Dronedaron Aristo 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dronedaron Aristo 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg dronedaront tartalmaz (dronedaron-hidroklorid formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

108,92 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Fehér, hosszúkás filmtabletta, méretei: 17,6 mm × 8,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dronedaron Aristo a szinuszritmus fenntartására javallott sikeres kardioverzión átesett, klinikailag stabil, paroxizmális vagy perzisztens pitvarfibrillációban (PF) szenvedő felnőtt betegek számára.

Biztonságossági profilja miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont) a Dronedaron Aristo-t csak az alternatív kezelési lehetőségek mérlegelését követően lehet felírni.

A Dronedaron Aristo-t tilos balkamrai szisztolés diszfunkcióban, illetve korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés csak szakorvosi ellenőrzés mellett kezdhető el és folytatható (lásd 4.4 pont). A Dronedaron Aristo-kezelés járóbeteg rendelés keretei között is elkezdhető.

Az I. és III. osztályba tartozó antiarritmiás gyógyszerekkel (mint flekainid, propafenon, kinidin, dizopiramid, dofetilid, szotalol, amiodaron) végzett kezelést le kell állítani a Dronedaron Aristo-kezelés megkezdése előtt. Az amiodaronról Dronedaron Aristo-ra történő átállítás optimális ütemezéséről korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Figyelembe kell venni, hogy az amiodaron, hosszú felezési idejéből következően, a kezelés befejezését követően még hosszú ideig kifejtheti hatását. Tervezett átállítás esetén azt szakorvos felügyelete mellett kell lefolytatni (lásd 4.3 és 5.1 pont).

Adagolás

A javasolt adag felnőttek esetén 400 mg naponta kétszer alkalmazva. A gyógyszer bevétele:

egy filmtablettát a reggeli étkezéssel, és

egy filmtablettát az esti étkezéssel.

A Dronedaron Aristo nem vehető be grépfrútlével (lásd 4.5 pont).

Ha egy adag kimaradt, akkor a betegeknek az előírt adagolási rend szerint esedékes időpontban kell bevenniük a következő adagot, és nem vehetnek be kétszeres adagot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Kardiovaszkuláris betegségben nem szenvedő idősek és a fiatalabb betegek esetén hasonló volt a hatásosság és a biztonságosság. 75 éves vagy annál idősebb, társbetegségekben szenvedő betegek esetén rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség klinikai tüneteit és az EKG-t (lásd 4.3 és 5.1 pont). Bár emelkedett plazma expozíciót tapasztaltak egy egészségeseknél végzett farmakokinetikai vizsgálat során idős nők esetén, az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A dronedaron ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az adatok hiánya miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség adagmódosításra (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dronedaron ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance (CrCl) értéke < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). A többi vesekárosodásban szenvedő betegnél nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dronedaron biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben, egy korty vízzel, étkezés közben javasolt lenyelni. A filmtabletta nem osztható egyenlő adagokra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Másod- vagy harmadfokú atrio-ventricularis blokk, teljes Tawara-szár-blokk, distalis blokk, szinuszcsomó dysfunctio, pitvari vezetési zavar vagy sick sinus szindróma (kivéve, ha pacemakerrel együtt alkalmazzák).

Bradycardia < 50 percenkénti szívverés (bpm).

Permanens, legalább 6 hónapja fennálló vagy nem ismert időtartamú pitvarfibrilláció (PF), és a kezelőorvos nem tervez további lépéseket a szinusritmus visszaállítására)

Instabil hemodinamikai állapotú betegek

Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenség vagy balkamrai szisztolés diszfunkció

Korábbi amiodaron-kezeléssel összefüggő máj- és tüdőkárosodásban szenvedő betegek

Együttes alkalmazás erős citokróm P 450 (CYP) 3A4 gátlókkal, mint ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, klaritromicin, nefazodon és ritonavir (lásd 4.5 pont).

Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek, mint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, terfenadin és bizonyos orális makrolidok (mint az eritromicin), I. és III. osztályba tartozó antiarritmiás szerek (lásd 4.5 pont).

Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum.

Súlyos májkárosodás.

Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc).

Együttes alkalmazás dabigatránnal.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dronedaron-kezelésben részesülő betegeket körültekintő ellenőrzés alatt kell tartani a szív-, máj- és tüdőfunkció rendszeres vizsgálatával (lásd lent). Amennyiben a PF újból jelentkezik, megfontolandó a dronedaron-kezelés leállítása.

Amennyiben a kezelés során a betegnél valamely, a 4.3 pontban felsorolt kontraindikációhoz vezető állapot alakul ki, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. Rendszeres ellenőrzés szükséges olyan gyógyszerek együttes alkalmazása esetén, mint a digoxin és az antikoagulánsok.

Kezelés során kialakuló permanens PF-ban szenvedő betegek

Egy permanens PF-ban (a PF legalább 6 hónapig állt fenn) szenvedő, egyéb rizikófaktorokkal is rendelkező betegek körében végzett klinikai vizsgálatot idő előtt le kellett állítani a dronedaron-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező kardiovaszkuláris halál, stroke és szívelégtelenség vártnál gyakoribb előfordulása miatt (lásd 5.1 pont). Javasolt időszakosan, legalább 6 havonta EKG-vizsgálatot végezni. Ha a dronedaron-kezelésben részesülő betegnél permanens PF alakul ki, a Dronedaron Aristo-kezelést le kell állítani.

Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben vagy balkamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek

A Dronedaron Aristo ellenjavallt instabil hemodinamikai állapotú, korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben vagy balkamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 pont).

A betegeket gondosan kell ellenőrizni a szívelégtelenség tüneteinek tekintetében. Spontán jelentésekben beszámoltak a dronedaron-kezelés során újonnan jelentkező vagy súlyosbodó szívelégtelenség eseteiről.

A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben szívelégtelenség jeleit vagy tüneteit észlelik, mint testsúlygyarapodás, testhelyzet függő oedema vagy fokozódó dyspnoe.

Ha szívelégtelenség alakul ki, a Dronedaron Aristo-kezelést le kell állítani.

A betegeket a kezelés során ellenőrizni kell a balkamrai szisztolés diszfunkció kialakulása szempontjából. Amennyiben balkamrai szisztolés diszfunkció alakul ki, a Dronedaron Aristo-kezelést le kell állítani.

Koszorúér-betegségben szenvedő betegek

Koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén, a szívelégtelenség klinikai tüneteit és az EKG-t rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség korai jeleinek felismerése érdekében. Az ESC és az ACC/AHA/HRS irányelvekben a dronedaron IA osztály ajánlással rendelkezik paroxizmális/perzisztens PF-ban és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Idősek

75 éves vagy idősebb betegek esetén, ha többszörös comorbiditás áll fenn, rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség klinikai tüneteit és az EKG-t (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Fogamzóképes nők és terhesség

A dronedaron nem ajánlott terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig. A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, a gyógyszert felíró orvosnak ki kell zárnia fogamzóképes nőknél a terhességet (lásd 4.6 pont).

Májkárosodás

A forgalomba hozatalt követően a dronedaron-kezelés alatt álló betegeknél hepatocelluláris májkárosodást, köztük életveszélyes akut májelégtelenséget is jelentettek. A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, majd egy héttel és egy hónappal a kezelés megkezdését követően, majd ezután hat hónapig havonta, a 9. és a 12. hónapban, majd azt követően rendszeresen májfunkciós vizsgálatokat kell végezni.

Amennyiben a glutamát-piruvát-transzamináz (GOT) [az angolszász nevezéktanban alanin-transzamináz, ALAT] -szint a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra emelkedik, a mérést 48‑72 órán belül meg kell ismételni. Amennyiben az ismételt mérés megerősíti a GOT-szint normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra történő emelkedését, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. A GOT-szint normalizálódásáig folytatni kell a beteg megfelelő vizsgálatát és szoros megfigyelését.

A betegeknek a potenciális májkárosodás bármilyen tünetét (mint pl. a tartós, újonnan kialakuló hasi fájdalmat, étvágytalanságot, hányingert, hányást, lázat, rossz közérzetet, fáradtságot, sárgaságot, sötét vizeletet vagy viszketést) azonnal jelenteniük kell a kezelőorvosuknak.

Teendők a szérum kreatininszint emelkedésekor

A szérum kreatininszint emelkedését (átlagos emelkedés 10 mikromol/l) figyelték meg napi kétszer 400 mg dronedaron alkalmazása mellett egészségesek és betegek esetén is. A legtöbb beteg esetén ez az emelkedés a kezelés megkezdését követően gyorsan fellép, és 7 nap után elér egy platót. Javasolt a szérum kreatininszint mérése a dronedaron-kezelés megkezdése előtt, majd 7 nappal azután. Ha a kreatininaemia fokozódása figyelhető meg, akkor a szérum kreatininszintet 7 nap elteltével újra kell mérni. Amennyiben további kreatininaemia fokozódás nem észlelhető, ezt az értéket kell az új viszonyítási értéknek tekinteni, figyelembe véve, hogy ez várható jelenség a dronedaron esetén.

Amennyiben a szérum kreatininszint tovább emelkedik, megfontolandó további vizsgálat és a kezelés megszakítása.

A kreatininaemia fokozódása nem szükségszerűen indokolja az ACE-gátlókkal, vagy angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal (AIIRA) végzett kezelés megszakítását.

A dronedaron-kezelés megkezdése után nagyobb kreatininszint emelkedést jelentettek a forgalomba hozatalt követően. Néhány esetben a vér karbamidnitrogén-szintjének emelkedését is jelentették, feltehetően a kialakuló pangásos szívelégtelenség miatti másodlagos hypoperfusio következtében (pre-renális azotémia). Ezekben az esetekben a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 és 4.4 pont). A vesefunkció rendszeres ellenőrzése és amennyiben szükséges, további vizsgálatok megfontolása javasolt.

Elektrolit-egyensúlyzavar

Mivel hypokalaemiás betegeknél az antiarritmiás gyógyszerek hatástalanok lehetnek, vagy ritmuszavart válthatnak ki, ezért a kálium- vagy magnéziumhiányt korrigálni kell a dronedaron-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt.

QT-megnyúlás

A dronedaron farmakológiai hatása a Bazett szerinti QTc mérsékelt megnyúlását (kb. 10 ms) válthatja ki a repolarizáció megnyúlása kapcsán. E változások a dronedaron terápiás hatásával kapcsolatosak, és nem jelentenek toxikus hatást. A kezelés alatt ennek ellenőrzése javasolt, beleértve az elektrokardiográfiát (EKG). A Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum, a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

A klinikai tapasztalat alapján a dronedaronnak csekély proarritmiás hatása van, emellett az arritmia miatti halálozás csökkenését mutatták ki az ATHENA vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

Bizonyos helyzetekben azonban, így ritmuszavarokat kiváltó gyógyszerek együttes alkalmazása és/vagy elektrolitzavarok egyidejű fennállása esetén, proarritmiás hatások előfordulhatnak (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist. A dyspnoe és az improduktív köhögés megjelenése a tüdőkárosodás jele lehet, így a betegeket klinikai szempontból alaposan ki kell vizsgálni. Amennyiben bizonyított a tüdőkárosodás, a kezelést meg kell szakítani.

Gyógyszerkölcsönhatások (lásd 4.5 pont)

Digoxin

A dronedaron alkalmazása digoxin-kezelésben részesülő betegek esetén a digoxin plazmakoncentrációjának emelkedésével jár, és így digoxin-toxicitással járó jeleket és tüneteket okozhat.

Klinikai, EKG és biológiai monitorozás javasolt, és a digoxin adagját felére kell csökkenteni. Lehetséges szinergista hatás a szívritmusra és a pitvar-kamrai átvezetésre.

Béta-blokkolók és kalciumantagonisták

A szinuszcsomóra, ill. AV-csomóra deprimáló hatást kifejtő béta-blokkolók, ill. kalciumantagonisták egyidejű alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista- vagy béta-blokkoló-kezelésben részesülnek, EKG-vizsgálatot kell végezni, és az adagot szükség szerint módosítani kell.

K-vitamin-antagonisták

A betegeknél megfelelő antikoaguláns kezelést kell végezni a PF klinikai irányelvei szerint. A dronedaron-kezelés megkezdését követően az INR (International Normalized Ratio) szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K-vitamin antagonistákat szednek, alkalmazási előírásuknak megfelelően.

Az erős CYP3A4-induktorok

Erős CYP3A4-induktorok alkalmazása, mint rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy közönséges orbáncfű, nem javasolt.

Sztatinok

A sztatinokat óvatosan kell alkalmazni. Megfontolandó az alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatinadagok alkalmazása, és a betegeknél gondosan kell ellenőrizni az izomtoxicitás klinikai jeleit.

Grépfrútlé

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék a grépfrútlevet tartalmazó italokat.

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dronedaront elsősorban a CYP3A4 metabolizálja (lásd 5.2 pont), ezért a CYP3A4 gátlói és induktorai kölcsönhatást fejthetnek ki a dronedaronra.

A dronedaron a CYP3A4 mérsékelt gátlója, a CYP2D6 gyenge gátlója és a P-glikoproteinek (P-gp) erős gátlója, ezért a dronedaron kölcsönhatást fejthet ki azokra a gyógyszerekre, amelyek a P-glikoproteinek, CYP3A4, ill. CYP2D6 szubsztrátjai. A dronedaronról és/vagy metabolitjairól szintén kimutatták, hogy in vitro gátolják az Organikus Anion Transzporter (OAT), az Organikus Anion Transzporter Polipeptid (OATP) és az Organikus Kation Transzporter (OCT) családok transzport fehérjéit.

A dronedaronnak nincs jelentős gátló hatása a következőkre: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6.

Esetleges farmakodinámiai kölcsönhatásra a béta-blokkolók, a kalciumantagonisták és a digitálisz esetében is számítani lehet.

Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek

A torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek, mint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, bizonyos orális makrolidok (mint az eritromicin), terfenadin, I. és III. osztályba tartozó antiarritmiás szerek a proarritmiás hatás kockázata miatt ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már béta-blokkolókat szednek, EKG vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint módosítani kell a béta-blokkoló adagját (lásd 4.4 pont).

Klinikai, EKG- és biológiai ellenőrzés javasolt, és a digoxin adagját felére kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Más gyógyszerek hatása a Dronedaron Aristo-ra

Erős CYP3A4 gátlók

Napi 200 mg ketokonazol ismételt adagjai a dronedaron expozíció 17-szeres növekedését eredményezték, ezért a ketokonazol, valamint más erős CYP3A4 gátlók, mint itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, telitromicin, klaritromicin, vagy nefazodon ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Mérsékelt/gyenge CYP3A4 gátlók:

Eritromicin

Az eritromicin, egy orális makrolid, torsades de pointes tachycardiát idézhet elő és ezért alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Eritromicin ismételt adagokban (naponta háromszor 500 mg 10 napon át) történő alkalmazása 3,8-szeresére növelte a dinamikus egyensúlyi (steady-state) dronedaron expozíciót.

Kalciumantagonisták

A kalcium antagonisták, diltiazem és verapamil a CYP3A4 szubsztrátjai és/vagy mérsékelt gátlói. Ezen túlmenően, a szívfrekvenciát csökkentő sajátságai miatt a verapamil és a diltiazem farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal.

A diltiazem (napi kétszer 240 mg), verapamil (napi egyszer 240 mg) és a nifedipin (napi kétszer 20 mg) ismételt adagjai a dronedaron expozíció 1,7-, 1,4-, ill. 1,2-szeres növekedését eredményezték. A dronedaron (napi kétszer 400 mg) is növelte a kalciumantagonisták expozícióját (a verapamilét 1,4- szeresére, a nizoldipinét 1,5-szeresére). Klinikai vizsgálatokban a betegek 13%-a részesült egyidejű kalciumantagonista- és dronedaron-kezelésben. A vérnyomásesés, a bradycardia és a szívelégtelenség kockázata nem nőtt.

Mindent összevetve a farmakokinetikai és az esetleges farmakodinámiás kölcsönhatás miatt a szinuszcsomóra és az AV-csomóra deprimáló hatást gyakorló kalciumantagonistákat – mint a verapamil és a diltiazem – óvatosan kell alkalmazni egyidejű dronedaron-kezelés esetén.

Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista-kezelésben részesülnek, EKG-vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint a kalciumantagonista adagját módosítani kell (lásd 4.4 pont).

Egyéb mérsékelt/gyenge CYP3A4 gátlók

A CYP3A4 más mérsékelt gátlói valószínűleg szintén emelik a dronedaron expozícióját.

CYP3A4 induktorok

A rifampicin (600 mg napi egyszer) 80%-kal csökkentette a dronedaron expozícióját, míg aktív metabolitjának expozíciójában nem okozott nagy változást; ezért a rifampicin és más erős CYP3A4 induktorok – mint a fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű – együttes alkalmazása nem javasolt, mivel csökkentik a dronedaron expozícióját.

MAO-gátlók

Egy in vitro vizsgálatban a MAO elősegítette a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusát. Ennek a megfigyelések a klinikai jelentősége ismeretlen (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

A Dronedaron Aristo hatása más gyógyszerekre

Kölcsönhatás a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerekkel

Dabigatrán

Naponta egyszer 150 mg dabigatrán-etexilát együttes alkalmazása a naponta kétszer adott 400 mg dronedaronnal, a dabigatrán AUC0-24-érték 100%-os és a Cmax-érték 70%-os emelkedését okozta. Pitvarfibrillációban (PF) szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre klinikai adat a két gyógyszer együttes alkalmazására vonatkozóan. Együttes alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Sztatinok

A dronedaron növelheti a sztatinok expozícióját, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp szubsztrátjai. A dronedaron (napi kétszer 400 mg) a 4-szeresére, ill. a 2-szeresére növelte a szimvasztatin, ill. a szimvasztatinsav expozícióját. Várhatóan a dronedaron a lovasztatin expozícióját is ugyanolyan mértékben növelheti, mint a szimvasztatinsavét. Gyenge kölcsönhatást figyeltek meg a dronedaron és az atorvasztatin között (amely átlagosan 1,7-szeres atorvasztatin-expozíció növekedést eredményezett). Gyenge kölcsönhatást figyeltek meg a dronedaron és az OATP által transzportált sztatinok, mint a rozuvasztatin, között (amely átlagosan 1,4-szeres rozuvasztatin-expozíció növekedést eredményezett).

Klinikai vizsgálatokban nem volt biztonsági aggályt jelző bizonyíték, amikor a CYP3A4 által metabolizált sztatinokkal együtt alkalmazták a dronedaront. Rhabdomyolysis spontán eseteit jelentették azonban, amikor a dronedaront sztatinnal kombinálva adták (különösen szimvasztatinnal), és ezért egyidejű sztatin-kezelés esetén óvatosságra van szükség.

A sztatinok alkalmazási előírásainak megfelelően megfontolandó alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatin adagok alkalmazása, és a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az izom-toxicitás klinikai jeleit (lásd 4.4 pont).

Kalciumantagonisták

A dronedaron kalciumantagonistákra kifejtett kölcsönhatását a fentiekben írtuk le (lásd 4.4 pont).

Immunoszuppresszánsok

A dronedaron megnövelheti az immunoszuppresszánsok (takrolimusz, szirolimusz, everolimusz és ciklosporin) plazmakoncentrációját. Dronedaronnal történő együttadáskor javasolt a plazmakoncentrációk ellenőrzése és az adagolás megfelelő módosítása.

Orális fogamzásgátlók

Egyidejű orális fogamzásgátló és dronedaron- (napi kétszer 800 mg) kezelésben részesülő egészséges vizsgálati alanyok esetén nem volt megfigyelhető csökkenés az etinilösztradiol- és a levogesztrel-szintben.

Kölcsönhatás a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekkel

Béta-blokkolók

A szotalol-kezelést le kell állítani a dronedaron-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A dronedaron növelheti a CYP2D6 által metabolizált béta-blokkolók expozícióját. Ezen túlmenően a béta-blokkolók farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphetnek a dronedaronnal. Napi 800 mg dronedaron az 1,6-szeresére növelte a metoprolol és 1,3-szeresére a propranolol expozíciót (ez sokkal alacsonyabb érték a gyenge és extenzív CYP2D6 metabolizálók között megfigyelt hatszoros különbségnél). Klinikai vizsgálatok során gyakrabban figyeltek meg bradycardiát, amikor béta-blokkolókkal kombinálva adtak dronedaront.

A farmakokinetikai és lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a béta-blokkolókat óvatosan kell a dronedaronnal egyidejűleg alkalmazni. Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már béta-blokkoló kezelésben részesülnek, EKG-vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint kell a béta-blokkoló adagját módosítani (lásd 4.4 pont).

Antidepresszánsok

Mivel a dronedaron embereknél a CYP2D6 gyenge gátlója, várhatóan korlátozott kölcsönhatás jelentkezhet a CYP2D6 által metabolizált antidepresszáns gyógyszerekkel.

A P-gp szubsztrát kölcsönhatása

Digoxin

A dronedaron (napi kétszer 400 mg) a 2,5-szeresére növelte a digoxin expozíciót a P-gp transzporter gátlása révén. Ezen kívül a digitálisz farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal. A szívritmusra és pitvar-kamrai átvezetésre gyakorolt szinergista hatás lehetséges. Klinikai vizsgálatok során emelkedett digitálisz szintet és/vagy emésztőrendszeri digitálisz-toxicitás tüneteit figyelték meg, amikor digitálisszal együtt alkalmaztak dronedaront.

A digoxin adagját kb. 50%-kal csökkenteni kell, szorosan ellenőrizni kell a digoxin vérszintjét, valamint klinikai és EKG-ellenőrzés javasolt.

Kölcsönhatás a CYP3A4 és a P-gp által metabolizált gyógyszerekkel

Rivaroxabán

A dronedaron emelheti a rivaroxabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozícióját, ezért az együttes alkalmazás fokozhatja a vérzések kockázatát. A rivaroxabán és a dronedaron együttes alkalmazása nem ajánlott.

Apixabán

A dronedaron emelheti az apixabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozícióját. Azonban nincs szükség az apixabán dózisának módosítására nem erős CYP3A4- és P-gp-gátlókkal, például dronedaronnal való együttes alkalmazáskor.

Edoxabán

In vivo vizsgálatokban az edoxabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozíciója emelkedett dronedaronnal való együttes alkalmazáskor. Az edoxabán kísérőiratainak ajánlásai alapján az edoxabán dózisát csökkenteni kell.

Kölcsönhatás warfarinnal és lozartánnal (CYP2C9 szubsztrátok)

Warfarin és egyéb K-vitamin-antagonisták

A dronedaron (600 mg napi kétszer) 1,2-szeresére növelte az S-warfarint, míg nem okozott változást az R-warfarinban, és csak 1,07-szeresére növelte az INR-értéket (International Normalised Ratio).

A dronedaron-kezelés kezdetét követően rendszerint egy héten belül klinikailag jelentős INR emelkedést (≥ 5) jelentettek orális antikoagulánsokat szedő betegeknél. Következésképp a dronedaron-kezelés megkezdését követően az INR-érték szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K-vitamin antagonistákat szednek az alkalmazási előírásuknak megfelelően.

Lozartán és egyéb AIIRA szerek (angiotenzin-II-receptor-antagonisták)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és a lozartán között, és nem várható kölcsönhatás a dronedaron és más AIIRA szerek között.

Kölcsönhatás teofillinnel (CYP1A2 szubsztrát)

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron nem növeli a teofillin dinamikus egyensúlyi (steady-state) expozícióját.

Kölcsönhatás metforminnal (OCT1 és OCT2 szubsztrát)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és a metformin között (OCT1 és OCT2 szubsztrát).

Kölcsönhatás omeprazollal (CYP2C19 szubsztrát)

A dronedaron nem befolyásolja az omeprazol (CYP2C19 szubsztrát) farmakokinetikáját.

Kölcsönhatás klopidogréllel

A dronedaron nem befolyásolja a klopidogrél és aktív metabolitja farmakokinetikáját.

Egyéb információ

A pantoprazol (40 mg napi egyszer), mely a citokróm P450-re nem ható, gyomor pH-t növelő gyógyszer, nem befolyásolta jelentősen a dronedaron farmakokinetikáját.

Grépfrútlé (CYP3A4 gátló)

Naponta háromszor 300 ml grépfrútlé ismételt adagjai a dronedaron expozíció 3-szoros növekedését eredményezték, ezért figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék a grépfrútot tartalmazó italokat (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők és terhesség

A Dronedaron Aristo alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. A dronedaron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig.

A Dronedaron Aristo-kezelés megkezdése előtt, a gyógyszert felíró orvosnak ki kell zárnia a fogamzóképes nőknél a terhességet (lásd 4.6 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dronedaron és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dronedaron és a dronedaron metabolitjainak kiválasztódását igazolták a tejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

A nőket figyelmeztetni kell, hogy ne szoptassanak a Dronedaron Aristo-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig (a felezési idő 5-szöröse).

A dronedaron alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg– figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a dronedaron megváltoztatta volna a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dronedaron nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, ill. gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez, ill. a gépek kezeléséhez szükséges képességeket azonban befolyásolhatják a mellékhatások, például a fáradékonyság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az egyedi jellemzők, mint pl. a nem vagy az életkor hatásának elemzése a kezelés kapcsán fellépő mellékhatások gyakoriságára azt mutatta, hogy a nem (nők) befolyásolta a mellékhatások és a súlyos mellékhatások gyakoriságát.

Klinikai vizsgálatok során mellékhatások miatt szükségessé vált idő előtti kezelésmegszakítás a dronedaronnal kezelt betegek 11,8%-ánál és a placebóval kezelt csoport tagjainak 7,7%-ánál fordult elő. A dronedaron-kezelés megszakításának leggyakoribb okát az emésztőszervi betegségek jelentették (a betegek 3,2%-a, összehasonlítva a placebocsoport esetén az 1,8%-ával).

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron esetén az öt vizsgálatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (9%), émelygés (5%) és hányás (2%), fáradtság és gyengeség (7%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron biztonságossági jellemzői pitvarfibrillációban (PF) vagy pitvarlebegésben (PL) szenvedő betegek esetén 5, placebokontrollos vizsgálaton alapulnak, melyekben összesen 6.285 beteget randomizáltak (3.282 beteg kapott napi kétszer 400 mg dronedaront és 2.875 kapott placebót).

A vizsgálatok során az átlagos kezelési idő 13 hónap volt. Az ATHENA vizsgálatban a maximális követés 30 hónap volt. Egyes mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás megfigyelések során is azonosítottak.

A mellékhatások szervrendszerek szerint vannak megadva.

A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

* ≥ 10% a kezelés megkezdését követően öt nappal (lásd 4.4 pont)

# > 450 msec férfiaknál, > 470 msec nőknél (lásd 4.4 pont)

Kiválasztott mellékhatások leírása

Pangásos szívelégtelenség

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron-csoportban a placebocsoporthoz hasonló gyakorisággal fordult elő pangásos szívelégtelenség (CHF) (nagyon gyakran, 11,2% vs. 10,9%). Ezt a gyakoriságot annak tükrében kell értékelni, hogy a pitvarfibrillációban (PF) szenvedő betegeknél eleve nagyobb gyakorisággal fordul elő pangásos szívelégtelenség. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak pangásos szívelégtelenség (CHF) eseteiről (a gyakoriság nem ismert) (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron-csoportban a betegek 0,6%-ánál jelentkeztek légzőszervi események szemben a placebót kapók 0,8%-ával. A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitis és tüdőfibrózis eseteit jelentették (gyakoriság nem ismert). A betegek egy része korábban amiodaron-kezelésben részesült (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén ellenőrizni kell a beteg szívritmusát és vérnyomását. A tüneteken alapuló szupportív kezelést kell folytatni.

Nem ismert, hogy a dronedaron és/vagy metabolitjai eltávolíthatóak-e dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis vagy hemofiltráció).

Nem áll rendelkezésre specifikus antidótum. Túladagolás esetén a kezelés legyen szupportív, és irányuljon a tünetek enyhítésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kardiológiai terápia, antiarrhythmiás szerek III. osztály. ATC kód: C01BD07

Hatásmechanizmus

Állatokban az alkalmazott modelltől függően a dronedaron megelőzi a pitvarfibrillációt, illetve helyreállítja a normális szinuszritmust. Több állatmodellben megelőzi a kamrai tachycardiát és a kamrafibrillációt is. Ezen hatások legnagyobb valószínűség szerint mind a négy Vaughan–Williams-osztályra jellemző elektrofiziológiai sajátosságainak az eredményei. A dronedaron sokcsatornás blokkoló, mely gátolja a káliumáramot [beleértve: IK(Ach), IKur, IKr, IKs], és ezzel megnyújtja a szív akciós potenciálját és refrakter periódusait (III. osztály). Gátolja a nátriumáramot (Ib osztály) és a kalciumáramokat (IV. osztály) is. Nem kompetitív módon antagonizálja az adrenerg funkciókat (II. osztály).

Farmakodinámiás hatások

Állatmodellekben a dronedaron csökkenti a szívfrekvenciát. Megnyújtja a Wenckebach-féle ciklus hosszt és az AH-, PQ-, QT-távolságot, míg nincsen kifejezett hatása vagy csak kismértékben növeli a QTc-intervallumot, és nem jár az inHV- és QRS-intervallum változásával. Növeli a pitvar és az AV-csomó effektív refrakter periódusát (ERP), míg a kamrai ERP-t kissé megnyújtja, minimális fokú reverz-frekvencia-függőség mellett.

A dronedaron – a bal kamrai ejekciós frakció változása nélkül – csökkenti az artériás vérnyomást és a szívizom kontraktilitását (dP/dt max), és mérsékeli a szívizom oxigénfogyasztását.

A dronedaron értágító hatással rendelkezik a szívkoszorúér-artériák (a nitrogén-monoxid anyagcsereút aktiválása kapcsán) és a perifériás artériák esetében is.

A dronedaron közvetett antiadrenerg hatásokat fejt ki, és részlegesen antagonizálja az adrenerg ingerlést. Mérsékli az adrenalinra adott alfa-adrenerg vérnyomás-reakciót és az izoproterenolra adott béta-1 és béta-2 reakciókat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A PF-val összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentése

A dronedaron hatásosságát a PF-val összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentésében az ATHENA multicentrikus, multinacionális, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat során PF-ben, ill. a kórelőzményben szereplő PF-ban szenvedő és további rizikófaktorokkal rendelkező betegek esetében bizonyították.

A betegeknél legalább egy rizikófaktor volt jelen (beleértve: életkor, hipertónia, diabétesz, korábbi cerebrovaszkuláris esemény, bal pitvari átmérő ≥ 50 mm, vagy bal kamrai EF < 0,40), valamint az utóbbi hat hónapban dokumentált szinuszritmussal és PF/PL fordult elő náluk. Nem voltak beválaszthatók azok a betegek, akik a randomizálás előtt négy héten belül amiodaront kaptak. A betegeknél PF/PL lehetett jelen, vagy spontán konverziót vagy egyéb eljárást követően kialakuló szinuszritmusban voltak.

Négyezer hatszázhuszonnyolc (4.628) beteget randomizáltak és kezeltek maxiumum 30 hónapig (átlagos utánkövetés: 22 hónap) napi kétszer 400 mg dronedaronnal (2.301 beteg) vagy placebóval (2.327 beteg), a hagyományos kezelések megtartása mellett, ezek közé a következők tartoztak: béta-blokkolók (71%), ACE-gátlók vagy AIIRA gyógyszerek (69%), digitálisz (14%), kalciumantagonisták (14%), sztatinok (39%), orális véralvadásgátlók (60%), tartós thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés (6%) és/vagy vízhajtók (54%).

A vizsgálat elsőleges végpontja a kardiovaszkuláris okból bekövetkező első kórházi felvételig eltelt idő vagy a bármilyen okból bekövetkező halál volt.

A betegek életkora 23-tól 97 évig terjedt, és 42%-uk volt 75 évesnél idősebb. A betegek negyvenhét százaléka (47%) volt nő, és a többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (89%).

A többség hipertóniás volt (86%), és szervi szívbetegségben szenvedett (60%) (beleértve: koszorúér betegséget: 30%, pangásos szívelégtelenség: 30%; bal kamrai EF < 45%: 12%).

Huszonöt százaléknak (25%) volt PF-ja a kiinduláskor.

A dronedaron 24,2%-kal csökkentette a kardiovaszkuláris okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságát a placebóhoz képest (p < 0,0001).

A kardiovaszkuláris okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságának csökkenése valamennyi alcsoportban konzisztens volt, függetlenül a kiindulási jellemzőktől, ill. gyógyszereléstől (ACE-gátlók, ill. AIIRA szerek; béta-blokkolók, digitálisz, sztatinok, kalciumantagonisták, vízhajtók) (lásd 1. ábra).

1. ábra – A kardiovaszkuláris okból bekövetkező első kórházi felvétel és a bármilyen okból bekövetkező halál relatív rizikója (napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron versus placebo).

a A Cox-féle regressziós modellel meghatározva

b A kiindulási jellemzők és a kezelés közötti kölcsönhatás P értéke a Cox-féle regressziós modell alapján

c Kizárólag az alábbi szívfrekvenciát csökkentő hatású kalciumantagonisták szerepeltek: diltiazem, verapamil, bepridil.

Hasonló eredményeket kaptak a kardiovaszkuláris okból bekövetkező kórházi felvételek gyakoriságára a rizikó 25,5%-os csökkenésével (p< 0,0001).

A vizsgálat alatt bármilyen okból bekövetkező halálesetek száma hasonló volt a dronedaron- (116/2301) és a placebocsoport (139/2327) esetén.

A szinuszritmus fenntartása

Az EURIDIS és az ADONIS vizsgálatokba összesen 1237 korábbi PF, ill. PL epizóddal rendelkező járóbeteg rendelés keretei között kezelt beteget randomizáltak, és napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaronnal (n = 828) vagy placebóval (n = 409) kezeltek a hagyományos kezelések mellett (ezek közé az orális véralvadásgátlók, béta-blokkolók, ACE-gátlók, ill. AIIRA szerek, tartós thrombocyta-aggregáció-gátlók, vízhajtók, sztatinok, digitálisz és kalciumantagonisták tartoztak). A betegeknek legalább egy EKG-val dokumentált PF/PL epizódjuk volt az utolsó három hónapban, és legalább egy órán át szinuszritmusban voltak, majd 12 hónapon át követték őket. Az amiodaron-kezelésben részesülő betegek esetén a jó tolerálhatóságot az első alkalmazást követően négy órával elvégzett EKG vizsgálattal igazolták. Egyéb antiarrhythmiás gyógyszerek alkalmazását meg kellett szakítani az első alkalmazást megelőzően a plazma felezési idejük legalább 5-szörösét meghaladó időtartammal.

A betegek életkora 20-tól 88 évig terjedt, többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (97%), és férfi volt (69%). A leggyakoribb kísérő betegségek a hipertónia (56,8%) és a szervi szívbetegség (41,5%), beleértve a koszorúér-betegséget (21,8%), voltak.

Az EURIDIS és az ADONIS összesített adataiban, valamint az egyes vizsgálatokban is a dronedaron egységesen késleltette a PF/PL első visszatérésének az idejét (elsőleges végpont). A 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a dronedaron a placebóhoz képest 25%-kal csökkentette a PF/PL első visszatérésének kockázatát (p = 0,00007). A randomizálástól a PF/PL első visszatéréséig eltelt átlagos idő a dronedaron csoportban 116 nap volt, vagyis 2,2-szer hosszabb, mint a placebocsoportban (53 nap).

A DYONYSOS vizsgálatban a (napi kétszer alkalmazott 400 mg) dronedaron hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze az amiodaronéval (napi 600 mg 28 napon át, majd ezt követően napi 200 mg) hat hónapon keresztül. Összesen 504 dokumentált PF-jú beteget randomizáltak, melyből 249 részesült dronedaron-, 255 pedig amiodaron-kezelésben. A betegek életkora 28-tól 90 évig terjedt, 49%-uk volt 65 évnél idősebb. Az elsőleges hatásossági végpont gyakorisága, – melyet a PF első visszatéréseként, vagy intolerancia ill. hatás hiánya miatt bekövetkező idő előtti gyógyszerszedés megszakításként határoztak meg – 12 hónap elteltével 75% volt a dronedaron csoportban és 59% az amiodaron csoportban (relatív hazárd [HR]=1,59; log-rank p érték< 0,0001). A PF visszatérése 63,5% volt a dronedaron és 42% az amiodaron esetében. A PF visszatérése (a konverzió hiányát beleértve) gyakoribb volt a dronedaron csoportban, míg a gyógyszer idő előtti abbahagyása intolerancia miatt gyakoribb volt az amiodaron csoportban. A fő biztonságossági végpont előfordulási gyakorisága, melyet a pajzsmirigy, máj, tüdő, idegrendszeri, bőr, szem, vagy emésztőrendszeri speciális nemkívánatos események bekövetkezte, vagy a gyógyszerszedés idő előtti megszakítása valamilyen mellékhatás következtében határozott meg, 20%-kal csökkent a dronedaron csoportban az amiodaron csoporthoz képest (p = 0,129). Ennek a csökkenésnek az oka a szignifikánsan kevesebb pajzsmirigy és idegrendszeri esemény bekövetkezte, valamint a tendenciaszerűen kevesebb bőrrel, ill. szemmel kapcsolatos esemény, továbbá az amiodaron csoporthoz képest kevesebb idő előtti gyógyszerszedés megszakítás volt.

A dronedaron csoportban több emésztőrendszeri mellékhatást, főleg hasmenést figyeltek meg (12,9% versus 5,1%).

Az előző hónap során nyugalomban vagy minimális terhelésre a szívelégtelenség tüneteit mutató betegek, akik az előző hónapban szívelégtelenség miatt kórházi felvételre kerültek

Az ANDROMEDA vizsgálatot 627 bal kamrai működészavarral rendelkező betegen végezték, akik új vagy romló szívelégtelenség miatt kerültek kórházba, és legalább egy dyspnoe epizódjuk volt minimális terhelésre vagy nyugalomban (NYHA III. vagy IV. osztály), vagy paroxysmalis éjszakai dyspnoejuk volt a felvételt megelőző egy hónapon belül. A betegek életkora 27-től 96 évig terjedt, 68%-uk volt 65 évnél idősebb. A vizsgálatot idő előtt befejezték a dronedaron csoportban megfigyelt aránytalanul magasabb halálozás miatt [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (lásd 4.3 és

4.4 pont).

Permanens pitvarfibrillációban szenvedő betegek

A PALLAS randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a standard terápia mellett naponta kétszer adott 400 mg dronedaron klinikai előnyeit vizsgálták tartós pitvarfibrillációban szenvedő betegeken, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek (~69% szívelégtelenségben, ~41% koszorúér-betegségben szenvedő, ~27% korábbi stroke-on vagy TIA-n átesett, ~20,7% LVEF ≤ 40% és ~18% 75 éves vagy afeletti, magasvérnyomás-betegségben és diabetesben szenvedő). A vizsgálatot 3149 beteg randomizációját (placebo = 1577; dronedaron n = 1572) követően idő előtt leállították a szignifikánsan magasabb szívelégtelenség [placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2.49 (1,66‑3,74)]; stroke [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2.14 (0,92‑4,96)] és kardiovaszkuláris halál [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2.53 (0,98‑6,53)] előfordulási aránya miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Étkezést követő szájon át történő alkalmazás esetén a dronedaron jól (legalább 70%-ban) felszívódik. A preszisztémás first-pass metabolizmus miatt azonban a dronedaron abszolút biohasznosulása (étellel együtt alkalmazva) 15%-os. Az egyidejű táplálékbevitel átlagosan 2–4-szeresére növeli a dronedaron biohasznosulását. Az étkezés utáni szájon át történő alkalmazást követően a dronedaron és fő keringő aktív metabolitja (N-debutil származék) 3–6 órán belül éri el a plazma csúcskoncentrációt. Napi kétszer 400 mg ismételt alkalmazása után a kezelés 4–8. napján éri el a dinaminkus egyensúlyi állapotot, a dronedaron átlagos akkumulációs hányadosa pedig 2,6-tól 4,5-ig terjed. A dronedaron átlagos dinamikus egyensúlyi (steady-state) cmax értéke 84‑147 ng/ml, és a fő N-debutil metabolit expozíciója az anyavegyületéhez hasonló. A dronedaronnak és N-debutil metabolitjának farmakokinetikája egyaránt mérsékelten eltér a dózissal arányostól: kétszeresére emelt adag a cmax kb. 2,5-szeres és az AUC kb. 3,0-szoros növekedését eredményezi.

Eloszlás

A dronedaronnak és N-debutil metabolitjának in vitro a plazmafehérje kötődése 99,7%, ill. 98.5% és nem telítődő. Mindkét vegyület főleg albuminhoz kötődik. Intravénás (iv.) alkalmazás után az egyensúlyi megoszlási tér (Vss) 1.200–1.400 ml.

Biotranszformáció

A dronedaron nagymértékben metabolizálódik, főleg a CYP3A4 révén (lásd 4.5 pont). A fő anyagcsereútnak része a fő keringő aktív metabolitot kialakító N-debutilezés, az ezt követő oxidáció, az inaktív propionsav metabolitot kialakító oxidatív dezamináció, amit oxidáció követ, valamint a közvetlen oxidáció. A monoamin-oxidázok részben hozzájárulnak a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusához (lásd 4.5 pont).

Az N-debutil metabolit farmakodinámiás aktivitást fejt ki, de 3–10-szer kevésbé hatásos, mint a dronedaron. Ez a metabolit embereknél hozzájárul a dronedaron farmakológiai aktivitásához.

Elimináció

Per os alkalmazás után a jelzett adag kb. 6%-a választódik ki a vizeletben főként metabolitok formájában (változatlan formában a vizelettel nem választódik ki), és 84%-a választódik ki a székletben, főként metabolitok formájában. Intravénás alkalmazás után a dronedaron plazma clearance-e 130‑150 l/ó.

A dronedaron terminális felezési ideje 25–30 óra körüli, N-debutil metabolitjáé pedig 20–25 óra. A dronedaron és metabolitja a napi kétszer 400 mg-mal történő kezelés befejezését követően két héten belül teljesen kiürül a plazmából.

Különleges betegcsoportok

A PF-ben szenvedő betegekben a dronedaron farmakokinetikája megegyezik az egészséges alanyokéval. A dronedaron farmakokinetikáját befolyásoló tényezők: a nem, az életkor és a testsúly. Mindezek a tényezők korlátozottan hatnak a dronedaronra.

Nem

Nőbetegekben a dronedaron és N-debutil metabolitjának expozíciója átlagosan 1,3–1,9-szer nagyobb a férfibetegekéhez képest.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban az összes vizsgált személy 73%-a 65 éves vagy idősebb, 34%-a pedig 75 éves vagy idősebb volt. A 65 éves vagy idősebb betegek esetén a dronedaron expozíció 23%-kal magasabb volt a 65 év alatti betegekhez képest.

Májkárosodás

Mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegekben a nem kötött állapotú dronedaron expozíciója a kétszeresére nőtt. Az aktív metabolité 47%-kal csökkent (lásd 4.2 pont).

Súlyos májkárosodásnak a dronedaron farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Külön vizsgálatban nem értékelték a vesekárosodás hatását a dronedaron farmakokinetikájára. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a dronedaron farmakokinetikáját, mert a vizeletben nem választódik ki változatlan formában, és az adag mindössze kb. 6%-a választódik ki a vizeletben metabolitok formájában (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy in vivo egér mikronukleusz teszt és négy in vitro teszt alapján a dronedaronnak nincsenek genotoxikus hatásai.

Egy kétéves orális karcinogenitási vizsgálat során patkányok esetében 70 mg/kg/nap, egerek esetében 300 mg/kg/nap volt a dronedaron 24 hónapon keresztül adott legmagasabb adagja.

Nőstény egerek esetében az emlőmirigyek daganatainak, egerekben a histiocytás sarcomáknak, patkányokban pedig a mesenterialis nyirokcsomók szintjén a haemangiomáknak nagyobb gyakoriságát figyelték meg, valamennyit csak a legmagasabb vizsgált adagnál (ez az emberi terápiás adag melletti expozíció 5–10-szeresének felelt meg).

A haemangiomák nem rák előtti elváltozások, és sem állatokban, sem emberben nem alakulnak át malignus haemangiosarcomákká. E megfigyelések egyikét sem tekintették klinikai jelentőséggel bírónak.

Krónikus toxicitási vizsgálatokban enyhe és reverzibilis foszfolipidózist (habos makrofágok felhalmozódása) figyeltek meg a mesenterialis nyirokcsomókban, főleg patkányokban. Ezt a hatást erre a fajra specifikusnak, és klinikai jelentőséggel nem bírónak tekintik.

A dronedaron nagy adagokban kifejezett hatást gyakorolt az embrionális és magzati fejlődésre a patkányok esetében, ilyen volt a beágyazódást követő veszteség növekedése, a magzat és a placenta súlyának csökkenése, valamint a külső, zsigeri és vázrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hipromellóz,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

kroszpovidon,

laktóz-monohidrát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát.

Tabletta bevonat

hipromellóz,

makrogol (E1521),

titán-dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan PVC//alumínium vagy átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

A Dronedaron Aristo 400 mg filmtabletta 20, 20×1, 40, 40×1, 50, 50×1, 60, 60×1, 100 és 100×1 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban és adagonként perforált buborékcsomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8-10

13435 Berlin

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23546/01 20× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/02 20× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/03 20×1 adagonként perforált PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/04 20×1 adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/05 40× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/06 40× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/07 40×1 adagonként perforált PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/08 40×1 adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/09 50× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/10 50× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/11 50×1 adagonként perforált PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/12 50×1 adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/13 60× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/14 60× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/15 60×1 adagonként perforált PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/16 60×1 adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/17 100× PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/18 100× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/19 100×1 adagonként perforált PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23546/20 100×1 adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 29.