Dronedaron ratiopharm 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dronedaron ratiopharm 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg dronedaront tartalmaz tablettánként (hidroklorid formájában).

Ismert hatású segédanyag:

109 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Fehér, hosszúkás tabletta, méretei: 17,6 mm × 8,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dronedaron ratiopharm a szinuszritmus fenntartására javallott sikeres kardioverzión átesett, klinikailag stabil, paroxizmális vagy perzisztens pitvarfibrillációban (PF) szenvedő felnőtt betegek számára. Biztonságossági profilja miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont) a Dronedaron ratiopharm-ot csak a más kezelési lehetőségek mérlegelését követően lehet felírni.

A Dronedaron ratiopharm-ot tilos bal kamrai szisztolés diszfunkcióban, illetve korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés csak szakorvosi ellenőrzés mellett kezdhető el és folytatható (lásd 4.4 pont). A dronedaron-kezelés járóbeteg rendelés keretei között is elkezdhető.

Az I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (mint flekainid, propafenon, kinidin, dizopiramid, dofetilid, szotalol, amiodaron) végzett terápiát le kell állítani a dronedaron-kezelés megkezdése előtt. Az amiodaronról dronedaronra átállítás optimális ütemezéséről korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Figyelembe kell venni, hogy az amiodaron, hosszú felezési ideje miatt, a kezelés befejezését követően még hosszú ideig kifejtheti hatását. Amennyiben átállítást terveznek, azt szakorvos felügyelete mellett kell lefolytatni (lásd 4.3 és 5.1 pont).

Adagolás

A javasolt adag felnőttek számára naponta kétszer 400 mg. A gyógyszer bevétele:

egy tabletta a reggeli étkezéssel, és

egy tabletta az esti étkezéssel.

A dronedaron nem vehető be grépfrútlével (lásd 4.5 pont).

Ha egy adag kimarad, akkor a betegeknek a következő adagot a szokásos esedékes időpontban kell bevenniük, és nem vehetnek be kétszeres adagot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A hatásosság és a biztonságosság az egyéb cardiovascularis betegségben nem szenvedő idős betegeknél a fiatalabb betegeknél tapasztalthoz hasonló volt. 75 éves vagy annál idősebb, társbetegségekben szenvedő betegek esetén rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség klinikai tüneteit és az EKG-t (lásd 4.3 és 5.1 pont).

Bár egy egészségesekkel elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során idős nőknél emelkedett plazma expozíciót tapasztaltak, az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az adatok hiánya miatt a dronedaron ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance (CrCl) < 30 ml/perc) a Dronedaron ratiopharm ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vesekárosodásban szenvedő többi betegnél nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dronedaron biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát egészben, egy pohár vízzel, étkezés közben javasolt lenyelni. A tabletta nem osztható egyenlő adagokra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Másod- vagy harmadfokú atrio-ventricularis blokk, teljes Tawara-szárblokk, disztális blokk, sinus csomó diszfunkció, pitvari vezetési zavar vagy sick sinus szindróma (kivéve, ha pacemakerrel alkalmazzák).

Bradycardia < 50/perc (bpm).

Permanens, 6 hónapja vagy hosszabb ideje fennálló (illetve nem ismert időtartamú) pitvarfibrilláció, amikor a kezelőorvos már nem tervez további lépéseket a szinuszritmus visszaállítására.

Instabil hemodinamikai állapot.

Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenség, vagy bal kamrai szisztolés diszfunkció.

Korábbi amiodaron-kezeléssel összefüggő máj- és tüdőkárosodásban szenvedő betegek.

Erős P 450- (CYP) 3A4 gátlók, mint ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, klaritromicin, nefazodon és ritonavir egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek, mint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, terfenadin és bizonyos orális makrolidok (pl. eritromicin), I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (lásd 4.5 pont).

Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum.

Súlyos májkárosodás.

Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc).

Együttes alkalmazás dabigatránnal.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dronedaron alkalmazása alatt szoros ellenőrzés javasolt, a szív-, máj- és tüdőfunkció rendszeres vizsgálatával (lásd alább). Amennyiben a pitvarfibrilláció ismét jelentkezik, megfontolandó a dronedaron-kezelés leállítása. Abban az esetben, ha a kezelés során a betegnél valamilyen, a 4.3 pontban felsorolt kontraindikációhoz vezető állapot alakul ki, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. Olyan gyógyszerek, mint a digoxin és az antikoagulánsok együttes alkalmazása esetén rendszeres ellenőrzés szükséges.

Kezelés során kialakuló permanens pitvarfibrillációban szenvedő betegek

Egy, permanens pitvarfibrillációban (a pitvarfibrilláció legalább 6 hónapig állt fenn) szenvedő, egyéb rizikófaktorokkal is rendelkező betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatot idő előtt le kellett állítani a dronedaron-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 5.1 pont) jelentkező cardiovascularis halál, stroke és szívelégtelenség vártnál gyakoribb előfordulása miatt. Javasolt időszakosan, legalább 6 havonta EKG-vizsgálatot végezni. Ha a dronedaronnal kezelt betegnél permanens pitvarfibrilláció alakul ki, a dronedaron-kezelést le kell állítani.

Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben, illetve bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek

A dronedaron ellenjavallt instabil hemodinamikai állapotú, korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben, vagy balkamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A betegeket gondosan kell ellenőrizni a szívelégtelenség tünetei tekintetében. Spontán jelentésekben beszámoltak a dronedaron-kezelés során újonnan jelentkező vagy súlyosbodó szívelégtelenség eseteiről. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben szívelégtelenség jeleit, illetve tüneteit tapasztalják, például testtömeg-gyarapodást, testhelyzetfüggő oedemát vagy fokozódó dyspnoét. Ha szívelégtelenség alakul ki, a dronedaron-kezelést le kell állítani. A betegeket a kezelés során ellenőrizni kell a balkamrai szisztolés diszfunkció kialakulása szempontjából. Amennyiben balkamrai szisztolés diszfunkció alakul ki, a dronedaron-kezelést le kell állítani.

Koszorúér-betegségben szenvedő betegek

Koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén, a szívelégtelenség klinikai tüneteit és az EKG-t rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség korai jeleinek felismerése miatt. Az ESC és az ACC/AHA/HRS irányelvekben a dronedaron IA osztály ajánlással rendelkezik paroxizmális/perzisztens PF-ban és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Idősek

75 éves vagy idősebb betegek esetén, ha többszörös comorbiditás áll fenn, rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség klinikai tüneteit és az EKG-t (lásd 4.2 és 5.1 pontok).

Fogamzóképes nők és terhesség

A dronedaron nem ajánlott terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig. A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, a gyógyszert felíró orvosnak ki kell zárnia fogamzóképes nőknél a terhességet (lásd 4.6 pont).

Májkárosodás

A forgalomba hozatalt követően a dronedaron-kezelés alatt álló betegeknél hepatocelluláris májkárosodást, köztük életveszélyes akut májelégtelenséget is jelentettek. A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, majd egy héttel és egy hónappal a kezelés megkezdését követően, illetve ezután havonta ismételve hat hónapig, a 9. és a 12. hónapban, majd azt követően rendszeresen májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben az alanin-transzamináz (ALAT)-szint a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra emelkedik, a mérést 48-72 órán belül meg kell ismételni. Amennyiben a glutamát-piruvát-transzamináz (GOT) [az angolszász nevezéktanban alanin-transzamináz, ALAT] -szint igazoltan a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra emelkedett, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. A GOT-szint normalizálódásáig folytatni kell a beteg megfelelő vizsgálatát és szoros megfigyelését.

A betegek azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a potenciális májkárosodás bármilyen tünetét (pl. tartós, újonnan kialakuló hasi fájdalom, étvágytalanság, hányinger, hányás, láz, rossz közérzet, fáradtság, sárgaság, sötét vizelet vagy viszketés).

A szérumkreatininszint emelkedésének kezelése

Napi kétszer 400 mg dronedaron alkalmazása mellett egészségeseknél és betegeknél is megfigyelték a szérum kreatinin-szint emelkedését (átlagos emelkedés 10 mikromol/l). A legtöbb beteg esetében ez az emelkedés a kezelés megkezdését követően gyorsan kialakul, és 7 nap után elér egy platót. A szérumkreatininszint mérése javasolt a dronedaron-kezelés megkezdése előtt, majd 7 nappal azt követően. Ha kreatininaemia fokozódása figyelhető meg, akkor a szérum kreatininszintjét 7 nap elteltével újra kell mérni. Amennyiben a kreatininaemia további fokozódása nem észlelhető, ezt az értéket kell az új viszonyítási értéknek tekinteni, figyelembe véve, hogy ez várható jelenség a dronedaron alkalmazása esetén. Ha a szérumkreatininszint folyamatosan emelkedik, megfontolandó további vizsgálatok elvégzése és a kezelés megszakítása.

A kreatininaemia fokozódása nem szükségszerűen indokolja az ACE-gátlókkal, vagy angiotenzin II–receptor-antagonistákkal (AIIRA) végzett kezelés megszakítását.

A dronedaron-kezelés megkezdése után beszámoltak nagyobb kreatininszint emelkedésről a forgalomba hozatalt követően. Néhány esetben a vér karbamidnitrogén-szintjének emelkedését is jelentették, feltehetően a kialakuló pangásos szívelégtelenség miatti másodlagos hypoperfusio következtében (pre-renális azotaemia). Ezekben az esetekben a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 és 4.4 pont). A vesefunkció rendszeres ellenőrzése és amennyiben szükséges, további vizsgálatok megfontolása javasolt.

Elektrolit-egyensúly zavar

Mivel hypokalaemiás betegeknél az antiaritmiás gyógyszerek hatástalanok lehetnek, vagy ritmuszavart válthatnak ki, ezért az esetleges kálium- vagy magnéziumhiányt korrigálni kell a dronedaron-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt.

QT-szakasz-megnyúlás

A dronedaron farmakológiai hatása a Bazett szerinti QTc mérsékelt megnyúlását (kb. 10 ms) válthatja ki a repolarizáció megnyúlásának következtében. Ezen változások a dronedaron terápiás hatásával kapcsolatosak, és nem jelentenek toxikus hatást. A kezelés alatt ennek ellenőrzése javasolt, beleértve ebbe az elektrokardiográfiát (EKG) is. Amennyiben a Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum, a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

A klinikai tapasztalatok alapján a dronedaronnak csekély proaritmiás hatása van, emellett az aritmia miatti halálozás csökkenését mutatták ki az ATHENA vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

Bizonyos helyzetekben azonban, úgymint ritmuszavarokat kiváltó gyógyszerek együttes alkalmazása és/vagy elektrolitzavarok egyidejű fennállása esetén előfordulhatnak proaritmiás hatások (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrozist. A dyspnoe és az improduktív köhögés megjelenése a tüdőkárosodás jele lehet, így a betegeket klinikai szempontból alaposan ki kell vizsgálni. Amennyiben bizonyított a tüdőkárosodás, a kezelést meg kell szakítani.

Kölcsönhatások (lásd 4.5 pont)

Digoxin

A dronedaron digoxin-kezelésben részesülő betegeknél való alkalmazása a digoxin plazmakoncentrációjának emelkedésével jár, és így digoxin-toxicitással járó tüneteket okozhat.

Klinikai, EKG és biológiai monitorozás javasolt, valamint a digoxin adagját a felére kell csökkenteni. A szívritmusra és a pitvar-kamrai átvezetésre gyakorolt szinergista hatás lehetséges.

Béta-blokkolók és kalcium-antagonisták

A szinuszcsomóra, ill. AV-csomóra deprimáló hatást kifejtő béta-blokkolók, ill. kalciumantagonisták egyidejű alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. A dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista- vagy béta-blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél EKG-vizsgálatot kell végezni, és az adagot szükség szerint módosítani kell.

K-vitamin-antagonisták

A betegeknél megfelelő antikoaguláns kezelést kell végezni a pitvarfibrilláció klinikai irányelvei szerint. A dronedaron-kezelés megkezdését követően – az adott alkalmazási előírásnak megfelelően – a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio [INR]) szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K-vitamin-antagonistákat szednek.

Az erős CYP3A4 induktorok

Erős CYP3A4 induktorok alkalmazása, mint rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű, alkalmazása nem javasolt.

Sztatinok

A sztatinokat kellő körültekintéssel kell alkalmazni. Megfontolandó az alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatin adagok alkalmazása, és a betegeknél gondosan kell ellenőrizni az izomtoxicitás klinikai tüneteit.

Grépfrútlé

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék a grépfrútlé fogyasztását.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dronedaront elsősorban a CYP3A4 metabolizálja (lásd 5.2 pont), ezért a CYP3A4 gátlói és indukálói kölcsönhatást fejthetnek ki a dronedaronra.

A dronedaron a CYP3A4 mérsékelt gátlója, a CYP2D6 gyenge gátlója és a P-glikoproteinek (P-gp) erős gátlója. Ezért a dronedaron kölcsönhatást fejthet ki azokra a gyógyszerekre, amelyek a P-glikoproteinek, CYP3A4, ill. CYP2D6 szubsztrátjai. A dronedaronról és/vagy metabolitjairól szintén kimutatták, hogy in vitro gátolják az Organikus Anion Transzporter (OAT), az Organikus Anion Transzporter Polipeptid (OATP) és az Organikus Kation Transzporter (OCT) családok transzport fehérjéit.

A dronedaronnak nincs jelentős gátló hatása a következőkre: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6.

Esetleges farmakodinámiai kölcsönhatásra a béta-blokkolók, a kalciumantagonisták és a digitálisz esetében is számítani lehet.

Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek

A torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek, úgymint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, bizonyos orális makrolidok (mint az eritromicin), terfenadin, I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek a pro-aritmiás hatás kockázata miatt ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már béta-blokkolókat szednek, EKG vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint módosítani kell a béta-blokkoló adagját (lásd 4.4 pont). Klinikai, EKG- és biológiai ellenőrzés javasolt, és a digoxin adagját felére kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Más gyógyszerek hatása a dronedaronra

Erős CYP3A4-gátlók

Napi 200 mg ketokonazol ismételt adagjai a dronedaron-expozíció 17-szeres növekedését hozták létre, ezért a ketokonazol, valamint más erős CYP3A4 gátlók, mint itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, telitromicin, klaritromicin, ill. nefazodon ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Mérsékelt/gyenge CYP3A4-gátlók

Eritromicin

Az eritromicin, egy orális makrolid, torsades de pointes tachycardiát idézhet elő és ezért alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Eritromicin ismételt adagokban (naponta háromszor 500 mg 10 napon át) történő alkalmazása 3,8-szeresére növelte a dinamikus egyensúlyi (steady state) dronedaron-expozíciót.

Kalciumantagonisták

A kalciumantagonisták, diltiazem és verapamil a CYP3A4 szubsztrátjai és/vagy mérsékelt gátlói. Ezen túlmenően, a szívfrekvenciát csökkentő sajátságaik miatt a verapamil és a diltiazem farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal.

A diltiazem (240 mg napi kétszer), verapamil (240 mg napi egyszer) és a nifedipin (20 mg napi kétszer) ismételt adagjai a dronedaron expozíció 1,7-, 1,4-, ill. 1,2-szeres növekedését eredményezték. A dronedaron (400 mg napi kétszer) is növelte a kalciumantagonisták expozícióját (a verapamilét 1,4‑szeresére, a nizoldipinét 1,5-szörösére). Klinikai vizsgálatokban a betegek 13%-a részesült egyidejű kalciumantagonista- és dronedaron-kezelésben. A vérnyomásesés, a bradycardia és a szívelégtelenség veszélye nem nőtt.

Mindent összevetve a farmakokinetikai és az esetleges farmakodinámiás kölcsönhatás miatt a szinuszcsomóra és az AV-csomóra lassító hatást gyakorló kalciumantagonistákat – mint a verapamil és a diltiazem – óvatosan kell alkalmazni, egyidejű dronedaron-kezelés esetén. Az ilyen gyógyszerekkel végzett kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. A dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista kezelésben részesülő betegeknél EKG-vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint kell a kalciumantagonista adagját módosítani (lásd 4.4 pont).

Egyéb mérsékelt/gyenge CYP3A4 gátlók

A CYP3A4 más mérsékelt gátlói valószínűleg szintén emelik a dronedaron expozícióját.

CYP3A4 induktorok

A rifampicin (600 mg napi egyszer) 80%-kal csökkentette a dronedaron expozícióját, míg aktív metabolitjának expozíciójában nem okozott nagyobb változást; ezért a rifampicin és más erős CYP3A4 indukálók – mint a fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű – együttes alkalmazása nem javasolt, mivel csökkenthetik a dronedaron expozícióját.

MAO-gátlók

Egy in vitro vizsgálatban a MAO elősegítette a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusát. Ennek a megfigyelések a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A dronedaron hatása más gyógyszerekre

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatás

Dabigatrán

Naponta egyszer 150 mg dabigatran-etexilát együttes alkalmazása a naponta kétszer adott 400 mg dronedaronnal, a dabigatran AUC0-24-érték 100%-os és a Cmax-érték 70%-os emelkedését eredményezte. Pitvarfibrillációban (pitvarfibrilláció) szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre klinikai adat a két gyógyszer együttes alkalmazására vonatkozóan. Együttes alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Sztatinok

A dronedaron növelheti a sztatinok expozícióját, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp szubsztrátjai. A dronedaron (400 mg napi kétszer) a sorrendben a 4-szeresére, ill. a 2-szeresére növelte a szimvasztatin, ill. a szimvasztatinsav expozíciót. Várhatóan a dronedaron a lovasztatin expozícióját is ugyanolyan mértékben növelheti, mint a szimvasztatinsavét. Gyenge kölcsönhatást figyeltek meg a dronedaron és az atorvasztatin között (amely átlagosan 1,7-szeres atorvasztatin-expozíció növekedést eredményezett). Gyenge kölcsönhatás jött létre a dronedaron és az OATP által transzportált sztatinok, mint a rozuvasztatin között (amely átlagosan 1,4-szeres rozuvasztatin-expozíció növekedést eredményezett).

Klinikai vizsgálatokban nem volt biztonsági aggályt jelző bizonyíték, amikor a dronedaront CYP3A4 által metabolizált sztatinokkal együtt alkalmazták. Rhabdomyolysis spontán eseteit jelentették azonban, amikor a dronaderont sztatinnal kombinálva adták (különösen szimvasztatinnal), ezért egyidejű sztatinkezelés esetén óvatosságra van szükség. A sztatinok alkalmazási előírásainak megfelelően megfontolandó alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatinadagok alkalmazása, valamint a betegeknél gondosan kell ellenőrizni az izomtoxicitás klinikai tüneteit (lásd 4.4 pont).

Kalciumantagonisták

A dronedaron kalciumantagonistákra kifejtett kölcsönhatása a fentiekben került ismertetésre (lásd 4.4 pont).

Immunoszuppresszív szerek

A dronedaron megnövelheti az immunoszuppresszánsok (takrolimusz, szirolimusz, everolimusz és ciklosporin) plazmakoncentrációját. Dronedaronnal egyidejű alkalmazáskor javasolt a plazmakoncentrációk ellenőrzése és az adagolás megfelelő módosítása.

Orális fogamzásgátlók

A dronedaron (800 mg napi kétszer) kezelésben részesülő, és egyidejűleg orális fogamzásgátlót szedő egészséges vizsgálati alanyoknál nem volt megfigyelhető az etinilösztradiol- és a levogesztrel-szint csökkenése.

Kölcsönhatás a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekkel

Béta-blokkolók

A szotalol-kezelést le kell állítani a Dronedaron ratiopharm-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A dronedaron növelheti a CYP2D6 által metabolizált béta-blokkolók expozícióját. Ezen túlmenően a béta-blokkolók farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphetnek a dronedaronnal. Napi 800 mg dronedaron 1,6-szorosára növelte a metoprolol és 1,3-szorosára a propranolol expozíciót (ez sokkal alacsonyabb érték a gyenge és extenzív CYP2D6 metabolizálók között megfigyelt hatszoros különbségnél). Klinikai vizsgálatok során gyakrabban figyeltek meg bradycardiát, amikor a dronedaront béta-blokkolókkal kombinálva adták.

A farmakokinetikai és lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a béta-blokkolókat óvatosan kell a dronedaronnal egyidejűleg alkalmazni. Az ilyen gyógyszerekkel végzett kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetében, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már béta-blokkolót szednek, EKG-vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint kell a béta-blokkoló adagját módosítani (lásd 4.4 pont).

Antidepresszánsok

Mivel a dronedaron emberekben a CYP2D6 gyenge gátlója, várhatóan korlátozott kölcsönhatás jelentkezhet a CYP2D6 által metabolizált antidepresszáns gyógyszerekkel.

A P-gp szubsztrát kölcsönhatása

Digoxin

A dronedaron (400 mg napi kétszer) a 2,5-szeresére növelte a digoxin expozíciót a P-gp transzporter gátlása révén. Ezen kívül a digitálisz farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal. A szívritmusra és pitvar-kamrai átvezetésre gyakorolt szinergista hatás is lehetséges. Klinikai vizsgálatok során emelkedett digitálisz szintet és/vagy emésztőrendszeri digitálisz-toxicitás tüneteit figyelték meg, amikor digitálisszal együtt alkalmaztak dronedaront.

A digoxin adagját kb. 50%-kal csökkenteni kell, szorosan ellenőrizni kell a digoxin vérszintjét, valamint klinikai és EKG-ellenőrzés javasolt.

Kölcsönhatás a CYP3A4 és a P-gp által metabolizált gyógyszerekkel

Rivaroxabán

A dronedaron emelheti a rivaroxabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozícióját, ezért az együttes alkalmazás fokozhatja a vérzések kockázatát. A rivaroxabán és a dronedaron együttes alkalmazása nem ajánlott.

Apixabán

A dronedaron emelheti az apixabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozícióját. Azonban nincs szükség az apixabán dózisának módosítására nem erős CYP3A4- és P-gp-gátlókkal, például dronedaronnal való együttes alkalmazáskor.

Edoxabán

In vivo vizsgálatokban ez edoxabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozíciója emelkedett dronedaronnal való együttes alkalmazáskor. Az edoxabán kísérőiratainak ajánlásai alapján az edoxabán dózisát csökkenteni kell.

A warfarinnal és a lozartánnal (CYP2C9 szubsztrátok) létrejövő kölcsönhatás

Warfarin és egyéb K-vitamin-antagonisták

A dronedaron (600 mg napi kétszer) 1,2-szeresére növelte az S-warfarint, de nem okozott változást az R-warfarinban, és csak 1,07-szeresére növelte az INR (International Normalised Ratio) értéket. A dronedaron-kezelés elindítását követően rendszerint egy héten belül klinikailag jelentős INR emelkedést (≥5) jelentettek az orális antikoagulánsokat szedő betegeknél. Következésképp a dronedaron-kezelés megkezdését követően az INR-érték szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K-vitamin antagonistákat szednek az alkalmazási előírásuknak megfelelően.

Lozartán és egyéb angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA szerek)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és a lozartán között, és nem várható kölcsönhatás a dronedaron és más AIIRA szerek között.

Kölcsönhatás a teofillinnel (CYP1A2 szubsztrát)

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron nem növeli a teofillin dinamikus egyensúlyi (steady-state) expozícióját.

Kölcsönhatás metforminnal (OCT1 és OCT2 szubsztrát)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és az OCT1 és OCT2 szubsztrát metformin között.

Kölcsönhatás omeprazollal (CYP2C19 szubsztrát)

A dronedaron nem befolyásolja az omeprazol (CYP2C19 szubsztrát) farmakokinetikáját.

Kölcsönhatás klopidogrellel

A dronedaron nem befolyásolja a klopidogrél és aktív metabolitja farmakokinetikáját.

Egyéb információk

A pantoprazol (40 mg napi egyszer), mely a citokróm P450-re nem ható gyomor pH-t növelő gyógyszer, nem befolyásolta jelentősen a dronedaron farmakokinetikáját.

Grépfrútlé (CYP3A4-gátló)

Naponta háromszor 300 ml grépfrútlé ismételt adagjai a dronedaron expozíció 3-szoros növekedését eredményezték, ezért figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék grépfrútlevet tartalmazó italokat (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők és a terhesség

A Dronedaron ratiopharm alkalmazása nem ajánlott a terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél. A dronedaron terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre információk, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig.

A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, a gyógyszert felíró orvosnak ki kell zárnia a fogamzóképes nőknél a terhességet.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dronedaron és metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dronedaron/a dronedaron metabolitjainak kiválasztódását igazolták az emlősök tejébe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A nőket figyelmeztetni kell, hogy ne szoptassanak a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig (a felezési idő 5-szöröse).

A Dronedaron ratiopharm alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a dronedaron megváltoztatta volna a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dronedaron nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, ill. a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez, és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket azonban befolyásolhatják az olyan mellékhatások, mint a fáradékonyság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az egyedi jellemzők, mint pl. a nem vagy az életkor hatásának elemzése a kezelés kapcsán fellépő mellékhatások gyakoriságára azt mutatta, hogy a nem (nőbetegek) befolyásolta a mellékhatások és a súlyos mellékhatások gyakoriságát.

Klinikai vizsgálatok során mellékhatások miatt vált szükségessé a kezelés idő előtti megszakítása a dronedaronnal kezelt betegek 11,8%-ánál és a placebóval kezeltek 7,7%-ánál. A dronedaron-kezelés megszakításának leggyakoribb okát az emésztőszervi betegségek jelentették (a betegek 3,2%-a, szemben a placebocsoport az 1,8%-ával).

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron esetén az öt vizsgálatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (9%), hányinger (5%) és hányás (2%), fáradtság, valamint gyengeség (7%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron biztonságossági profilja pitvarfibrillációban (PF) vagy pitvarlebegésben (PL) szenvedő betegek esetén 5, placebokontrollos vizsgálaton alapulnak, melyekben összesen 6285 beteget randomizáltak (3282 beteg kapott napi kétszer 400 mg dronedaront illetve 2875 fő kapott placebót). A vizsgálatok során az átlagos kezelési idő 13 hónap volt. Az ATHENA vizsgálatban a maximális követési idő 30 hónap volt. Egyes mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás megfigyelések során is azonosítottak.

A mellékhatások szervrendszerek szerint kerülnek megadásra.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

* ≥10% a kezelés megkezdését követően öt nappal (lásd 4.4 pont)

# >450 ms férfiaknál, >470 ms nőknél (lásd 4.4 pont)

A kiválasztott mellékhatások leírása

Pangásos szívelégtelenség

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron csoportban a placebocsoporthoz hasonló gyakorisággal fordult elő pangásos szívelégtelenség (CHF) (nagyon gyakran, 11,2% vs. 10,9%). Ezt a gyakoriságot annak összefügésében kell értékelni, hogy a pitvarfibrillációban (PF) szenvedő betegeknél eleve nagyobb gyakorisággal fordul elő pangásos szívelégtelenség. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak pangásos szívelégtelenség eseteiről (a gyakoriság nem ismert) (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron csoportban a betegek 0,6%-ánál jelentkeztek légzőszervi események, szemben a placebót kapók 0,8%-ával. A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitis és tüdőfibrózis eseteit jelentették (gyakoriság nem ismert). A betegek egy része korábban amiodaron-kezelésben részesült (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén ellenőrizni kell a beteg szívritmusát és vérnyomását. A tüneteken alapuló

szupportív kezelést kell folytatni.

Nem ismert, hogy a dronedaron és/vagy metabolitjai eltávolíthatók-e dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis, vagy hemofiltráció).

Nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Túladagolás esetén a kezelés legyen szupportív, és irányuljon a tünetek enyhítésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kardiológiai terápia, antiaritmiás szerek III. osztály. ATC kód: C01BD07

Hatásmechanizmus

Állatokban az alkalmazott modelltől függően a dronedaron megelőzi a pitvarfibrillációt, illetve helyreállítja a normális szinuszritmust. Több állatmodellben megelőzi a kamrai tachycardiát és a kamrafibrillációt is. Ezen hatások legnagyobb valószínűség szerint mind a négy Vaughan–Williams-osztályra jellemző elektrofiziológiai sajátosságainak az eredményei. A dronedaron sokcsatornás blokkoló, mely gátolja a káliumáramot [beleértve: IK(Ach), IKur, IKr, IKs], és ezzel megnyújtja a szív akciós potenciálját és refrakter periódusait (III. osztály). Gátolja a nátriumáramot (Ib osztály) és a kálciumáramokat (IV. osztály) is. Nem kompetitív módon antagonizálja az adrenerg funkciókat (II. osztály).

Farmakodinámiás hatások

Állatmodellekben a dronedaron csökkenti a szívfrekvenciát. Megnyújtja a Wenckebach-féle ciklushosszt és az AH-, PQ-, QT-távolságot, míg nincsen kifejezett hatása a QTc-intervallumra, vagy csak kismértékben növeli azt, és nem jár az inHV- és QRS-intervallumváltozásával. Növeli a pitvar és az AV-csomó effektív refrakter periódusát (ERP), míg a kamrai ERP-t kissé megnyújtja, minimális fokú reverz-frekvencia-függőség mellett.

A dronedaron a bal kamrai ejekciós frakció változása nélkül csökkenti az artériás vérnyomást és a szívizom kontraktilitását (dP/dt max), és mérsékeli a szívizom oxigénfogyasztását. A dronedaron értágító hatással rendelkezik a szívkoszorúér-artériák (a nitrogén-monoxid anyagcsereút aktiválása kapcsán) és a perifériás artériák esetében is.

A dronedaron közvetett antiadrenerg hatásokat fejt ki, és részlegesen antagonizálja az adrenerg ingerlést. Mérsékli az adrenalinra adott alfa-adrenerg vérnyomás-reakciót és az izoproterenolra adott béta-1 és béta-2 reakciókat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A pitvarfibrillációval összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentése

A dronedaron hatásosságát a pitvarfibrillációval összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentésében az ATHENA multicentrikus, multinacionális, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat során pitvarfibrillációban, ill. a kórelőzményben szereplő pitvarfibrillációban szenvedő, és további rizikófaktorokkal rendelkező betegek esetében bizonyították.

A betegeknél legalább egy rizikófaktor volt jelen (beleértve: életkor, hypertonia, diabetes, korábbi cerebrovascularis történés, bal pitvari átmérő ≥50 mm, vagy bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] <0,40), valamint az utóbbi hat hónapban dokumentáltan szinuszritmus és pitvarfibrilláció/pitvarlebegés fordult elő náluk. Nem voltak beválaszthatók azok a betegek, akik a randomizálás előtt négy héten belül amiodaront kaptak. A betegeknél pitvarfibrilláció/pitvarlebegés lehetett jelen, vagy spontán konverziót vagy egyéb eljárást követően kialakuló szinuszritmusban voltak.

Négyezer hatszázhuszonnyolc (4628) beteget randomizáltak és kezeltek maxiumum 30 hónapig (átlagos követés: 22 hónap) napi kétszer 400 mg dronedaronnal (2301 beteg) vagy placebóval (2327 beteg), a hagyományos kezelések megtartása mellett, amelyek közé a következők tartoztak: béta-blokkolók (71%), ACE-gátlók vagy AIIRA szerek (69%), digitálisz (14%), kalciumantagonisták (14%), sztatinok (39%), orális véralvadásgátlók (60%), tartós thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés (6%) és/vagy vízhajtók (54%).

A vizsgálat elsőleges végpontja a cardiovascularis okból bekövetkező első kórházi felvételig eltelt idő vagy a bármilyen okból bekövetkező halál volt.

A betegek életkora 23-tól 97 évig terjedt, 42% volt 75 évesnél idősebb. A betegek negyvenhét százaléka (47%) volt nő, a többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (89%).

A többség hypertoniás volt (86%) és szervi szívbetegségben szenvedett (60%) (beleértve a koszorúér-betegséget: 30%, pangásos szívgyengeséget: 30%; LVEF <45%: 12%). Huszonöt százaléknak (25%) volt pitvarfibrillációja a kiinduláskor.

A dronedaron 24,2%-kal csökkentette a cardiovascularis okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságát a placebóhoz képest (p < 0,0001).

A cardiovascularis okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságának csökkenése valamennyi alcsoportban konzisztens volt, függetlenül a kiindulási jellemzőktől, ill. gyógyszereléstől (ACE-gátlók, ill. AIIRA szerek; béta-blokkolók, digitálisz, sztatinok, kalciumantagonisták, vízhajtók) (lásd 1. ábra).

1. ábra – A cardiovascularis okból bekövetkező első kórházi felvétel és a bármilyen okból bekövetkező halál relatív kockázata (napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron versus placebo)

a A Cox-féle regressziós modellel meghatározva

b A kiindulási jellemzők és a kezelés közötti kölcsönhatás P értéke a Cox-féle regressziós modell alapján

c Kizárólag az alábbi szívfrekvenciát csökkentő hatású kalciumantagonisták szerepeltek: diltiazem, verapamil, bepridil.

Hasonló eredményeket kaptak a cardiovascularis okból bekövetkező kórházi felvételek gyakoriságára a rizikó 25,5%-os csökkenésével (p<0,0001). A vizsgálat alatt bármilyen okból bekövetkező halálesetek száma hasonló volt a dronedaron (116/2301) és a placebocsoport (139/2327) esetén.

A szinuszritmus fenntartása

Az EURIDIS és az ADONIS vizsgálatokba összesen 1237, járóbetegrendelés keretei között kezelt, olyan beteget randomizáltak, akiknél korábban pitvarfibrillációs, ill. pitvarlebegéses epizódok fordultak elő, és akiket napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaronnal (n = 828) vagy placebóval (n= 409) kezeltek a hagyományos kezelések (többek között orális véralvadásgátlók, béta-blokkolók, ACE-gátlók, ill. AIIRA szerek, krónikus thrombocyta-aggregáció-gátlók, vízhajtók, sztatinok, digitálisz és kalciumantagonisták) mellett. A betegeknek legalább egy EKG-val dokumentált pitvarfibrillációs/pitvarlebegéses epizódjuk volt az utolsó három hónapban, és legalább egy órán át szinuszritmusban voltak, majd 12 hónapon át követték őket. Az amiodaron-kezelésben részesülő betegek esetén a jó tolerálhatóságot az első alkalmazást követően négy órával elvégzett EKG vizsgálattal igazolták. Egyéb antiaritmiás gyógyszerek alkalmazását meg kellett szakítani, az első alkalmazást megelőzően a plazma felezési idejük legalább 5-szörösét meghaladó időtartammal.

A betegek életkora 20-tól 88 évig terjedt, többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (97%), és férfibeteg volt (69%). A leggyakoribb kísérő betegségek a hypertonia (56,8%), szervi szívbetegség (41,5%), beleértve az koszorúér-betegséget, voltak.

Az EURIDIS és az ADONIS összesített adataiban, valamint az egyes vizsgálatokban is a dronedaron egységesen késleltette a pitvarfibrilláció/pitvarlebegés első visszatérésének az idejét (elsőleges végpont). A 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a dronedaron a placebóhoz képest 25%-kal csökkentette a pitvarfibrilláció/pitvarlebegés első visszatérésének rizikóját (p = 0,00007). A randomizálástól a pitvarfibrilláció/pitvarlebegés első visszatéréséig eltelt átlagos idő a dronedaron csoportban 116 nap volt, vagyis 2,2-szer hosszabb, mint a placebocsoportban (53 nap).

A DYONYSOS vizsgálatban a (napi kétszer alkalmazott 400 mg) dronedaron hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze az amiodaronéval (napi 600 mg 28 napon át, majd ezt követően napi 200 mg) hat hónapon keresztül. Összesen 504, dokumentáltan pitvarfibrillációban szenvedő beteget randomizáltak, melyből 249 részesült dronedaron, 255 pedig amiodaron kezelésben. A betegek életkora 28-tól 90 évig terjedt, 49%-uk volt 65 évnél idősebb. Az elsőleges hatásossági végpont gyakorisága, - melyet a pitvarfibrilláció első visszatéréseként, vagy intolerancia ill. hatás hiánya miatt bekövetkező idő előtti gyógyszerszedés megszakításként határoztak meg - 12 hónap elteltével 75% volt a dronedaron csoportban és 59% az amiodaron csoportban (relatív hazárd [HR]=1,59; log-rang p érték<0,0001). A pitvarfibrilláció visszatérése 63,5% volt a 42%-kal szemben. A pitvarfibrilláció visszatérése (a konverzió hiányát beleértve) gyakoribb volt a dronedaron csoportban, míg a gyógyszer idő előtti abbahagyása intolerancia miatt gyakoribb volt az amiodaron csoportban. A fő biztonságossági végpont előfordulási gyakorisága, melyet a pajzsmirigy, máj, tüdő, idegrendszeri, bőr, szem, vagy emésztőrendszeri speciális nemkívánatos események bekövetkezte, vagy a gyógyszerszedés idő előtti megszakítása valamilyen mellékhatás következtében határozott meg– 20%‑kal csökkent a dronedaron csoportban az amiodaron csoporthoz képest (p = 0,129). Ennek a csökkenésnek az oka a szignifikánsan kevesebb pajzsmirigy és idegrendszeri esemény bekövetkezte, valamint a tendenciaszerűen kevesebb bőrrel, ill. szemmel kapcsolatos esemény, továbbá az amiodaron csoporthoz képest kevesebb idő előtti gyógyszerszedés megszakítás volt. A dronedaron csoportban több emésztőrendszeri mellékhatást, főleg hasmenést figyeltek meg (12,9% versus 5,1%).

A megelőző hónap során nyugalomban vagy minimális terhelésre a szívelégtelenség tüneteit mutató betegek, ill. a megelőző hónapban szívelégtelenség miatt kórházi felvételre került betegek

Az ANDROMEDA vizsgálatot 627, bal kamrai működészavarral küzdő betegek közreműködésével végezték, akik új vagy romló szívelégtelenség miatt kerültek kórházba, és legalább egy dyspnoes epizódjuk volt minimális terhelésre vagy nyugalomban (NYHA III. vagy IV. osztály), vagy paroxizmális éjszakai dyspnoéjuk volt a felvételt megelőző egy hónapon belül. A betegek életkora 27-től 96 évig terjedt, 68%-uk volt 65 évnél idősebb. A vizsgálat idő előtt befejezésre került a dronedaron csoportban megfigyelt aránytalanul magasabb halálozás miatt [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Permanens pitvarfibrillációban szenvedő betegek

A PALLAS, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a standard terápia mellett naponta kétszer adott 400 mg dronedaron klinikai előnyeit vizsgálták tartós pitvarfibrillációban szenvedő betegeken, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek (~69% szívelégtelenségben, ~41% koszorúér-betegségben szenvedett, ~27% korábbi stroke-on vagy TIA-n esett át, ~20,7%-nál az LVEF ≤40% és ~18%-uk volt 75 éves vagy afeletti, magasvérnyomás betegségben és diabetesben szenvedő). A vizsgálatot 3149 beteg randomizációját (placebo = 1577; dronedaron n= 1572) követően idő előtt leállították a szignifikánsan magasabb szívelégtelenség [placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2.49 (1,66-3,74)]; stroke [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2.14 (0,92-4,96)] és cardiovascularis halál [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2.53 (0,98-6,53)] előfordulási aránya miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Étkezést követő szájon át történő alkalmazás esetén a dronedaron jól (legalább 70%-ban) felszívódik. A preszisztémás first-pass metabolizmus miatt azonban a dronedaron abszolút biohasznosulása (étellel együtt alkalmazva) 15%-os. Az egyidejű táplálékbevitel átlagosan 2–4-szeresére növeli a dronedaron biohasznosulását. Az étkezés utáni szájon át történő alkalmazást követően a dronedaron és fő keringő aktív metabolitja (N-debutil származék) 3–6 órán belül éri el a plazma csúcskoncentrációt. Napi kétszer 400 mg ismételt alkalmazása után a kezelés 4–8. napján éri el a dinamikus egyensúlyi állapotot, a dronedaron átlagos akkumulációs hányadosa pedig 2,6-tól 4,5-ig terjed. A dronedaron átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax-értéke 84– 147 ng/ml, és a fő N-debutil metabolit expozíciója az anyavegyületéhez hasonló. A dronedaronnak és N-debutil metabolitjának farmakokinetikája egyaránt mérsékelten eltér a dózissal arányostól: kétszeresére emelt adag a Cmax és az AUC kb. 2,5–3,0-szoros növekedését eredményezi.

Eloszlás

A dronedaronnak és N-debutil metabolitjának in vitro a plazmafehérje-kötődése 99,7%, ill. 98.5% és nem telítődő. Mindkét vegyület főleg albuminhoz kötődik. Intravénás alkalmazás után az egyensúlyi eloszlási tér (Vss) 1200–1400 ml.

Biotranszformáció

A dronedaron nagymértékben metabolizálódik, főleg a CYP3A4 révén (lásd 4.5 pont). A fő anyagcsereútnak része a fő keringő aktív metabolitot kialakító N-debutilezés, az ezt követő oxidáció, az inaktív propionsav metabolitot kialakító oxidatív dezamináció, amit oxidáció követ, valamint a közvetlen oxidáció. A monoamino-oxidázok részben hozzájárulnak a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusához (lásd 4.5 pont). Az N-debutil metabolit farmakodinámiás aktivitást fejt ki, de 3‑10‑szer kevésbé hatásos, mint a dronedaron. Ez a metabolit emberekben hozzájárul a dronedaron farmakológiai aktivitásához.

Elimináció

Orális alkalmazás után a jelzett adag kb. 6%-a választódik ki a vizeletben, főként metabolitok formájában (változatlan formában a vizelettel nem választódik ki), és 84%-a választódik ki a székletben főként metabolitok formájában. Intravénás alkalmazás után a dronedaron plazma clearance-e 130-150 l/ó. A dronedaron terminális felezési ideje 25-30 óra körüli, N-debutil metabolitjáé pedig 20-25 óra. Betegekben a dronedaron és metabolitja a napi kétszer 400 mg-mal történő kezelés befejezését követően két héten belül teljesen kiürül a plazmából.

Különleges betegcsoportok

A pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a dronedaron farmakokinetikája megegyezik az egészséges alanyokéval. A dronedaron farmakokinetikáját befolyásoló tényezők: a nem, az életkor és a testtömeg. Mindezek a tényezők korlátozottan hatnak a dronedaronra.

Nem

Nőbetegeknél a dronedaron és N-debutil metabolitjának expozíciója átlagosan 1,3–1,9-szer nagyobb a férfibetegekéhez képest.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban az összes vizsgált személy 73%-a 65 éves vagy idősebb, 34%-a pedig 75 éves vagy idősebb volt. A 65 éves vagy idősebb betegek esetén a dronedaron expozíció 23%-kal magasabb volt a 65 év alatti betegekhez képest.

Májkárosodás

Mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél a nem kötött állapotú dronedaron expozíciója a kétszeresére nőtt. Az N-debutil metabolit átlagos expozíciója 47%-kal csökkent (lásd 4.2 pont).

Súlyos májkárosodásnak a dronedaron farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Külön vizsgálatban nem értékelték a vesekárosodás hatását a dronedaron farmakokinetikájára. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a dronedaron farmakokinetikáját, mert a vizeletben nem választódik ki változatlan formában, és az adag mindössze 6%-a választódik ki a vizeletben metabolitok formájában (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy in vivo egér mikronukleusz teszt és négy in vitro teszt alapján a dronedaronnak nincsenek genotoxikus hatásai.

Egy kétéves orális karcinogenitási vizsgálat során patkányok esetében 70 mg/kg/nap, egerek esetében 300 mg/kg/nap volt a dronedaron 24 hónapon keresztül adott legmagasabb adagja. Nőstény egerek esetében az emlőmirigyek daganatainak, egerekben a histiocytás sarcomáknak, patkányokban pedig a mesenterialis nyirokcsomók szintjén a haemangiomáknak nagyobb gyakoriságát figyelték meg, valamennyit csak a legmagasabb vizsgált adagnál (ez az emberi terápiás adag melletti expozíció 5–10-szeresének felelt meg). A haemangiomák nem rák előtti elváltozások, és sem állatokban, sem emberben nem alakulnak át malignus haemangiosarcomákká. Ezen megfigyelések egyikét sem tekintették úgy, hogy klinikai jelentőséggel bírnának.

Krónikus toxicitási vizsgálatokban enyhe és reverzibilis foszfolipidózist (habos makrofágok felhalmozódása) figyeltek meg a mesenterialis nyirokcsomókban, főleg patkányokban. Ezt a hatást erre a fajra specifikusnak, és klinikai jelentőséggel nem bírónak tekintik.

A dronedaron nagy adagokban kifejezett hatást gyakorolt az embrionális és magzati fejlődésre a patkányok esetében, ilyen volt a beágyazódást követő veszteség növekedése, a magzat és a placenta súlyának csökkenése, valamint a külső, zsigeri és vázrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hipromellóz,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

kroszpovidon,

laktóz-monohidrát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát.

Tabletta bevonat

hipromellóz (E464),

makrogol (E1521),

titán-dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan, PVC//Alumínium vagy átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Alumínium buborékcsomagolás.

A Dronedaron ratiopharm 20, 50, 60 és 100 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban és 100×1 db filmtablettát tartalmazó adagonként perforált buborékcsomagolás kiszerelésben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5, Haarlem 2031 GA,

Hollandia.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23494/01 20× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23494/02 20× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 6.