Dozopres Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dozopres Combi 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20  mg dorzolamidot (dorzolamid-hidroklorid formában) és 5 mg timololt (timolol-maleát formájában) tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok: 0,075 mg benzalkónium-kloridot (0,15 mg 50%-os benzalkónium-klorid oldat formájában) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos szemcsepp.

Steril, színtelen, tiszta enyhén viszkózus, vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dozopres Combi az emelkedett intraocularis nyomás (IOP) kezelésére javasolt nyitott zugú glaucomában vagy pseudoexfoliativ glaucomában szenvedő betegeknél, amennyiben a lokális béta‑blokkoló monoterápia nem bizonyult megfelelőnek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Dozopres Combi dózisa naponta 2 × 1 csepp az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába.

Amennyiben egyéb lokális szemészeti gyógyszert is alkalmaznak párhuzamosan, a másik készítményt a Dozopres Combi alkalmazása után legalább 10 perc elteltével kell becseppenteni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a becseppentés előtt mossanak kezet, illetve, hogy ne érintsék meg a tartály cseppentőjével a szemet vagy a környező képleteket.

Biztosítani kell a megfelelő adagot, ezért nem szabad kitágítani a cseppentő nyílását.

A betegeket arról is tájékozatni kell, hogy a szemcseppek helytelen kezelés esetén befertőződhetnek a mindenhol előforduló baktériumokkal, ami szemfertőzéséhez vezethet.

A befertőződött szemcseppek alkalmazása súlyos szemkárosodást, és ennek következményeként látásvesztést okozhat.

A betegeket tájékoztatni kell a Dozopres Combi tartály helyes használatáról.

Gyermekek és serdülők

A készítmény hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.

A gyógyszer biztonságosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem állapították meg. (A 2‑6 éves gyermekekre vonatkozó gyógyszerbiztonságossági adatokat lásd az 5.1 pontban.)

Az alkalmazás módja:

1. A tartály nyakán lévő biztonsági zárszalagnak sértetlennek kell lennie a gyógyszer első alkalmazását megelőzően. Bontatlan tartály esetén is szabályos, ha a tartály és a kupak között rés van.

2. Vegye le a tartály kupakját.

3. A beteg hajtsa hátra a fejét, és finoman húzza le az alsó szemhéját, hogy a szemhéj és a szem között kis tasak képződjék.

4. Fordítsa meg a tartályt, és addig nyomja össze, amíg egyetlen cseppet a szemébe cseppent.

A CSEPPENTŐ CSÚCSA NEM ÉRINTKEZHET A SZEMMEL VAGY A SZEMHÉJJAL!

5. Csökken a szisztémás felszívódás, ha nasolacrimalis occlusiót alkalmaz, illetve ha a szemhéjakat 2 percig lecsukja a beteg. Ez a szisztémás mellékhatások mérséklődését és a helyi hatás erősödését eredményezheti.

6. Ismételje meg a 3–5. lépéseket a másik szem esetében is, ha erre szükség van.

7. A használatot követően a kupakot azonnal vissza kell helyezni, és a tartályt a le kell zárni.

Nasolacrimalis occlusio alkalmazása vagy a szemhéjak 2 percre történő összezárása csökkenti a gyógyszer szisztémás felszívódását. Ezáltal csökkenhet a szisztémás mellékhatások előfordulása, és fokozódhat a helyi hatás.

4.3 Ellenjavallatok

A Dozopres Combi ellenjavallt a betegeknek a következő esetekben:

-​ reaktív légúti betegségek – beleértve az asthma bronchialét vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchialét is – vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség;

-​ sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sino-atrialis block, pacemaker által nem kontrollált másod- vagy harmadfokú atrio-ventricularis blokk, diagnosztizált szívelégtelenség, cardiogen shock.;

-​ súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc), vagy hyperchloraemias acidózis;

-​ a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A fentiek az egyes hatóanyagokból adódnak, és nem a kombinációs készítmény egyedi sajátosságai.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kardiovaszkuláris/légzőrendszer

Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-blokkoló timolol alkalmazásakor a szisztémás béta-blokkoló gyógyszerekre jellemző cardiovascularis és pulmonalis mellékhatások jelentkezhetnek.

A szisztémás mellékhatások ritkábbak helyi szemészeti alkalmazás esetén, mint szisztémás alkalmazás esetén. Szisztémás felszívódás csökkentése céljából lásd a 4.2 pontot.

Szívbetegségek

Cardiovascularis betegség (pl.: koszorúér-betegség, Prinzmetal-angina, szívelégtelenség) és alacsony vérnyomás fennállása esetén a béta-blokkolóval folytatott kezelést körültekintően értékelni kell, és fontolóra kell venni más hatóanyag alkalmazását.

Figyelemmel kell követni a cardiovascularis betegségségben szenvedő beteg tüneteit, a betegség romlását, valamint a mellékhatásokat.

Az átvezetési időre gyakorolt negatív hatás miatt béta blokkolókat csak óvatosan lehet alkalmazni elsőfokú AV-block esetében.

Érbetegségek

Súlyos perifériás keringési zavarban / zavarokban szenvedő betegeket (pl. Raynaud-betegség vagy Raynaud-szindróma súlyos formái) óvatosan kell kezelni.

Légzési rendellenesség:

Légzőszervi reakciókat – beleértve a brochospasmus miatti halált is – jelentettek néhány béta-blokkoló szemészeti alkalmazását követően asthmás betegeknél.

A Dozopres Combi szemcseppet óvatosan kell alkalmazni enyhe / közepesen súlyos krónikus obstruktív légúti megbetegedésben (COPD) szenvedő betegeknél, és csak akkor, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot.

Májkárosodás

A Dozopres Combi oldatos szemcseppet nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek esetében, ezért ezeknél a betegeknél a készítmény kellő óvatossággal alkalmazandó.

​ Immunológia és túlérzékenység

Mint az egyéb, lokálisan alkalmazott szemészeti készítmények, ez a gyógyszer is felszívódhat szisztémásan.

A dorzolamid szulfonamid-csoportot tartalmaz, amely szulfonamidokban is előfordul, ezért helyi alkalmazás mellett is előfordulhatnak a szisztémásan alkalmazott szulfonamidokra jellemző mellékhatások, akár olyan súlyos reakciók is, mint a Stevens–Johnson-szindróma és a toxikus epidermális necrolysis. Ha a súlyos reakciók, vagy túlérzékenység tünetei jelentkeznek, a készítmény alkalmazását abba kell hagyni.

A dorzolamid-hidroklorid szemcseppeknél megfigyeltekhez hasonló lokális szemészeti mellékhatásokat írtak le a dorzolamid/timolol szemcsepp alkalmazása során is. Ilyen mellékhatások észlelése esetén mérlegelni kell a Dozopres Combi-kezelés felfüggesztését.

A béta-blokkolók szedése alatt, azon betegek, akiknek az anamnézisében atópia vagy különböző allergénekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció szerepel, érzékenyebbek lehetnek ilyen allergének ismételt expozíciójára, és előfordulhat, hogy nem reagálnak a túlérzékenységi reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos adagjaira.

Egyidejű kezelés

A szembelnyomásra kifejtett hatás, illetve a szisztémás béta-blokád ismert hatásai potencírozódhatnak, ha a timololt béta-blokkolóval szisztémásan kezelt betegeknek adják. Az ilyen betegeknél a válaszreakciókat illetően szoros monitorozás szükséges. Két lokális béta-adrenerg-blokkoló szer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A dorzolamid és az orális karboanhidráz-gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt.

A kezelés leállítása

Koronária-megbetegedésben szenvedő betegeknél, ugyanúgy, mint a szisztémás béta-blokkolóknál, amennyiben abba kell hagyni a szemészeti timolol adását, a kezelés leállításának itt is fokozatosnak kell lennie.

A béta-blokád további hatásai

Hypoglykaemia/diabetes

A spontán hypoglykaemiára hajlamos vagy labilis inzulin-függő diabeteses betegeknél a béta-adrenerg blokkoló gyógyszerek alkalmazása különös odafigyelést igényel, mert a béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerek elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit.

A béta blokkolók szintén elfedhetik a hyperthyreosis jeleit. A béta‑blokkolókkal történő kezelés hirtelen megszüntetése a tünetek súlyosbodásához vezethet.

Szaruhártya-betegségek

A béta-blokkolók szemészeti alkalmazása szemszárazságot okozhat. A betegeket szaruhártya-betegség esetén kellő körültekintéssel kell kezelni.

Sebészeti anesztézia

A béta-blokkolót tartalmazó szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás béta-agonisták hatását (pl. az adrenalinét). Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteget timolollal kezelik.

A béta-blokkolókkal történő kezelés súlyosbíthatja a myasthenia gravis tüneteit.

A karboanhidráz-gátlás további hatásai

Az orális karboanhidráz-gátlókkal történő kezelést összefüggésbe hozták a sav-bázis egyensúlyzavar következtében kialakuló nephrolithiasissal, főként olyan betegeknél, akiknek korábban volt vesekövük. Bár a dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp alkalmazása során nem figyeltek meg sav-bázis egyensúlyzavarokat, urolithiasisról ritkán beszámoltak. Mivel a Dozopres Combi szemcsepp olyan lokálisan alkalmazott karboanhidráz-gátlót tartalmaz, amely szisztémásan is felszívódik, ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében vesekövesség szerepel, a készítmény szedése alatt fokozott lehet a vesekövek kialakulásának kockázata.

​ Egyéb

Akut zártzugú glaucomás betegek kezelésében a szemészeti hypotensiv szerek mellett más terápiás beavatkozások is szükségesek. A dorzolamid-timolol kombinációs-kezelést nem vizsgálták akut zártzugú glaucomás betegeknél.

Cornea-oedemáról és irreverzíbilis cornea-dekompenzációról számoltak be dorzolamid alkalmazása során olyan betegeknél, akiknek már korábban fennálló cornea-betegségük volt, és/vagy intraocularis műtét szerepelt az anamnézisében. Fokozott a cornea-ödéma kialakulásának kockázata alacsony endothelsejt-számú betegeknél. Kellő óvatosság szükséges, ha ilyen betegeknek Dozopres Combi szemcseppet rendelnek.

Filtrációs beavatkozások után chorioidea-leválásról számoltak be a csarnokvíz-termelődést csökkentő kezelés (pl. timolol, acetazolamid) alkalmazásakor.

Mint egyéb glaucoma elleni gyógyszerek alkalmazása során, hosszan tartó kezelést követően a szemészeti timolol-maleáttal szembeni érzékenység csökkenéséről számoltak be néhány betegnél. Mindazonáltal klinikai vizsgálatokban, melyek során 164 beteget legalább 3 évig követtek, az intraocularis nyomás kiinduláskori stabilizálását követően nem figyeltek meg szignifikáns változást az átlagos intraocularis nyomásban.

A Dozopres Combi tartósítószerként benzalkónium-kloridot tartalmaz.

A benzalkónium-klorid a jelentések alapján szemirritációt, valamint a szemszárazságra utaló tüneteket okoz, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére is. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, a készítmény alkalmazása kellő körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát folyamatosan monitorozni kell.

​ Kontaktlencse használata

A tartósítószer, a benzalkónium-klorid felszívódhat a lágy kontaktlencsékbe, és megváltoztathatja a kontaktlencsék színét. A gyógyszer alkalmazása előtt a kontaktlencsét el kell távolítani, és csak 15 perccel az alkalmazás után helyezhető vissza.

​ Gyermekek és serdülők

Lásd az 5.1 pontot.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Klinikai vizsgálatokban a dorzolamid-timolol kombinációs-kezelést a következő készítményekkel alkalmazták együtt nemkívánatos kölcsönhatások megnyilvánulása nélkül: ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, acetilszalicilsav és más nem-szteroid gyulladásgátló készítmények, valamint hormonkészítmények (pl. ösztrogén, inzulin, tiroxin).

Additív hatás következtében potenciálisan hypotensio és/vagy kifejezett bradycardia alakulhat ki szemészeti béta-blokkolók és orális kalciumcsatorna-blokkolók, katekolaminszint-csökkentő készítmények vagy béta-adrenerg-blokkolók, antiarrhythmiás szerek (beleértve az amiodaront is), digitáliszglikozidok, paraszimpatomimetikumok, guanetidin, narkotikumok vagy monoamin-oxidáz-(MAO-) gátlók együttes alkalmazásakor.

A timololt CYP2D6-gátlókkal (pl. kinidin, fluoxetin, paroxetin) együtt alkalmazva a szisztémás béta-blokkoló hatás (pl.: csökkent szívfrekvencia, depresszió) fokozódásáról számoltak be.

Bár a Dozopres Combi szemcseppnek önmagában nincs, vagy csekély hatása van a pupilla méretére, néhány esetben mydriasis kialakulásáról számoltak be szemészeti alkalmazású béta-blokkoló és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásakor.

A béta-blokkolók fokozhatják az antidiabetikumok hypoglykaemiás hatását.

A per os alkalmazott béta-adrener- blokkolók súlyosbíthatják a klonidin alkalmazásának abbahagyása nyomán kialakuló „rebound” hypertoniát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Dozopres Combi oldatos szemcsepp terhesség alatt nem alkalmazható.

Dorzolamid

A készítmény terhes nőknél történő alkalmazásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat. Maternotoxikus dózisokkal kezelt nyulaknál a dorzolamid teratogén hatású volt (lásd 5.3 pont).

Timolol

A timolol terhes nők esetében történő alkalmazásáról nincs elegendő adat. Terhesség alatt a timolol nem alkalmazható, csak egyértelműen indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében lásd a 4.2 pontot.

Az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki malformációt okozó hatást, de eredményeik alapján béta-blokkolók per os alkalmazása esetén megnő a méhen belüli fejlődés visszamaradásának kockázata. Emellett a béta-blokád tüneteit figyelték meg (pl.: bradycardia, hypotonia, légzési nehézség és hypoglykaemia) az újszülöttnél, ha a szülésig az anya béta-blokkolót szedett. Ha a szülésig az anyának Dozopres Combi szemcseppet kell alkalmaznia, az újszülöttet a szülés utáni első napokban szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a dorzolamid kiválasztódik-e az anyatejbe. A súlygyarapodás lelassulását észlelték dorzolamiddal kezelt szoptató patkányok utódainál.

A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. Ugyanakkor szemcsepp formájában terápiás adagban alkalmazva a timololt nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben megjelenik az anyatejben ahhoz, hogy a béta-blokád klinikai tüneteit létrehozza a csecsemőben. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében lásd a 4.2 pontot.

Ha Dozopres Combival történő kezelés szükséges, a szoptatás nem javasolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A kezelésnek lehetnek olyan mellékhatásai (pl. homályos látás), amelyek befolyásolhatják néhány beteg gépjárművezetési és/vagy gépkezelési képességeit.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A dorzolamid/timolol oldatos szemcseppel végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások megegyeztek a dorzolamid-hidroklorid és/vagy timolol-maleát esetében korábban megfigyeltekkel.

Klinikai vizsgálatokban 1035 beteget kezeltek dorzolamid/timolol oldatos szemcseppel. Körülbelül a betegek 2,4%-a hagyta abba a kezelést lokális szemészeti mellékhatások miatt, és a betegek mintegy 1,2%-a hagyta abba a kezelést lokális allergiára vagy túlérzékenységre (pl. szemhéjgyulladás és conjunctivitis) utaló mellékhatások miatt.

Mint más, helyileg alkalmazott szemészeti készítmények, a timolol is felszívódhat a szisztémás keringésbe. Hasonló mellékhatások alakulhatnak ki, mint a szisztémás béta-adrenerg-blokkolók alkalmazásakor. Helyi szemészeti alkalmazás esetén a szisztémás mellékhatások ritkábbak, mint szisztémás alkalmazás esetén.

A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokat jelentették a dorzolamid/timolol szemcseppel, vagy valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban:

A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer (MedDRA)	Gyógyszerforma	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert**
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp	-	-	-	szisztémás allergiás reakciók jelei és tünetei, köztük angioödéma, urticaria, pruritus, bőrkiütés, anaphylaxia	-
	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	-	szisztémás allergiás reakciók jelei és tünetei, köztük angioödéma, urticaria, lokalizált és generalizált kiütések, anaphylaxia	pruritus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	-	-	hipoglikémia
Pszichiátriai kórképek	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	depresszió*	álmatlanság*, rémálmok*, emlékezetvesztés	érzékcsalódás***
Idegrendszeri betegségek és tünetek:	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp	-	fejfájás*	-	szédülés*, paraesthesia*	-
	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	fejfájás*	szédülés*, syncope*	paraesthesia*, myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek fokozódása, csökkent libidó*, cerebrovaszkuláris történések*, cerebralis ischaemia	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp	égő és szúró érzés	kötőhártya-gyulladás, homályos látás, cornealis erosio, szemviszketés könnyezés	-	-		-
	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp	-	szemhéj-gyulladás*, szemhéj-irritáció*	iridocyclitis*	irritációk, köztük kivörösödés*, fájdalom*, szemhéj-megvastagodás*, átmeneti myopia (amely a kezelés leállítása után megszűnt), cornea-ödéma*, csökkent szembelnyomás*, chorioidea-leválás (filtrációs műtétet követően)*	idegentest-érzet a szemben
	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	szemirritáció jelei és tünetei, köztük blepharitis*, keratitis*, a szaruhártya érzékenységének csökkenése és szemszárazság*	látászavarok, köztük fénytörési változások (a miotikum-kezelés leállításának következtében)*	ptosis, diplopia, chorioidea-leválás (filtrációs műtétet követően)* (lásd 4.4 pont)	viszketés, könnyezés, pirosság, homályos látás, cornea-erosio
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	-	tinnitus*	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	bradycardia*	mellkasi fájdalom*, palpitatio*, oedema*, arrhythmia*, pangásos szívelégtelenség*, szívmegállás*, szívblokk	atrioventricularis blokk, szívelégtelenség
	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp					palpitatio**** tachycardia****
Érbetegségek és tünetek	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	-	hypotensio*, claudicatio, Raynaud-jelenség*, hideg kezek és lábfejek*	-
	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp	-	-	-	-	hypertensio****
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp	-	sinusitis	-	légszomj, légzési elégtelenség, rhinitis, ritkán bronchospasmus	-
	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp	-	-	-	orrvérzés*	dyspnoe
	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	nehézlégzés*	bronchospasmus (többségében bronchospasticus betegségben szenvedő betegeknél)*, légzési elégtelenség, köhögés*	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp	ízérzési zavar	-	-	-	-
	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp	-	hányinger*	-	torok-irritáció, szájszárazság*	-
	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	hányinger*, emésztési zavar*	hasmenés, szájszárazság*	ízérzési zavar, hasi fájdalom, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp	-	-	-	kontakt dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis	-
	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp	-	-	-	bőrkiütés*	-
	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	-	alopecia*, psoriasiform kiütések vagy a psoriasis súlyosbodása*	bőrkiütések
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	-	szisztémás lupus erythematosus	myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp	-	-	vesekövesség	-	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	-	Peyronie-betegség*, csökkent libidó	szexuális dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp	-	asthenia/ fáradtság*	-	-	-
	Timolol-maleát oldatos szemcsepp	-	-	asthenia/ fáradtság*	-	-

* Ezeket a mellékhatásokat szintén megfigyelték a dorzolamid/timolol szemcseppel a forgalomba hozatalt követően.

** További mellékhatásokat észleltek szemészeti béta-blokkolókkal, melyek potenciálisan előfordulhatnak a Dozopres Combi esetében is.

*** Timolol esetében megfigyelt mellékhatás.

**** Dorzolamid esetében megfigyelt mellékhatás.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp véletlen vagy szándékos lenyeléséből adódó túladagolásról nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Tünetek

Leírtak véletlen timolol-maleát-szemcsepp-túladagolást, amely a szisztémás béta‑adrenerg-blokkoló gyógyszerek esetében tapasztaltakhoz hasonló szisztémás hatásokhoz, szédüléshez, fejfájáshoz, légszomjhoz, bradycardiához, bronchospasmushoz és szívmegálláshoz vezetett. A dorzolamid túladagolása esetén várható leggyakoribb jelek és tünetek: elektrolitegyensúly-zavarok, acidózisos állapot kifejlődése, esetleg központi idegrendszeri hatások.

A dorzolamid-hidroklorid véletlen vagy szándékos lenyelése okozta emberi túladagolás tekintetében csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Orális bevitelt követően somnolentiáról számoltak be. Helyi alkalmazás esetén a következőkről tettek jelentést: hányinger, szédülés, fejfájás, fáradtság, rendellenes álmok és nyelési nehézség.

Kezelés

Tüneti és szupportiv kezelést kell alkalmazni. A szérum-elektrolitszinteket (főleg a káliumot) és a vér pH-ját monitorozni kell. Vizsgálatok kimutatták, hogy a timolol nem dializálható könnyen.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Glaukóma ellenes szerek és miotikumok,

béta-receptor blokkolók, timolol‑kombinációk

ATC kód: S01ED51

Hatásmechanizmus:

A Dozopres Combi két hatóanyagot tartalmaz: dorzolamidot és timolol‑maleátot. Mindkét hatóanyag a csarnokvíz-termelés mérséklésével, de különböző hatásmechanizmussal csökkenti a megemelkedett intraocularis nyomást.

A dorzolamid-hidroklorid a humán karboanhidráz‑II hatékony gátlója. A karboanhidráz gátlása a szem ciliáris nyúlványaiban csökkenti a csarnokvíz termelését, valószínűleg a hidrogén-karbonát-ionok képződésének lassításával és a nátrium- és folyadéktranszport következményes csökkentésével.

A timolol-maleát nem‑szelektív béta‑adrenerg-receptor-blokkoló. A timolol-maleát intraocularis nyomáscsökkentő hatásának pontos mechanizmusát eddig nem állapították meg, bár a fluoreszcein- és a tonográfiás vizsgálatok azt jelzik, hogy a fő hatás a csökkent folyadéktermeléssel van kapcsolatban. Mindamellett, néhány vizsgálatban a kiáramlási sebesség enyhe növekedését is megfigyelték.

A két hatóanyag összetett hatása nagyobb szembelnyomás- (IOP) csökkenést eredményez, mint bármelyik hatóanyag külön‑külön alkalmazva.

A lokálisan alkalmazott Dozopres Combi csökkenti az emelkedett szembelnyomást, függetlenül attól, hogy az glaucomával kapcsolatban, vagy anélkül alakult ki.

Az emelkedett szembelnyomás az egyik fő rizikófaktor a nervus opticus károsodása és a glaucomás látótérkiesés patogenezisében.

A Dozopres Combi a szembelnyomást a miotikumok jellemző mellékhatásai nélkül csökkenti, így nem okoz éjszakai látáscsökkenést, alkalmazkodási görcsöt és pupillaszűkületet.

Farmakodinámiás hatások

Klinikai hatások

Legfeljebb 15 hónapig tartó klinikai vizsgálatokat végeztek, hogy összehasonlítsák a napi kétszeri (reggel és este adagolt) dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomás-csökkentő hatását, külön és együttesen adagolt 0,5%-os timolollal és 2,0% -os dorzolamiddal, olyan, magas szembelnyomású vagy glaucomás betegekben, akiknél megfelelőnek bizonyult az együttes terápia alkalmazása. Ebbe beleértendők mind a nem kezelt betegek, mind a timolol-monoterápiával nem megfelelően beállított betegek. A legtöbb beteg már a vizsgálatba való bevonás előtt is részesült helyileg alkalmazott béta‑blokkoló monoterápiában. A naponta kétszer adott dorzolamid-timolol kombinációs kezelés szembelnyomást csökkentő hatása nagyobb volt, mint a naponta háromszor adott 2,0% dorzolamid- vagy a naponta kétszer adott 0,5% timolol-monoterápiáé. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomást csökkentő hatása megegyezett az együttesen naponta kétszer adagolt dorzolamid és timolol hatásával. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomást csökkentő hatása az egész nap során megnyilvánult, és megmaradt a hosszú távú alkalmazás során is.

Gyermekek

Végeztek egy 3 hónapos kontrollos vizsgálatot, amit azzal az elsődleges céllal folytattak le, hogy igazolják a 2%-os dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp biztonságosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Ebben a vizsgálatban 30 gyermek vett részt (6 évesnél fiatalabb, de legalább 2 éves életkorúak), olyanok, akiknek a szembelnyomását nem lehetett megfelelően kezelni dorzolamid- vagy timolol-monoterápiával, dorzolamid/timolol oldatos szemcseppet adtak a nyílt elrendezésű vizsgálati fázisban. A hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg. A betegeknek ebben a kis csoportjában naponta kétszer adott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp jól tolerálható volt. 19 betegnél fejezték be a vizsgálatot, 11 beteget zártak ki a vizsgálatból sebészeti beavatkozás, gyógyszerváltás vagy egyéb ok miatt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Dorzolamid-hidroklorid

A többi orális karboanhidráz-gátlótól eltérően a dorzolamid-hidroklorid helyi alkalmazása lehetővé teszi, hogy a hatóanyag közvetlenül a szemben fejtse ki hatásait lényegesen alacsonyabb adagokban, és ezért kisebb szisztémás érintettséggel. Klinikai vizsgálatokban ez azt eredményezte, hogy a szembelnyomás – az orális karboanhidráz-gátlókra jellemző – sav-bázis egyensúlyzavar vagy elektrolitszint-változások nélkül csökkent.

Helyileg adagolva a dorzolamid bejut a szisztémás keringésbe. A helyi alkalmazást követő szisztémás karboanhidráz-gátlás megítélése érdekében megmérték a hatóanyag és metabolit koncentrációját a vörösvértestekben és a plazmában, valamint meghatározták a karboanhidráz-gátlás mértékét a vörösvértestekben. A dorzolamid hosszan tartó adagolásakor fölhalmozódik a vörösvértestekben a karboanhidráz‑II-höz (CA‑II) való szelektív kötődés miatt, a plazmában lévő szabad hatóanyag koncentrációja azonban nagyon alacsony maradt. A bevitt hatóanyag egyetlen N‑dezetil-metabolittá alakul át, amely kevésbé hatékonyan gátolja a CA‑II-t, viszont gátol egy kevésbé aktív izoenzimet is (CA‑I-et).

A metabolit is felhalmozódik a vörösvértestekben, ahol elsősorban a CA‑I‑hez kötődik.

A dorzolamid közepes mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (kb. 33%‑ban). A dorzolamid főleg a vizelettel ürül, változatlan formában, ugyanúgy, mint a metabolitja. Az adagolás végeztével a dorzolamid nem lineárisan eliminálódik a vörösvértestekből, ami a hatóanyag koncentrációjának kezdeti gyors esését eredményezi, ezt követi egy lassúbb eliminációs fázis, amelynél a felezési idő kb. 4 hónap.

Amikor a maximális szisztémás hatás szimulálására hosszú távú helyi alkalmazás után orálisan adták a dorzolamidot, 13 héten belül érték el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában gyakorlatilag nem volt szabad hatóanyag vagy metabolit. A karboanhidráz-gátlás a vörösvértestekben kisebb mértékű volt, mint ami a vesefunkcióra vagy a légzésre gyakorolt farmakológiai hatáshoz feltételezhetően szükséges.

Hasonló farmakokinetikai eredményeket nyertek a dorzolamid-hidroklorid hosszan tartó, helyi adagolása után is. Bár néhány idősebb, vesekárosodásban szenvedő betegnek (CrCl 30‑60 ml/perc) magasabb volt a metabolit-koncentrációja a vörösvértestekben, nem volt közvetlenül ennek tulajdonítható jelentős különbség a karboanhidráz–gátlásban, illetve klinikailag szignifikáns szisztémás mellékhatás.

Timolol-maleát

Egy hatfős tanulmányban, melyben a hatóanyag plazmakoncentrációját vizsgálták, meghatározták a timolol szisztémás hatását 0,5 %‑os timolol-maleát-szemcsepp napi kétszeri adását követően. Az átlagos csúcskoncentráció a plazmában a reggeli dózist követően 0,46 ng/ml, a délutáni dózis után 0,35 ng/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az összetevők biztonságossági jellemzői egyaránt jól ismertek a szem és a szervezet egésze tekintetében.

Dorzolamid

Nyulaknál a dorzolamid maternotoxikus adagjai metabolikus acidózist és a csigolyatestek malformációját okozták.

Timolol

Az állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást.

Ezenkívül, lokálisan dorzolamid-hidroklorid- és timolol-maleát-szemcseppel, vagy együttesen adagolt dorzolamid-hidrokloriddal és timolol-maleáttal kezelt kísérleti állatokban nem észleltek szemre gyakorolt nemkívánatos hatást. In vivo és in vitro vizsgálatok egyik hatóanyagnál sem mutattak ki mutagén hatást, ezért a terápiás dózisú Dozopres Combi alkalmazása során nem várható szignifikáns humán biztonsági kockázat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

hidroxietilcellulóz

nátrium-citrát (E331)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

benzalkónium-klorid oldat (50%)

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az első felbontás után legfeljebb 28 napig használható fel.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményt.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér, átlátszatlan MDPE szemcseppentő tartály LDPE cseppentő feltéttel, HDPE csavaros tetővel és biztonsági zárógyűrűvel ellátva, dobozban.

A tartályban lévő cseppek minimális száma 112, mely az ajánlott adagot – egy csepp az érintett szem(ek)be reggel és este – a felbontás utáni 28 napos időtartam során biztosítja.

Kiszerelés: 1 db, 3 db vagy 6 db 5 ml-es tartály dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BAUSCH + LOMB IRELAND LIMITED

3013 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, D24PPT3

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21780/01 1×5 ml

OGYI-T-21780/02 3×5 ml

OGYI-T-21780/03 6×5 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 20.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2017. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 15.