑kal el kell forgatni minden 15 percben. A vizelettel való nem kívánatos hígulás elkerülése érdekében a betegnek nem szabad folyadékot innia a kezelést megelőző 12 órában (ezzel csökkenthető a vizeletképződést körülbelül 50 ml/órára.) Az instilláció megismételhető egyhetes intervallummal 1 hónapig attól függően, hogy a kezelés terápiás vagy profilaktikus.

Károsodott májfunkciójú betegek

Mivel a doxorubicin-hidroklorid kiválasztása főként a máj és az epe által történik, károsodott májfunkció, vagy epeelfolyási akadály esetén a gyógyszer eliminációja csökkenhet, ami súlyos másodlagos hatásokat okozhat.

Az általános dózismódosítási javaslatok a károsodott májfunkciójú betegek esetében a szérum bilirubin koncentráción alapulnak:

Szérum bilirubin	Javasolt adag
1,2 – 3,0 mg/100 ml	50%
3,1 – 5,0 mg/100 ml	25%

Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél a doxorubicin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Károsodott veseműködésű betegek

Veseelégtelenség esetén (GFR < 10 ml/perc) csak a 75%-át kell adni a tervezett dózisnak.

A cardiomyopathia elkerülése érdekében a doxorubicin teljes élethosszra ajánlott maximális kumulatív dózisa (figyelembe véve a hasonló gyógyszereket is, mint daunorubicin) a 450‑550 mg/testfelület m2 értéket nem haladhatja meg. Azoknál a betegeknél, akik fennálló szívbetegségben szenvednek, mellkasi és/vagy szív besugárzást kapnak, korábban alkiláló szerekkel végzett kezelést kaptak, egyéb kardiotoxikus szert kapnak, valamint a nagy rizikójú betegeknél (több mint 5 éve magas az artériás vérnyomásuk, az anamnézisükben koronária, szívbillentyű vagy myocardialis szívkárosodás szerepel vagy 70 évnél idősebbek) a maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 400 mg/testfelület m2-t és szívműködésüket monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Adagolás gyermekeknél

A gyermekeknél alkalmazandó adagot lehetséges, hogy csökkenteni kell, tájékozódjon a kezelési protokollokból és a speciális irodalomból.

Túlsúlyos betegek és daganatos csontvelőinfiltrációban szenvedő betegek

Túlsúlyos betegek és daganatos csontvelőinfiltrációban szenvedő betegek esetén csökkentett kezdőadag, vagy megnövelt dózis intervallum alkalmazása megfontolandó (lásd 4.4 pont).

4.3​ Ellenjavallatok

A doxorubicin-hidroklorid hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység

Ellenjavallatok intravénás alkalmazásnál:

​ Túlérzékenység antracéndionokra vagy egyéb antraciklinekre

​ Korábbi citotoxikus szerek és/vagy besugárzás által okozott jellegzetes tartós myelosuppressio és/vagy súlyos stomatitis

​ Korábbi kezelés doxorubicin és/vagy egyéb antraciklinek (pl. daunorubicin, epirubicin, idarubicin) vagy antracéndionok maximális kumulatív dózisával (lásd: 4.4 pont)

​ Általános fertőzés

​ Súlyos májkárosodás

​ Súlyos arrhythmia, szívelégtelenség, korábbi myocardialis infarktus, akut gyulladásos szívbetegség

​ Szoptatás (lásd 4.6 pont)

Ellenjavallatok intravesicalis alkalmazásnál:

​ A hólyagba hatoló invazív tumor (T1 felett)

​ Húgyhólyag gyulladása

​ Haematuria

​ Nehézség az urinalis katéter bevezetésénél (pl. nagy intravesicalis tumorok)

​ Szoptatás (lásd 4.6 pont)

​ Túlérzékenység egyéb antraciklinekre vagy antracéndionokra (lásd 4.4 pont)

​ Húgyúti fertőzés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A doxorubicin injekció adagolása kizárólag képzett, és a citotoxikus terápia iv és intravesicalis alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett történhet. A doxorubicin-hidroklorid elősegítheti az egyéb daganatellenes terápiák toxicitását. Gondosan ellenőrizni kell a potenciális klinikai komplikációkat, különösen idősebb betegeknél, akiknek kórtörténetében szívbetegségek szerepelnek, vagy csontvelő szuppresszió, vagy olyan betegeknél, akiket korábban antraciklinekkel kezeltek, vagy besugárzást kaptak a mediastinum területén.

A doxorubicin-kezelés kezdetekor a beteg szigorú megfigyelése és kiterjedt laboratóriumi monitorozás szükséges. Ezért javasolható, hogy a beteg, legalább a kezelés első fázisa alatt, kórházban legyen. A doxorubicin infertilitást okozhat a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt.

A doxorubicin-kezelés megkezdése előtt a betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábban kapott citotoxikus kezelés akut toxicitásaiból (stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia és általános fertőzés).

A doxorubicin-kezelés előtt és alatt a következő ellenőrző vizsgálatok javasoltak (a vizsgálatok gyakorisága a beteg általános állapotától, a dózistól és az együttesen adagolt gyógyszerektől függ):

​ a tüdő és mellkas röntgenfelvétele, EKG

​ a szívműködés monitorozása (LVEF-t, EKG, UCG és MUGA-val)

​ a nyálkahártya-változások ellenőrzése naponta a szájüregben és garatban

​ vérvizsgálatok: hematokrit, thrombocyta-szám, kvalitatív fehérvérsejtkép, SGPT, SGOT, LDH, bilirubin, húgysav.

Kezelés kontroll

A kezelés megkezdése előtt javasolt a májfunkciók vizsgálata konvencionális tesztekkel, így pl. GOT, GPT, ALP és bilirubin mérésével, továbbá a vesefunkciók vizsgálata (lásd 4.4. pont).

Balkamra működésének ellenőrzése

A bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) kell megvizsgálni ultrahang vagy szcintigráfia alkalmazásával a beteg szív-állapotának optimalizálásához. Ezt az ellenőrzést el kell végezni a kezelés kezdetét megelőzően, majd minden, körülbelül 100 mg/m2 kumulált dózis után (lásd 4.4 pont).

Szívműködés

Az antraciklin-kezelés a kardiotoxicitás veszélyével jár, amely manifesztálódhat korai (akut) vagy késői (késleltetett) eseményekben.

Korai (akut) események: A doxorubicin korai kardiotoxicitását főképp a sinus-tachycardia és/vagy olyan EKG eltérések jellemzik, mint a nem-specifikus ST-T hullám elváltozások. Jelentettek tachyarrhythmiákat, ideértve korai ventricularis kontrakciókat és ventricularis tachycardiát, bradycardiát és atrioventricularis és szárblokkot. Ezek a tünetek általában akut átmeneti toxicitást jeleznek. Ezek a hatások rendszerint nem számítanak a későbbiekben kialakuló késleltetett kardiotoxicitás előrejelző tényezőinek, és ezek miatt rendszerint nem kell fontolóra venni a doxorubicin-kezelés megszakítását. A QRS-komplex normál határon túli ellaposodása és kiszélesedése a doxorubicin-hidroklorid okozta cardiomyopathiát jelentheti. Szabályként tekinthető, hogy olyan betegeknél, akiknek normál az LVEF kiindulási értéke (=50%), az abszolút érték 10%-os csökkenése vagy az 50%-os küszöb alá csökkenés szívműködési zavart jelez, és ilyen esetben a doxorubicin-hidrokloriddal történő kezelést gondosan mérlegelni kell.

Késői (késleltetett) események: A késői kardiotoxicitás általában a doxorubicin-kezelés folyamán később, vagy a kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül alakul ki, de beszámoltak a kezelés befejezése után néhány hónaptól néhány évig terjedő időszakban előforduló későbbi eseményekről is. A késői cardiomyopathia a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenésével és pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteivel – így pl. a következőkkel: dyspnoe, tüdő-oedema, dependens-oedema, cardiomegalia és hepatomegalia, oliguria, ascites, pleuralis folyadékgyülem, és galloppritmus – jelentkezik. Szubakut hatásokat, így pericarditist/myocarditist is jelentettek. Az antraciklin okozta cardiomyopathianak a legsúlyosabb formája az életet veszélyeztető pangásos szívelégtelenség, és jelenti a gyógyszer kumulatív dózislimitáló toxicitását.

A szívműködést értékelni kell a beteg doxorubicinnel való kezelésének megkezdése előtt, és monitorozni kell a kezelés során, a súlyos szívkárosodás kockázatának minimalizálása érdekében. A kockázat csökkenthető a kezelés folyamán az LVEF rendszeres monitorozásával és a károsodott funkció első jelére a doxorubicin kezelés azonnali felfüggesztésével. A szívműködés ismételt értékelésére (az LVEF értékelésére) a megfelelő kvantitatív módszer a többszörösen kapuzott radionuklid angiographia (MUGA)) vagy az echocardiographia (ECHO). Javasolt a szívműködés kiindulási értékelése egy EKG és vagy egy MUGA szken vagy ECHO vizsgálattal, különösen kardiotoxicitásra emelkedett rizikófaktorral rendelkező betegek esetében. Ismételt LVEF meghatározásokat kell elvégezni MUGA vagy ECHO vizsgálattal, különösen a magasabb, kumulatív antraciklin adagoknál. Az értékeléshez használt technikának konzisztensnek kell lennie az utánkövetés során.

A CHF-kialakulás valószínűségének becsült értéke körülbelül 1%-2% a 300 mg/m2 kumulatív dózisnál, mely lassan nő a 450-550 mg/m2 kumulatív dózisig. Ezután a CHF kialakulásának kockázata meredeken nő, és ezért nem javasolt az 550 mg/nm2‑es maximális kumulatív dózis érték túllépése.

A kardiotoxicitás kockázati tényezői közé tartozik az aktív vagy lappangó szív- és érrendszeri betegség, a mediastinalis/pericardialis terület korábbi vagy egyidejű sugárterápiája, más antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett korábbi kezelés, valamint a szív összehúzódását gátolni képes gyógyszerek vagy kardiotoxikus gyógyszerek (pl. trasztuzumab) egyidejű alkalmazása és a 70 év feletti életkor. Az antraciklinek, beleértve a doxorubicint is, nem adhatók más kardiotoxikus szerekkel együtt, kivéve, ha a beteg szívműködését szorosan figyelemmel kísérik (lásd 4.5. pont). Az antraciklineket más kardiotoxikus gyógyszerekkel - különösen a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, például a trasztuzumabbal - végzett kezelés abbahagyása után kapó betegeknél szintén megnövekedhet a kardiotoxicitás kialakulásának kockázata. A trasztuzumab jelentett felezési ideje változó. A trasztuzumab akár 7 hónapig is megmaradhat a keringésben. Ezért az orvosoknak lehetőség szerint a trasztuzumab abbahagyása után 7 hónapig kerülniük kell az antraciklin alapú terápiát. Ha ez nem lehetséges, a beteg szívműködését gondosan ellenőrizni kell.

A nagy kumulatív dózisokat kapó és a kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél gondosan ellenőrizni kell a szívműködést. A doxorubicin kardiotoxicitása azonban alacsonyabb kumulatív dózisok mellett is előfordulhat, függetlenül attól, hogy vannak-e szívre vonatkozó kockázati tényezők vagy sem.

Károsodott szívműködésű betegek esetén a további kezelés előnyeit és lehetséges kockázatait gondosan mérlegelni kell.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél fokozott a doxorubicin alkalmazása után kialakuló késleltetett kardiotoxicitás kockázata. Lányoknál nagyobb ennek a kockázata, mint fiúknál. Javasoljuk, hogy rendszeres kardiológiai követéssel győződjenek meg arról, hogy nem alakult ki ez a hatás a betegnél.

Valószínű, hogy a doxorubicin és egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása additív.

Májműködés

A doxorubicin fő eliminációs útvonala a hepatobiliáris rendszer. A szérum össz-bilirubint értékelni kell a doxorubicin-kezelés előtt és a kezelés folyamán, és májkárosodásban szenvedő betegek esetén az adagot csökkenteni kell. Az emelkedett bilirubin-szinttel rendelkező betegeknél a gyógyszer kiürülése lelassulhat, ami általános toxicitás növekedéssel járhat. Ezeknél a betegeknél a dózis csökkentése javasolt (lásd 4.2 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem kaphatnak doxorubicint (lásd 4.3 pont).

Hematológiai és csontvelőt érintő toxicitás

Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a doxorubicin myelosuppressiót okozhat. A hematológiai profilt – beleértve a teljes és differenciált fehérvérsejt-, vörösvértest- és vérlemezkeszámot – meg kell állapítani a doxorubicin-kezelés minden ciklusa előtt és alatt. A dózisfüggő, reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia (neutropenia) a döntő manifesztációja a doxorubicin hematológiai toxicitásának és ennek a gyógyszernek a leggyakoribb dóziskorlátozó toxicitása. A leukopénia és a neutropenia súlyos lehet (és általában súlyosabb a nagy dózisú kezeléseknél).

A leukopenia és neutropenia a gyógyszer adagolását követő 10 és 14 nap között éri el a mélypontját; a fehérvérsejtszám/neutrofilszám a legtöbb esetben visszatér a normális értékre a 21. napra normál regenerálódó képességű csontvelővel rendelkező betegeknél.

Ha súlyos myelosuppressio alakul ki, a csontvelő megfelelő támogatására (perifériás őssejtek és/vagy kolóniastimuláló faktorok [CSF] alkalmazására) lehet szükség. Thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A súlyos myelosuppressio klinikai következménye lehet a láz, fertőzések, sepsis/septicaemia, szeptikus sokk, haemorrhagia, szöveti hypoxia vagy halál. Lázas neutropenia esetén haladéktalanul meg kell kezdeni a kezelést intravénás antibiotikumokkal.

Szekunder leukaemia

Antraciklinekkel (doxorubicint beleértve) kezelt betegeknél beszámoltak preleukaemiás fázissal vagy anélkül jelentkező szekunder leukaemiáról. Gyakoribb a szekunder leukaemia olyan esetekben, amikor a gyógyszer egyéb DNS-károsító daganatellenes szerrel kombinációs kezelésben kerül alkalmazásra, amikor a betegek citotoxikus szerrel előzetes kezelésben részesültek, vagy amikor az antraciklin-adag növelése történik. Ezen leukaemiak 1–3 éves latencia-idővel alakulhatnak ki.

Intravesicalis adagolási mód

A doxorubicin intravesicalis bejuttatása kémiai cystitis tüneteket okozhat (pl. dysuria, gyakori vizelés, nocturia, stranguria haematuria, a hólyagfal nekrózisa). Különös figyelmet kell fordítani a katéter-problémákra (pl. intravesicalis tumor inváziója okozta urethralis obstructio). Az intravesicalis bejuttatás ellenjavallott a hólyagfalba penetrált tumorok esetében (T1 feletti).

Az alkalmazás intravesicalis módját nem szabad megkísérelni a betegeknél, hólyagfalba penetrált invazív tumor, húgyúti fertőzés vagy a hólyag gyulladásos betegsége esetén.

Extravazáció

A vénakörüli félreinjekciózás helyi nekrózist és thrombophlebitist okozhat. Az infúziós tű területénél jelentkező égő érzés a véna körüli bejuttatás jele. Extravazáció esetén az infúziót vagy injekciót azonnal le kell állítani; a tűt helyben kell hagyni egy rövid ideig majd egy rövid szívás után el kell távolítani. Extravazáció esetén dexrazoxen intravénás infúzióját kell elkezdeni az extravazációt követő 6 órán belül (további információkért és az adagokért lásd a dexrazoxen alkalmazási előírását). Amennyiben a dexrazoxen ellenjavallt, 99 %-os dimetilszulfoxid (DMSO) lokális alkalmazása javasolt, az érintett terület kétszeresére (4 csepp 10 cm2 bőrfelületre), ezt megismételve naponta háromszor legalább 14 napig. Szükség esetén debridement (sebkimetszés) megfontolandó. Az antagonisztikus mechanizmus miatt a területet a DMSO alkalmazás után hűteni kell (vazokonstrikció vs. vazodilatáció) a fájdalom csökkentésére. Olyan betegeknél, akik dexrazoxent kapnak az antraciklin által okozott extravazációra nem szabad DMSO-t alkalmazni. Az irodalomban leírt egyéb kezelések ellentmondásosak, nincs egyértelmű eredményük.

Radioterápia

Besugárzás-okozta toxicitásokat (szívizom, nyálkahártya, bőr és máj) is jelentettek. Fokozott figyelemben kell részesíteni azokat a betegeket, akik korábban radioterápiában részesültek, jelenleg radioterápiás kezelést kapnak, vagy akiknél jövőben radioterápiás kezelést terveznek. Ezeknél a betegeknél doxorubicin-hidroklorid alkalmazásakor a besugárzott terület lokális reakciójának speciális kockázata áll fenn. Súlyos, néha halálos kimenetelű hepatotoxicitást (májkárosodást) jelentettek ezzel összefüggésben. Korábbi besugárzás a mediastinum területen növeli a doxorubicin toxicitását. A 400 mg/m2‑es kumulatív dózist – különösen ebben az esetben – tilos túllépni.

Karcinogenitás, mutagenitás és csökkent fertilitás

A doxorubicin genotoxikus hatású lehet. A doxorubicin infertilitást okozhat a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt. Nőknél a doxorubicin amenorrhoeat okozhat. Bár az ovuláció és menstruáció visszatér a kezelés befejezése után, korai menopausa előfordulhat.

Állatokkal végzett vizsgálatokban a doxorubicin káros hatással volt a hím reproduktív szervekre, ami heresorvadáshoz, a spermatovábbító tubulusok diffúz degenerációjához és hipospermiához vezetett.

A doxorubicin mutagén hatású és kromoszóma-károsodást okozhat a humán spermatozoonban. Az oligospermia vagy azoospermia permanens lehet; bár néhány esetben jelentették a spermaszámnak a normál szintre való visszatérését. Lehetséges, hogy ez néhány évvel a kezelés befejezését követően történik. Doxorubicin-kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Embriofoetális toxicitás

A doxorubicin genotoxicitást okozhat. Mind a férfi, mind a női betegek esetében hatékony fogamzásgátlásra van szükség a doxorubicin-kezelés alatt és az azt követő időszakban. A kezelés befejezése után gyermeket vállalni kívánó betegeknek azt kell tanácsolni, hogy szükség esetén keressenek genetikai tanácsadást, ha ez rendelkezésre áll (lásd 4.6. és 5.3. pont).

Gastrointestinalis toxicitás

A doxorubicin-kezelés során a betegeknél előfordulhat nyálkahártya-gyulladás (főként stomatitis, ritkábban nyelőcsőgyulladás). A mucositis klinikai jelei és tünetei közé tartozik a fájdalom vagy irritáció érzése, az erythema, eróziók/fekélyek (gyakran a nyelv teljes oldalsó oldalán és a nyelv alatti nyálkahártyán), vérzés és fertőzések. A szájnyálkahártya-gyulladás általában röviddel a gyógyszer beadása után jelentkezik, és súlyos esetekben néhány napon belül nyálkahártya-fekélyekké alakulhat, de általában a kezelés harmadik hete körül megszűnik. Hányinger, hányás és esetenként hasmenés és hasi fájdalom jelentkezhet. A hányás és a hasmenés súlyos esetei kiszáradást okozhatnak.

A hányinger és a hányás megelőzhető vagy enyhíthető megfelelő hányáscsillapító kezeléssel.

A vastagbél, és különösen a vakbél fekélyesedését és elhalását leírták akut nem limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél, akiket 3 napos, citarabinnal kombinált doxorubicin-ciklussal kezeltek. Ezek vérzéseket vagy súlyos, néha halálos kimenetelű fertőzéseket okozhatnak.

Daganatellenes terápiák

A doxorubicin növelheti az egyéb daganatellenes terápiák toxicitását. A ciklofoszfamid okozta hermorrhagiás cystitis súlyosbodását, és a 6-merkaptopurin hepatoxicitásának fokozódását jelentették. Egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan thrombophlebitist és thromboemboliás jelenségeket, ideértve a (néhány esetben halálos kimenetelű) tüdőembóliát is, egybeesően jelentettek a doxorubicin alkalmazásával (lásd 4.8 pont).

Vakcinák:

Általában nem javasolt ennek a gyógyszernek és élő, legyengített vakcinákkal való kombinálása. Kerülni kell az érintkezést a poliomyelitis ellen nemrégen oltott egyénekkel. Akár súlyos vagy halálos következményekkel járhat, ha kemoterápiás szerek, például doxorubicin alkalmazása miatt immunkompromittált állapotba került betegnek élő vagy élő-attenuált vakcinát adnak be. Elölt vagy inaktivált vakcina beadható, azonban lehetséges, hogy ezek nem váltják ki a várt reakciót a beteg szervezetében.

Egyéb

Túlsúlyos betegeknél (>130% ideális testtömeg) a doxorubicin szisztematikus clearance-e csökken, ezért ezeket a betegeket a teljes adaggal végzett kezelés során gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont).

Tumorlízis szindróma

A doxorubicin hiperurikaemiát okozhat a fokozott purin lebontás miatt, amely a daganatos sejtek gyors, gyógyszer indukálta szétesésének következménye (tumorlízis szindróma) (lásd 4.8 pont). Az első kezelés után ellenőrizni kell a vér húgysavszintjét, kálium-, kalcium-, foszfát- és kreatinin-szintjét. A hidrálás, a vizelet lúgosítása és a hiperurikaemia megelőzése céljából adott profilaktikus allopurinol csökkentheti a tumorlízis szindróma lehetséges szövődményeit.

A doxorubicin a vizelet vörös elszíneződését okozhatja. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ez nem jelent veszélyt.

Az adagolást nem szabad megismételni csontvelő depresszió, vagy buccalis fekélyesedés jelenlétében vagy kialakulásakor. Az utóbbit megelőzhetik figyelmeztető buccalis égető érzések, az ismétlés ezen tünetek esetében nem tanácsos.

Bőrreakciók és túlérzékenységi reakciók:

Alopecia és a szakáll növekedésének leállása gyakran előfordulnak. Ez a nemkívánatos hatás általában visszafordítható és a haj teljesen visszanő a kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül.

Kipirulás, a bőr és a köröm hiperpigmentációja, fényérzékenység és a besugárzott bőrfelület túlérzékenysége (sugárzás okozta „recall” reakció) szintén előfordulhatnak.

Ritka esetben túlérzékenységi reakciók is jelentkezhetnek. Urticaria és anaphylaxis eseteit jelentették doxorubicinnel kezelt betegeknél, melyek tünetei lehetnek a bőrkiütés, pruritus, láz, hidegrázás és sokk. Kéz-láb szindrómát (palmoplantaris erythrodysesthesia és acralis erythema) szintén jelentettek.

Nátrium

Ez a gyógyszer 0,15 mmol (3,5 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként. Alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegeknél ezt figyelembe kell venni. A készítmény különböző kiszereléseinek nátriumtartalma az alábbi:

5 ml injekciós üvegben	Ez a kiszerelés kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”
10 ml injekciós üvegben	Ez a kiszerelés 35,42 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,77 %-ának felnőtteknél.
25 ml injekciós üvegben	Ez a kiszerelés 88,55 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,43 %-ának felnőtteknél.
50 ml injekciós üvegben	Ez a kiszerelés 177,10 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 8,85 %-ának felnőtteknél.
100 ml injekciós üvegben	Ez a kiszerelés 354,20 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17,71 %-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A doxorubicin kardiotoxikus hatását fokozzák a korábban vagy együttesen adagolt egyéb antraciklinek, egyéb potenciális kardiotoxikus szerek (pl. 5-fluoruracil, ciklofoszfamid vagy paklitaxel), vagy a szívműködést befolyásoló egyéb gyógyszerek (mint pl. a kalcium-antagonisták). Ha a doxorubicint a fent említett szerekkel együttesen alkalmazzák, a szívműködést gondosan kell ellenőrizni.

A trasztuzumab alkalmazása az antraciklinekkel (mint pl. doxorubicin) kombinációban nagy kardiotoxicitási rizikót jelent. A trasztuzumabot antraciklinekkel kombinációban jelenleg nem szabad alkalmazni, kivéve a jól ellenőrzött klinikai vizsgálatokat, ahol a szívműködést monitorozzák (lásd 4.4 pont).

A doxorubicin hepatotoxicitását fokozhatják egyéb hepatotoxikus kezelések (pl. 6-merkaptopurin).

A doxorubicin a citokróm P450 (CYP450) által metabolizálódik és a Pgp transzporter szubsztrátja. A CYP450 és/vagy Pgp inhibitorok együttes adagolása a doxorubicin megnövekedett plazmakoncentrációjához és így megnövekedett toxicitáshoz vezethet. Ezzel szemben a CYP450 induktorok, mint a rifampicin. barbiturátok és a közönséges orbáncfű együttes adagolása csökkentheti a doxorubicin plazmakoncentrációját és hatékonyságát.

A ciklosporin, a CYP3A4 és Pgp inhibitora megnövelte a doxorubicin és doxorubicinol AUC-ját 55%-kal, illetve 350%-kal a fenti sorrendben. A kombinációnál dózismódosítás lehet szükséges. Irodalmi adatok arra utalnak, hogy a ciklosporin és doxorubicin egyidejű alkalmazása súlyosabb és hosszabb ideig tartó toxicitáshoz vezet, mint csak a doxorubicin alkalmazása önmagában. Kóma és/vagy epilepsziás rohamok kialakulását szintén jelentették.

A cimetidin is csökkentette a plazma clearance-t és növelte a doxorubicin AUC-t.

A doxorubicin előtt nem sokkal beadott paklitaxel csökkentheti a doxorubicin clearance-t és növelheti a plazmakoncentrációját. Néhány adat arra utal, hogy ez a kölcsönhatás kevésbé kifejezett, ha a doxorubicint a paklitaxel előtt alkalmazzák.

A barbiturátok a doxorubicin felgyorsult clearance-hez vezethetnek, míg a fenitoinnal együttes adagolása csökkentett plazma-fenitoinszinteket eredményezhet.

A doxorubicin és ritonavir együttes adagolása után emelkedett szérum-doxorubicin-koncentrációkat jelentettek.

A doxorubicin-kezelés toxikus hatásai növekedhetnek egyéb citosztatikumokkal (pl. citarabin, ciszplatin, ciklofoszfamid) kombinációban. Citarabinnal kombinált kezelés következtében vastagbél nekrózis súlyos haemorrhagiával és súlyos fertőzések alakulhatnak ki.

A klozapin növelheti a doxorubicin hematológiai toxicitásának kockázatát és súlyosságát.

A doxorubicin-kezelés alatt az amfotericin B jelentős nephrotoxicitása jelentkezhet.

Mivel a doxorubicin gyorsan metabolizálódik és döntően a biliáris rendszerrel eliminálódik, az ismerten hepatotoxikus kemoterápiás szerek (pl. merkaptopurin, metotrexát, sztreptozocin) együttes adagolása a gyógyszer hepatikus clearance-nek csökkentése miatt potenciálisan növelheti doxorubicin toxicitását. A doxorubicin adagolását módosítani kell, ha a hepatotoxikus szerekkel történő együttes adagolás feltétlenül szükséges.

A doxorubicin egy potens radioszenzitizáló szer („sugárzásszenzitizáló”) és az általa okozott ún. „recall” jelenség életveszélyes is lehet. Bármely megelőző, együttesen adagolt vagy követő sugárterápia növelheti a doxorubicin kardiotoxicitását és hepatotoxicitását. Ez vonatkozik a kardiotoxikus vagy hepatotoxikus szerekkel való együttes adagolásra is.

A doxorubicin fokozhatja a korábbi ciklofoszfamid-kezelés által okozott haemorrhagiás cystitist.

A doxorubicin-kezelés a szérum húgysavszintjének növekedéséhez vezethet, ezért szükség lehet a húgysav-csökkentő szer dózismódosítására.

A doxorubicin csökkentheti a szájon át adagolt digoxin biohasznosulását.

A doxorubicin-kezelés alatt a betegeket nem szabad vakcinálni és kerülni kell az érintkezést a nemrégiben poliomyelitis ellen oltott egyénekkel.

Egy klinikai vizsgálatban azt figyelték meg, hogy a doxorubicin AUC-je 21%-kal nőtt naponta kétszer 400 mg szorafenibbel együtt alkalmazva. Nem tudjuk, mi ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége.

Doxorubicin és warfarin egyidejű alkalmazását a magas INR kockázatának növekedése kísérheti, mely vérzéshez vezethet. Szükség lehet a warfarin adagjának csökkentésére és az INR szoros monitorozására.

4.6​ Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A doxorubicin citosztatikus hatásmechanizmusa alapján gyaníthatóan veleszületett rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd 5.3. pont).

A Doxorubicin Accord nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota megköveteli a doxorubicinnel történő kezelést.

Fogamzóképes nők/férfi és női fogamzásgátlás

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbeesést a kezelés ideje alatt és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és az utolsó adag beadását követően még legalább 7 hónapig. A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a doxorubicin-kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 4 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4. pont).

Szoptatás

A doxorubicin kiválasztódik humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Mivel a doxorubicin–hidroklorid alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt, nem szabad szoptatni a doxorubicin-kezelés alatt és az utolsó adag beadását követően legalább 2 hétig (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a doxorubicin genotoxikus, káros hatással lehet a termékenységre. Doxorubicinnel kezelt férfiak esetében azt kell javasolni, hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a hímivarsejtek lefagyasztásával kapcsolatban, mivel a doxorubicin-terápia visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyakran jelentkező hányás és hányinger miatt a gépjárművezetés és a gépek kezelése nem ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A doxorubicin-kezelés gyakran okoz nemkívánatos mellékhatásokat, melyek közül néhány olyan súlyos, hogy a beteg gondos monitorozását igényli. A nemkívánatos mellékhatások jellegét és gyakoriságát befolyásolja a beadás sebessége és a dózis. A csontvelő szuppresszió egy akut, dózislimitáló mellékhatás, de többnyire átmeneti. A doxorubicin csontvelő/hemotológiai toxicitás klinikai következményei lehetnek láz, fertőzések, sepsis/septicaemia, szeptikus sokk, hemorrhagia, szöveti hypoxia vagy halál. Hányinger és hányás, továbbá alopecia szinte minden betegnél jelentkezik.

A következő nemkívánatos hatásokat jelentették a doxorubicin-kezeléssel kapcsolatosan:

A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint definiálták:

Nagyon gyakori (1/10)

Gyakori (1/100 – <1/10)

Nem gyakori (1/1000 – <1/100)

Ritka (1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg)

Mellékhatások táblázata
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	Fertőzés
Gyakori	Szepszis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka	Szekunder akut myeloid leukaemia, ha DNS-károsító daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazzák (lásd 4.4 pont), tumorlízis szindróma
Nem ismert	Akut lymphocytás leukaemia, akut myeloid leukaemia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	Hepatotoxicitás, a májenzimek szintjének átmeneti növekedése
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Anaphylaxiás reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Étvágycsökkenés
Nem ismert	Dehydratio, hyperurikaemia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Conjunctivitis
Nem ismert	Keratitis, fokozott könnyezés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon gyakori	Kardiotoxicitás
Gyakori	Pangásos szívelégtelenség, sinus tachycardia
Nem ismert	Atrioventricularis blokk, tachyarrythmia, Tawara-szár blokk
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Embólia
Nem ismert	Sokk, vérzés, thrombophlebitis, phlebitis, hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Mucositis/stomatitis, hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori	Nyelőcső-gyulladás, hasi fájdalom
Nem ismert	Gastrointestinalis hemorrhagia, gyomor-erosio, colitis, a nyálkahártya elszíneződése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, alopecia
Gyakori	Urticaria, bőrkiütés, a bőr hiperpigmentációja, a köröm hiperpigmentációja
Nem ismert	Fényérzékenységi reakció, a besugárzott bőrfelület túlérzékenysége (sugárzás okozta „recall” reakció), pruritus, bőrbetegség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Helyi reakciók (kémiai cystitis) előfordulhatnak intravesicalis kezelésnél
Nem ismert	Chromaturiaa, akut veseelégtelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem ismert	Bronchospasmus
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem ismert	Amenorrhoea, azoospermia, oligospermia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Láz, asthenia, hidegrázás
Gyakori	Reakció az infúzió beadásának helyén
Nem ismert	Rosszullét
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Csökkent ejekciós frakció, kóros elektrokardiogram, kóros transzaminázok, testtömeg-növekedésb
a A beadást követően 1-2 napig b Korai stádiumú emlőcarcinomás, adjuváns doxorubicin-kezelésben részesülő betegeknél jelentették (NSABP B-15 vizsgálat)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A doxorubicin akut túladagolása okozhat myelosuppressiót (különösen leukopeniát, thrombocytopeniát), amely általában 10–15 nappal a túladagolást követően jelentkezik és akut szívelváltozásokat, amelyek 24 órán belül jelentkezhetnek. A kezelés antibiotikumok intravénás adagolásával, granulocyták és thrombocyták transzfúziójával, protektív elkülönítéssel és a szívhatások kezelésével történik. A betegnek steril szobába való áthelyezése és vérképzést serkentő faktor alkalmazása megfontolandó.

A doxorubicin akut túladagolása emésztőrendszeri toxikus hatásokat (elsősorban mucositist) is okoz. Ez rendszerint nem sokkal a készítmény alkalmazása után jelentkezik, azonban a legtöbb betegnél három héten belül rendeződik.

Az 550 mg/m2-t meghaladó kumulatív dózis általi krónikus túladagolás megnöveli a cardiomyopathia kockázatát, és pangásos szívelégtelenséghez (CHF) vezethet.

Késleltetett szívelégtelenség más antraciklineknél előfordulhat hat hónapig a túladagolást követően. A betegeket gondos megfigyelés alá kell helyezni, és szívelégtelenség jeleinek megjelenésekor a hagyományos módon, digitálisz készítményekkel, diuretikumokkal, perifériás vazodilatátorokkal és ACE-gátlókkal kell kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1​ Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antraciklinek és rokon vegyületek; ATC kód: L01DB01

A doxorubicin egy antraciklin antibiotikum. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Feltételezik, hogy a doxorubicin daganatellenes hatását citotoxikus mechanizmusok útján fejti ki interkalációval a DNS-be, a topoizomeráz II enzim gátlásával és reaktív oxigén speciesek (ROS) létrehozásával. Ezek mindegyike káros/romboló hatással van a DNS szintézisre. A doxorubicin molekula interkalációja a bázisfelismerés és szekvencia specifikusság megzavarásával gátol minden RNS és DNS polimerázt. A topoizomeráz II gátlása a DNS hélix egyszeres és kétszeres szálának törését okozza. DNS hasadás következhet be a rendkívül reakcióképes oxigén speciesekkel, mint pl. hidroxil gyökkel (OH•) való kémiai reakció következtében is. Mutagenezis és kromoszóma-eltérések a következmények.

A doxorubicin toxicitás specifikussága úgy tűnik, elsősorban a normál szövetek proliferációjával van kapcsolatban. Így a csontvelő, gyomor- és bélrendszer és ivarmirigyek a fő normál szövetek, melyek károsodnak.

Egy fontos oka a kezelés eredménytelenségének a doxorubicin és egyéb anticiklinek esetében a rezisztencia kialakulása. A sejt doxorubicin rezisztenciájának legyőzésére megfontolandó kalcium-antagonisták, pl. verapamil alkalmazása, mivel az elsődleges cél a sejtmembrán. A verapamil gátolja a kalcium transzport lassú csatornáját és növelheti a sejt doxorubicin‑felvételét. Doxorubicin és verapamil kombinációja súlyos kardiotoxikus hatásokkal jár.

5.1​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A doxorubicin folyamatos intravénás infúzióban (48-96 órán vagy 21 napon keresztül) történő beadása után a maximális plazmaszintek általában csökkennek az infúzió időtartamához képest.

Intravesicalis instilláció esetén a doxorubicin behatol a hólyag nyálkahártyájának felszíni rétegeibe. A plazmaszintek általában 2 ng/ml alatt maradnak.

Eloszlás

Intravénás injekciót követően a doxorubicin gyorsan kiürült a vérből és széleskörű eloszlást mutatott a tüdő, máj, szív, hasnyálmirigy, mirigy nyirokcsomók, csontvelő és vese szöveteiben. A megoszlási térfogat körülbelül 25 liter. A fehérjekötődés 60–70%.

A doxorubicin nem jut át a vér-agy gáton, bár agyi metasztázis vagy leukémiás cerebrális disszemináció esetében magasabb szinteket ér el az agyvízben. A doxorubicin gyorsan eloszlik az ascitesben, ahol magasabb koncentrációt ér el, mint a plazmában. A doxorubicin kiválasztódik az anyatejbe.

Biotranszformáció és elimináció

A doxorubicin kiválasztása a vérből háromfázisú, az átlagos felezési idő 12 perc (megoszlás), 3,3 óra és körülbelül 30 óra. A doxorubicin gyorsan metabolizálódik a májban. Fő metabolitja a farmakológiailag aktív doxorubicinol. Egyéb metabolitjai a dezoxirubicin aglikon, a glükuronid és szulfát konjugátum. A dózis körülbelül 40–50%-a 7 napon belül kiválasztódik az epével, a fele változatlan alakban a többi metabolitként. A beadott dózis mindössze 5–15%-a választódik ki a vizelettel.

Speciális betegcsoportok

Mivel a doxorubicin kiválasztása főként hepatikus, károsodott májfunkció esetén lelassul a kiválasztás, következésképpen megnő a retenció és kumuláció a plazmában és a szövetekben. Általában dóziscsökkentés javasolandó.

Bár a renális kiválasztás nem jelentős eliminációs útvonal a doxorubicin esetében, súlyos vesekárosodás hatással lehet a teljes eliminációra, és szükségessé teheti a dóziscsökkentést.

Túlsúlyos betegeken (testsúlyuk az ideális testsúlyuknak legalább 130%-a) végzett vizsgálatban a doxorubicin clearence csökkent és felezési idő nőtt a normál testsúlyú kontrollcsoporthoz képest. Túlsúlyos betegeknél dózismódosításra lehet szükség.

Rákos betegekben a doxorubicin adriamycinollá, egy aktív citotoxikus vegyületté redukálódik. Ezt a redukciót valószínűleg a citoplazmában megtalálható NADPH-függő aldo-keto-reduktázok katalizálják, amelyek minden szövetben megtalálhatók, és nagyban befolyásolják a doxorubicin farmakokinetikáját.

A legtöbb szövetben megtalálható mikroszómális glikozidázok a doxorubicint és adriamycinolt inaktív aglikonokká hasítják. Az aglikonok ezt követően O-demetiláción mehetnek keresztül, majd szulfát- vagy glükuronid-észterekkel konjugálódhatnak, végül az epével választódnak ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az irodalomban közölt állatkísérleti eredmények szerint a doxorubicin befolyásolja a fertilitást, embrió-, fötotoxikus és teratogén hatású. Egyéb adatok szerint a doxorubicin mutagén hatású.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Sósav (pH beállításra)

Injekcióhoz való víz

6.2​ Inkompatibilitások

A doxorubicint nem szabad heparinnal keverni, mert csapadék képződhet és nem szabad 5‑fluoruracillal keverni, mert degradáció történhet. Bármely, lúgos kémhatású oldattal való tartós érintkezést kerülni kell, mert az a szer hidrolízisét eredményezi.

Amíg részletes kompatibilitási információk rendelkezésre nem állnak, a doxorubicint a 6.6 pontban említett gyógyszereken kívül egyéb gyógyszerrel nem szabad keverni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felnyitás előtt: 18 hónap

Felnyitás után: Az oldatot azonnal fel kell használni.

Elkészített oldat oldatos infúzióhoz:

Kémiai és fizikai stabilitása, üveg tároló edényben, fénytől való védelem mellett, a 0.9 % nátrium-klorid injekcióban és 5 % dextrózban 28 nap 2ºC és 8ºC között, illetve 7 nap 25 ºC-on tárolva.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és a tárolás körülményeiért a felhasználó felel, a tárolási idő azonban 2 ºC és 8 ºC között nem lehet több 24 óránál, kivéve, ha a hígítás validált és ellenőrzött steril körülmények között történt.

6.4​ Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti külső csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml-es

Koncentrátum oldatos infúzióhoz klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és rózsaszín lepattintható, védőlappal lezárt, 5 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve.

10 ml-es

Koncentrátum oldatos infúzióhoz klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és rózsaszín lepattintható, védőlappal lezárt, 10 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve.

25 ml-es

Koncentrátum oldatos infúzióhoz klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és rózsaszín lepattintható, védőlappal lezárt, 25 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve.

50 ml-es

Koncentrátum oldatos infúzióhoz klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és rózsaszín lepattintható, védőlappal lezárt, 50 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve.

100 ml-es

Koncentrátum oldatos infúzióhoz klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és rózsaszín lepattintható, védőlappal lezárt, 100 ml-es, átlátszó, I típusú cső alakú injekciós üvegbe töltve.

1 db injekciós üveg dobozban.

Kiszerelések:

1×5 ml-es injekciós üveg

1×10 ml-es injekciós üveg

1×25 ml-es injekciós üveg

1×50 ml-es injekciós üveg

1×100 ml-es injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A doxorubicin erős citotoxikus szer, amelynek előírása, előkészítése és alkalmazása csak a készítmény biztonságos alkalmazására képzett hivatásos személy által történhet. A doxorubicin kezelése, előkészítése és hulladékba helyezése során az alábbi útmutatás követendő:

Előkészítés

1.​ A személyzetnek jártasnak kell lennie a kezelés helyes technikájában.

1.​ Terhes nő nem dolgozhat ezzel a szerrel.

1.​ A doxorubicint kezelő személyzetnek védőfelszerelést kell viselnie: védőszemüveget, köpenyt, egyszer használatos kesztyűt és maszkot.

1.​ A beadáshoz és tisztításhoz alkalmazott minden tárgyat, a kesztyűt is, nagy kockázatú hulladékelhelyező zsákba kell tenni magas hőmérsékletű (700 °C) elégetéshez.

1.​ Minden tisztítóanyagot az előzőek szerint kell hulladékba helyezni.

1.​ A kesztyű levétele után mindig kezet kell mosni.

Szennyezés

1.​ Amennyiben bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezésbe került, az érintett felületet azonnal le kell mosni szappanos vízzel vagy nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal. Ne súrolja a bőrt kefével! Enyhe krém alkalmazható a bőr átmeneti szúrós érzésének csillapítására.

1.​ Amennyiben szemmel került érintkezésbe, húzza vissza a szemhéjat és öblítse az érintett szemet bőséges vízzel, legalább 15 percig, vagy nátrium-klorid 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekciós oldatával. Ezután forduljon orvoshoz vagy szemészhez.

1.​ Kiömlés vagy szivárgás esetén kezelje azt 1%-os nátrium hipoklorit-oldattal, vagy egyszerűbben (pH>8) foszfát pufferrel, amíg az oldatot fel nem tisztította. Használja a kijelölt helyen tartott tisztítóruhát/szivacsot. Öblítse át kétszer vízzel. Tegyen minden tisztítóruhát egy műanyagzacskóba, majd zárja le az égetéshez.

Alkalmazás:

A doxorubicint rendkívül óvatosan kell intravénásan (iv.) alkalmazni, tanácsos a gyógyszert egy szabadon folyó, intravénás 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid, vagy 50 mg/ml-es (5%‑os) dextróz oldat csövén beadni, 2–15 perc alatt. Ez a technika minimumra csökkenti a trombózis, vagy a véna körüli extravazáció kockázatát, ami súlyos cellulitishez, hólyagképződéshez és szövet nekrózishoz vezet, és egyben gondoskodik a véna átöblítéséről is a bejuttatás után.

A gyógyszer maradványát és minden a hígításhoz és bejuttatáshoz használt anyagot meg kell semmisíteni a kórház citotoxikus szerekre vonatkozó standard eljárása szerint a veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó érvényes törvények figyelembe vételével.

Megsemmisítés

Kizárólag egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Tartsa be a citotoxikus szerek kezelésére vonatkozó előírásokat.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21409/01 (1×5 ml)

OGYI-T-21409/04 (1×10 ml)

OGYI-T-21409/02 (1×25 ml)

OGYI-T-21409/05 (1×50 ml)

OGYI-T-21409/03 (1×100 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2010. augusztus 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 8.