Dronedaron Sandoz 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dronedaron Sandoz 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg dronedaront tartalmaz (hidroklorid formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

109 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, hosszúkás filmtabletta, méretei: 17,6 mm × 8,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dronedaron Sandoz a szinuszritmus fenntartására javallott sikeres kardioverzión átesett, klinikailag stabil, paroxizmális vagy perzisztens pitvarfibrillációban (PF) szenvedő felnőtt betegek számára. Biztonságossági profilja miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont) a Dronedaron Sandoz-t csak a más kezelési lehetőségek mérlegelését követően lehet felírni.

A Dronedaron Sandoz-t tilos bal kamrai szisztolés diszfunkcióban, illetve korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés csak szakorvosi ellenőrzés mellett kezdhető el és folytatható (lásd 4.4 pont). A Dronedaron Sandoz-kezelés járóbeteg rendelés keretei között is elkezdhető.

Az I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (mint flekainid, propafenon, kinidin, dizopiramid, dofetilid, szotalol, amiodaron) végzett terápiát le kell állítani a Dronedaron Sandoz-kezelés megkezdése előtt. Az amiodaronról Dronedaron Sandoz-ra átállítás optimális ütemezéséről korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Figyelembe kell venni, hogy az amiodaron, hosszú felezési ideje miatt, a kezelés befejezését követően még tartósan kifejtheti hatását. Amennyiben átállítást terveznek, azt szakorvos felügyelete mellett kell elvégezni (lásd 4.3 és 5.1 pont).

Adagolás

A javasolt adag felnőttek számára naponta kétszer 400 mg. A gyógyszer bevétele:

egy filmtabletta a reggeli étkezéssel, és

egy filmtabletta az esti étkezéssel.

A Dronedaron Sandoz nem vehető be grépfrútlével (lásd 4.5 pont).

Ha egy adag kimarad, akkor a betegeknek a következő adagot a szokásos esedékes időpontban kell bevenniük, és nem vehetnek be kétszeres adagot.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A dronedaron biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Idősek

A hatásosság és a biztonságosság az egyéb cardiovascularis betegségben nem szenvedő idős betegeknél a fiatalabb betegeknél tapasztalthoz hasonló volt. 75 éves vagy annál idősebb, társbetegségekben is szenvedő betegek esetén rendszeresen ellenőrizni kell az EKG-t és a beteg állapotát a szívelégtelenség klinikai jeleinek észlelése érdekében (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Bár egy egészséges alanyokkal elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során idős nőknél emelkedett plazmaexpozíciót tapasztaltak, az adag módosítását nem tartják szükségesnek (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az adatok hiánya miatt a dronedaron ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A dronedaron ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance (CrCl) < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). A vesekárosodásban szenvedő többi beteg esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben, egy pohár vízzel, étkezés közben javasolt lenyelni. A filmtabletta nem osztható egyenlő adagokra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk, teljes Tawara-szár blokk, disztális blokk, sinus csomó diszfunkció, pitvari vezetési zavar vagy sick sinus szindróma (kivéve, ha pacemakerrel alkalmazzák).

Bradycardia, < 50/perc (bpm).

Permanens, 6 hónapja vagy hosszabb ideje fennálló (illetve nem ismert időtartamú) pitvarfibrilláció (PF), amikor a kezelőorvos már nem tervez további lépéseket a szinuszritmus visszaállítására.

Instabil hemodinamikai állapot.

Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenség, vagy bal kamrai szisztolés diszfunkció.

Korábbi amiodaron-kezeléssel összefüggő máj- és tüdőkárosodásban szenvedő betegek.

Erős citokróm P 450- (CYP) 3A4 gátlók, mint ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, klaritromicin, nefazodon és ritonavir egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek, mint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, terfenadin és bizonyos orális makrolidok (pl. eritromicin), I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (lásd 4.5 pont).

Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum.

Súlyos májkárosodás.

Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc).

Együttes alkalmazás dabigatránnal.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dronedaron alkalmazása alatt szoros ellenőrzés javasolt, a szív-, máj- és tüdőfunkció rendszeres vizsgálatával (lásd alább). Amennyiben a PF ismét jelentkezik, megfontolandó a dronedaron-kezelés leállítása. Abban az esetben, ha a kezelés során a betegnél valamilyen, a 4.3 pontban felsorolt kontraindikációhoz vezető állapot alakul ki, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. Olyan gyógyszerek, mint a digoxin és az antikoagulánsok, együttes alkalmazása esetén rendszeres ellenőrzés szükséges.

A kezelés során kialakuló, permanens PF-ben szenvedő betegek

Egy, permanens pitvarfibrillációban (a PF legalább 6 hónapig állt fenn) szenvedő, egyéb rizikófaktorokkal is rendelkező betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatot idő előtt le kellett állítani a dronedaron-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező cardiovascularis halál, stroke és szívelégtelenség vártnál gyakoribb előfordulása miatt (lásd 5.1 pont). Javasolt időszakosan, legalább 6 havonta EKG-vizsgálatot végezni. Ha a dronedaronnal kezelt betegnél permanens PF alakul ki, a Dronedaron Sandoz-kezelést le kell állítani.

Korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben, illetve bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek

A Dronedaron Sandoz ellenjavallt instabil hemodinamikai állapotú, korábbi vagy jelenleg is fennálló szívelégtelenségben, vagy balkamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A betegeket gondosan kell ellenőrizni a szívelégtelenség tünetei tekintetében. Spontán jelentésekben beszámoltak a dronedaron-kezelés során újonnan jelentkező vagy súlyosbodó szívelégtelenség eseteiről. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben szívelégtelenség jeleit, illetve tüneteit tapasztalják, például testtömeg-gyarapodást, testhelyzetfüggő oedemát vagy fokozódó dyspnoét. Ha szívelégtelenség alakul ki, a Dronedaron Sandoz-kezelést le kell állítani. A betegeknél a kezelés során ellenőrizni kell a balkamrai szisztolés diszfunkció kialakulását. Amennyiben balkamrai szisztolés diszfunkció alakul ki, a Dronedaron Sandoz-kezelést le kell állítani.

Koszorúér-betegségben szenvedő betegek

Koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén, a szívelégtelenség klinikai jeleit és az EKG-t rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség korai jeleinek felismerése érdekében. Az ESC és az ACC/AHA/HRS irányelvekben a dronedaron IA osztály ajánlással rendelkezik paroxizmális/perzisztens PF-ban és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Idősek

75 éves vagy idősebb betegek esetében, akiknél több társbetegség is fennáll, rendszeresen ellenőrizni kell a szívelégtelenség klinikai jeleit és az EKG-t (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Fogamzóképes nők és terhesség

A dronedaron nem ajánlott terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig. A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, a gyógyszert felíró orvosnak ki kell zárnia fogamzóképes nőknél a terhességet (lásd 4.6 pont).

Májkárosodás

A forgalomba hozatalt követően a dronedaron-kezelés alatt álló betegeknél hepatocelluláris májkárosodást, köztük életveszélyes akut májelégtelenséget is jelentettek. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a dronedaron-kezelés elindítása előtt, majd egy héttel, valamint egy hónappal a kezelés megkezdését követően, illetve ezután hat hónapon keresztül havonta, továbbá a 9. és a 12. hónapban, majd azt követően rendszeresen. Amennyiben a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT)-szint a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra emelkedik, a mérést 48-72 órán belül meg kell ismételni. Amennyiben a GPT-szint igazoltan a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabbra emelkedett, a dronedaron-kezelést meg kell szakítani. A GPT-szint normalizálódásáig folytatni kell a beteg megfelelő vizsgálatát és szoros megfigyelését.

A betegek azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a potenciális májkárosodás bármilyen tünetét (pl. tartós, újonnan kialakuló hasi fájdalom, étvágytalanság, hányinger, hányás, láz, rossz közérzet, fáradtság, sárgaság, sötét vizelet vagy viszketés).

A szérum kreatininszint emelkedésének kezelése

Napi kétszer 400 mg dronedaron alkalmazása mellett egészségeseknél és betegeknél is megfigyelték a szérum kreatininszint emelkedését (átlagos emelkedés 10 mikromol/l). A legtöbb beteg esetében ez az emelkedés a kezelés megkezdését követően gyorsan kialakul, és 7 nap után elér egy platót. A szérum kreatininszint mérése javasolt a dronedaron-kezelés megkezdése előtt, majd 7 nappal azt követően. Ha kreatininaemia fokozódása figyelhető meg, akkor a szérum kreatininszintjét 7 nap elteltével újra kell mérni. Amennyiben a kreatininaemia további fokozódása nem észlelhető, ezt az értéket kell az új viszonyítási értéknek tekinteni, figyelembe véve, hogy ez a dronedaron alkalmazásakor várható jelenség. Ha a szérum kreatininszint folyamatosan emelkedik, megfontolandó további vizsgálatok elvégzése és a kezelés leállítása.

A kreatininaemia fokozódása nem szükségszerűen indokolja az ACE-gátlókkal, vagy angiotenzin II‑receptor-antagonistákkal (AIIRA) végzett kezelés leállítását.

A dronedaron-kezelés megkezdése után beszámoltak nagyobb kreatininszint-emelkedésről a forgalomba hozatalt követően. Néhány esetben a vér karbamidnitrogén-szintjének emelkedését is jelentették, feltehetően a kialakuló pangásos szívelégtelenség miatti másodlagos hypoperfusio következtében (pre-renalis azotaemia). Ezekben az esetekben a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 és 4.4 pont). A vesefunkció rendszeres ellenőrzése és amennyiben szükséges, további vizsgálatok megfontolása javasolt.

Elektrolit-egyensúly zavar

Mivel hypokalaemiás betegeknél az antiaritmiás gyógyszerek hatástalanok lehetnek, vagy ritmuszavart válthatnak ki, ezért az esetleges kálium- vagy magnéziumhiányt korrigálni kell a dronedaron-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt.

QT-szakasz-megnyúlás

A dronedaron farmakológiai hatása a Bazett szerinti QTc mérsékelt megnyúlását (kb. 10 ms) válthatja ki a repolarizáció megnyúlásának következtében. Ezen változások a dronedaron terápiás hatásával kapcsolatosak, és nem jelentenek toxikus hatást. A kezelés alatt ennek ellenőrzése javasolt, beleértve ebbe az EKG-t (elektrokardiográfia) is. Amennyiben a Bazett szerinti QTc-intervallum ≥ 500 milliszekundum, a dronedaron-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

A klinikai tapasztalatok alapján a dronedaronnak csekély proaritmiás hatása van, emellett az aritmia miatti halálozás csökkenését mutatták ki az ATHENA vizsgálatban (lásd 5.1 pont).

Bizonyos helyzetekben azonban, pl. ritmuszavarokat kiváltó gyógyszerek együttes alkalmazásakor és/vagy elektrolitzavarok egyidejű fennállása esetén előfordulhatnak proaritmiás hatások (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrozist. A dyspnoe és az improduktív köhögés megjelenése a tüdőkárosodás jele lehet, így a betegeket klinikai szempontból alaposan ki kell vizsgálni. Amennyiben bizonyított a tüdőkárosodás, a kezelést meg kell szakítani.

Kölcsönhatások (lásd 4.5 pont)

Digoxin

A dronedaron digoxin-kezelésben részesülő betegeknél való alkalmazása a digoxin plazmakoncentrációjának emelkedésével jár, és így digoxin-toxicitással járó jeleket és tüneteket okozhat.

Klinikai, EKG és biológiai monitorozás javasolt, valamint a digoxin adagját a felére kell csökkenteni. A szívritmusra és a pitvar-kamrai átvezetésre gyakorolt szinergista hatás lehetséges.

Béta-blokkolók és kalciumantagonisták

A szinuszcsomóra, ill. AV-csomóra deprimáló hatást kifejtő béta-blokkolók, ill. kalciumantagonisták egyidejű alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Ilyen gyógyszerekkel a kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. A dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista- vagy béta-blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél EKG-vizsgálatot kell végezni, és az adagot szükség szerint módosítani kell.

K-vitamin-antagonisták

A betegeknél megfelelő antikoaguláns kezelést kell végezni a pitvarfibrilláció klinikai irányelvei szerint. A dronedaron-kezelés megkezdését követően – az adott alkalmazási előírásnak megfelelően – a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio [INR]) szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K-vitamin-antagonistákat szednek.

Erős CYP3A4 induktorok

Erős CYP3A4 induktorok, mint rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű, alkalmazása nem javasolt.

A MAO-gátlók csökkenthetik a dronedaron aktív metabolitjának clearance-ét, ezért azokat óvatosan kell alkalmazni.

Sztatinok

A sztatinokat kellő körültekintéssel kell alkalmazni. Megfontolandó az alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatin adagok alkalmazása, és a betegeknél gondosan kell ellenőrizni az izomtoxicitás klinikai jeleit.

Grépfrútlé

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék a grépfrútlé fogyasztását.

A Dronedaron Sandoz filmtabletta laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítményt nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dronedaront elsősorban a CYP3A4 metabolizálja (lásd 5.2 pont), ezért a CYP3A4 gátlói és induktorai kölcsönhatást fejthetnek ki a dronedaronra.

A dronedaron a CYP3A4 mérsékelt gátlója, a CYP2D6 gyenge gátlója és a P-glikoproteinek (P-gp) erős gátlója. Ezért a dronedaron kölcsönhatást fejthet ki azokra a gyógyszerekre, amelyek a P‑glikoproteinek, CYP3A4, ill. CYP2D6 szubsztrátjai. A dronedaronról és/vagy metabolitjairól szintén kimutatták, hogy in vitro gátolják az Organikus Anion Transzporter (OAT), az Organikus Anion Transzporter Polipeptid (OATP) és az Organikus Kation Transzporter (OCT) családok transzportfehérjéit.

A dronedaronnak nincs jelentős gátló hatása a következőkre: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6.

Esetleges farmakodinámiai kölcsönhatásra a béta-blokkolók, a kalciumantagonisták és a digitálisz esetében is számítani lehet.

Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek

A torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek, úgymint fenotiazinok, ciszaprid, bepridil, triciklusos antidepresszánsok, bizonyos orális makrolidok (mint az eritromicin), terfenadin, I. és III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek a pro-aritmiás hatás kockázata miatt ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Olyan betegek esetén, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már béta-blokkolókat szednek, EKG vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint módosítani kell a béta-blokkoló dózisát (lásd 4.4 pont).

Klinikai, EKG- és biológiai ellenőrzés javasolt, és a digoxin dózisát felére kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Más gyógyszerek hatása a Dronedaron Sandoz-ra

Erős CYP3A4-gátlók

Napi 200 mg ketokonazol ismételt adagjai a dronedaron-expozíció 17-szeres növekedését eredményezték, ezért a ketokonazol, valamint más erős CYP3A4 gátlók, mint itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, telitromicin, klaritromicin, ill. nefazodon ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

Mérsékelt/gyenge CYP3A4-gátlók

Eritromicin

Az eritromicin egy orális makrolid, amely torsades de pointes-t idézhet elő, ezért alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Eritromicin ismételt adagjainak (naponta háromszor 500 mg 10 napon át) alkalmazása 3,8-szeresére növelte a dinamikus egyensúlyi (steady state) dronedaron-expozíciót.

Kalciumantagonisták

A kalciumantagonisták, diltiazem és verapamil a CYP3A4 szubsztrátjai és/vagy mérsékelt gátlói. Ezen túlmenően, a szívfrekvenciát csökkentő tulajdonságaik miatt a verapamil és a diltiazem farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal.

A diltiazem (240 mg napi kétszer), verapamil (240 mg napi egyszer) és a nifedipin (20 mg napi kétszer) ismételt adagjai a dronedaron expozíció sorrendben 1,7-, 1,4-, ill. 1,2-szeres növekedését eredményezték. A dronedaron (400 mg napi kétszer) is növelte a kalciumantagonisták expozícióját (a verapamilét 1,4‑szeresére, a nizoldipinét 1,5-szörösére). Klinikai vizsgálatokban a betegek 13%-a részesült egyidejű kalciumantagonista- és dronedaron-kezelésben. A vérnyomásesés, a bradycardia és a szívelégtelenség kockázata nem nőtt.

Mindent összevetve a farmakokinetikai és az esetleges farmakodinámiás kölcsönhatás miatt a szinusz csomóra és az AV-csomóra lassító hatást gyakorló kalciumantagonistákat – úgymint verapamil és a diltiazem – óvatosan kell alkalmazni egyidejű dronedaron-kezelés esetén. Az ilyen gyógyszerekkel végzett kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. A dronedaron-kezelés megkezdésekor már kalciumantagonista kezelésben részesülő betegeknél EKG-vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint kell a kalciumantagonista adagját módosítani (lásd 4.4 pont).

Egyéb mérsékelt/gyenge CYP3A4 gátlók

A CYP3A4 más mérsékelt gátlói valószínűleg szintén emelik a dronedaron expozícióját.

CYP3A4 induktorok

A rifampicin (600 mg napi egyszer) 80%-kal csökkentette a dronedaron expozícióját, míg aktív metabolitjának expozíciójában nem okozott nagyobb változást; ezért a rifampicin és más erős CYP3A4 induktorok – pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű – együttes alkalmazása nem javasolt, mivel csökkenthetik a dronedaron expozícióját.

MAO-gátlók

Egy in vitro vizsgálatban a MAO elősegítette a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusát. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A Dronedaron Sandoz hatása más gyógyszerekre

Kölcsönhatás a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerekkel

Sztatinok

A dronedaron növelheti a sztatinok expozícióját, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp szubsztrátjai. A dronedaron (400 mg napi kétszer) sorrendben a 4-szeresére, ill. a 2-szeresére növelte a szimvasztatin, ill. a szimvasztatinsav expozíciót. Várhatóan a dronedaron a lovasztatin expozícióját is ugyanolyan mértékben növelheti, mint a szimvasztatinsavét. Gyenge kölcsönhatást figyeltek meg a dronedaron és az atorvasztatin között (amely átlagosan 1,7-szeres atorvasztatin-expozíció növekedést eredményezett). Gyenge kölcsönhatás jött létre a dronedaron és az OATP által transzportált sztatinok, mint a rozuvasztatin között (amely átlagosan 1,4-szeres rozuvasztatin-expozíció növekedést eredményezett).

Klinikai vizsgálatokban nem volt biztonsági aggályra utaló bizonyíték, amikor a dronedaront CYP3A4 által metabolizált sztatinokkal együtt alkalmazták. Rhabdomyolysis spontán eseteit jelentették azonban, amikor a dronedaront sztatinnal kombinálva adták (különösen szimvasztatinnal), ezért egyidejű sztatin-kezelés esetén óvatosságra van szükség. A sztatinok alkalmazási előírásainak megfelelően megfontolandó alacsonyabb kezdő és fenntartó sztatinadagok alkalmazása, valamint a betegeknél gondosan kell ellenőrizni az izomtoxicitás klinikai jeleit (lásd 4.4 pont).

Dabigatrán

Naponta egyszer 150 mg dabigatrán-etexilát együttes alkalmazása a naponta kétszer adott 400 mg dronedaronnal, a dabigatrán AUC0-24-érték 100%-os és a Cmax-érték 70%-os emelkedését okozta.

Pitvarfibrillációban (PF) szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre klinikai adat a két gyógyszer együttes alkalmazására vonatkozóan. Együttes alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kalciumantagonisták

A dronedaron kalciumantagonistákra kifejtett kölcsönhatása a fentiekben került ismertetésre (lásd 4.4 pont).

Immunszuppresszánsok

A dronedaron megnövelheti az immunszuppresszánsok (takrolimusz, szirolimusz, everolimusz és ciklosporin) plazmakoncentrációját. Dronedaronnal egyidejű alkalmazáskor javasolt a plazmakoncentrációk ellenőrzése és az adagolás megfelelő módosítása.

Orális fogamzásgátlók

A dronedaron- (800 mg napi kétszer) kezelésben részesülő, és egyidejűleg orális fogamzásgátlót szedő egészséges vizsgálati alanyoknál nem volt megfigyelhető az etinil-ösztradiol- és a levonorgesztrel-szint csökkenése.

Kölcsönhatás a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekkel: béta-blokkolók, antidepresszánsok

Béta-blokkolók

A szotalol-kezelést le kell állítani a dronedaron-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A dronedaron növelheti a CYP2D6 által metabolizált béta-blokkolók expozícióját. Ezen túlmenően a béta-blokkolók farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphetnek a dronedaronnal. Napi 800 mg dronedaron 1,6-szorosára növelte a metoprolol és 1,3-szorosára a propranolol expozícióját (ez sokkal alacsonyabb érték a gyenge és extenzív CYP2D6 metabolizálók között megfigyelt hatszoros különbségnél). Klinikai vizsgálatok során gyakrabban figyeltek meg bradycardiát, amikor a dronedaront béta-blokkolókkal kombinálva adták.

A farmakokinetikai és lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a béta-blokkolókat óvatosan kell a dronedaronnal egyidejűleg alkalmazni. Az ilyen gyógyszerekkel végzett kezelést kis adaggal kell elkezdeni, és csak az EKG-vizsgálatot követő értékelés alapján lehetséges az adag emelése. Olyan betegek esetében, akik a dronedaron-kezelés megkezdésekor már béta-blokkolót szednek, EKG-vizsgálatot kell végezni, és szükség szerint kell a béta-blokkoló adagját módosítani (lásd 4.4 pont).

Antidepresszánsok

Mivel a dronedaron embereknél a CYP2D6 gyenge gátlója, várhatóan korlátozott erősségű kölcsönhatás jelentkezhet a CYP2D6 által metabolizált antidepresszáns gyógyszerekkel.

Kölcsönhatás a P-gp szubsztrátokkal

Digoxin

A dronedaron (400 mg napi kétszer) a 2,5-szeresére növelte a digoxin-expozíciót a P-gp transzporter gátlása révén. Ezen kívül a digitálisz farmakodinámiás szempontból kölcsönhatásba léphet a dronedaronnal. A szívritmusra és pitvar-kamrai átvezetésre gyakorolt szinergista hatás is lehetséges. Klinikai vizsgálatok során emelkedett digitálisz szintet és/vagy emésztőrendszeri digitálisz-toxicitás tüneteit figyelték meg, amikor digitálisszal együtt alkalmaztak dronedaront.

A digoxin adagját kb. 50%-kal csökkenteni kell, szorosan ellenőrizni kell a digoxin vérszintjét, valamint klinikai és EKG-ellenőrzés javasolt.

Kölcsönhatás a CYP3A4 és a P-gp által metabolizált gyógyszerekkel

Rivaroxabán

A dronedaron emelheti a rivaroxabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozícióját, ezért az együttes alkalmazás fokozhatja a vérzések kockázatát. A rivaroxabán és a dronedaron együttes alkalmazása nem ajánlott.

Apixabán

A dronedaron emelheti az apixabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozícióját. Azonban, nincs szükség az apixabán dózisának módosítására nem erős CYP3A4‑ és P-gp‑gátlókkal, például dronedaronnal való együttes alkalmazáskor.

Edoxabán

In vivo vizsgálatokban ez edoxabán (CYP3A4 és a P-gp szubsztrát) expozíciója emelkedett dronedaronnal való együttes alkalmazáskor. Az edoxabán kísérőiratainak ajánlásai alapján az edoxabán dózisát csökkenteni kell.

Kölcsönhatás a warfarinnal és lozartánnal (CYP2C9 szubsztrátok)

Warfarin és egyéb K-vitamin-antagonisták

A dronedaron (600 mg napi kétszer) 1,2-szeresére növelte az S-warfarint, de nem okozott változást az R-warfarinban, és csak 1,07-szeresére növelte az INR (International Normalised Ratio) értéket. A dronedaron-kezelés elindítását követően rendszerint egy héten belül klinikailag jelentős INR emelkedést (≥5) jelentettek az orális antikoagulánsokat szedő betegeknél. Ennek megfelelően a dronedaron-kezelés megkezdését követően az INR-érték szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik K-vitamin antagonistákat szednek, az alkalmazási előírásuknak megfelelően.

Lozartán és egyéb angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA szerek)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és a lozartán között, és nem várható kölcsönhatás a dronedaron és más AIIRA szerek között.

Kölcsönhatás teofillinnel (CYP1A2 szubsztrát)

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron nem növeli a teofillin dinamikus egyensúlyi (steady-state) expozícióját.

Kölcsönhatás metforminnal (OCT1 és OCT2 szubsztrát)

Nem figyeltek meg kölcsönhatást a dronedaron és az OCT1 és OCT2 szubsztrát metformin között.

Kölcsönhatás omeprazollal (CYP2C19 szubsztrát)

A dronedaron nem befolyásolja az omeprazol (CYP2C19 szubsztrát) farmakokinetikáját.

Kölcsönhatás klopidogrellel

A dronedaron nem befolyásolja a klopidogrel és aktív metabolitja farmakokinetikáját.

Egyéb információk

A pantoprazol (40 mg napi egyszer), mely a citokróm P450-re nem ható gyomor pH-t növelő gyógyszer, nem befolyásolta jelentősen a dronedaron farmakokinetikáját.

Grépfrútlé (CYP3A4-gátló)

Naponta háromszor 300 ml grépfrútlé ismételt adagjai a dronedaron-expozíció 3-szoros növekedését eredményezték, ezért figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a dronedaron-kezelés ideje alatt kerüljék grépfrútlevet tartalmazó italokat (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők és a terhesség

A dronedaron alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. A dronedaron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig.

A dronedaron-kezelés megkezdése előtt, a gyógyszert felíró orvosnak ki kell zárnia a fogamzóképes nőknél a terhességet (lásd 4.6 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dronedaron és metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dronedaron/a dronedaron metabolitjainak kiválasztódását igazolták az emlősök tejébe. A készítmény alkalmazásakor az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A nőket figyelmeztetni kell, hogy ne szoptassanak a dronedaron-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 napig (a felezési idő 5-szöröse).

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a dronedaron-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a dronedaron megváltoztatta volna a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dronedaron nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, ill. a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez, és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket azonban befolyásolhatják az olyan mellékhatások, mint a fáradtság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az egyedi jellemzők, mint pl. a nem vagy az életkor hatásának elemzése a kezelés kapcsán fellépő mellékhatások gyakoriságára azt mutatta, hogy a nem (nőbetegek) befolyásolta a mellékhatások és a súlyos mellékhatások gyakoriságát.

Klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások miatt vált szükségessé a kezelés idő előtti megszakítása a dronedaronnal kezelt betegek 11,8%-ánál és a placebóval kezeltek 7,7%-ánál. A dronedaron-kezelés megszakításának leggyakoribb okát az emésztőszervi betegségek jelentették (a betegek 3,2%-a, szemben a placebocsoport az 1,8%-ával).

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron esetén az öt vizsgálatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (9%), hányinger (5%) és hányás (2%), fáradtság és gyengeség (7%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron biztonságossági profilja pitvarfibrillációban (PF) vagy pitvarlebegésben (PL) szenvedő betegek esetén 5, placebokontrollos vizsgálaton alapul, melyekben összesen 6285 beteget randomizáltak (3282 beteg kapott napi kétszer 400 mg dronedaront illetve 2875 fő kapott placebót). A vizsgálatok során az átlagos kezelési idő 13 hónap volt. Az ATHENA vizsgálatban a maximális követési idő 30 hónap volt. Egyes mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás megfigyelések során is azonosítottak.

A mellékhatások szervrendszerek szerint kerülnek megadásra.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

* ≥10% a kezelés megkezdését követően öt nappal (lásd 4.4 pont)

# >450 ms férfiaknál, >470 ms nőknél (lásd 4.4 pont)

Kiválasztott mellékhatások leírása

Pangásos szívelégtelenség

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron csoportban a placebocsoporthoz hasonló gyakorisággal fordult elő pangásos szívelégtelenség (CHF) (nagyon gyakran, 11,2% vs. 10,9%). Ezt a gyakoriságot annak összefügésében kell értékelni, hogy a pitvarfibrillációban (PF) szenvedő betegeknél eleve nagyobb gyakorisággal fordul elő pangásos szívelégtelenség. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak pangásos szívelégtelenség eseteiről (a gyakoriság nem ismert) (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist

Az 5 placebokontrollos vizsgálatban a dronedaron csoportban a betegek 0,6%-ánál jelentkeztek légzőszervi események, szemben a placebót kapók 0,8%-ával. A forgalomba hozatalt követően interstitialis tüdőbetegség, beleértve a pneumonitis és tüdőfibrózis eseteit jelentették (gyakoriság nem ismert). A betegek egy része korábban amiodaron-kezelésben részesült (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén ellenőrizni kell a beteg szívritmusát és vérnyomását. A tüneteken alapuló, szupportív kezelést kell folytatni.

Nem ismert, hogy a dronedaron és/vagy metabolitjai eltávolíthatók-e dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis, vagy hemofiltráció).

Nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Túladagolás esetén a kezelés legyen szupportív, és irányuljon a tünetek enyhítésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kardiológiai terápia, antiaritmiás szerek III. osztály. ATC kód: C01BD07

Hatásmechanizmus

Állatokban az alkalmazott modelltől függően a dronedaron megelőzi a pitvarfibrillációt, illetve helyreállítja a normális szinuszritmust. Több állatmodellben megelőzi a kamrai tachycardiát és a kamrafibrillációt is. Ezen hatások legnagyobb valószínűség szerint mind a négy Vaughan–Williams-osztályra jellemző elektrofiziológiai sajátosságainak az eredményei. A dronedaron sokcsatornás blokkoló, mely gátolja a káliumáramot [beleértve: IK(Ach), IKur, IKr, IKs], és ezzel megnyújtja a szív akciós potenciálját és refrakter periódusait (III. osztály). Gátolja a nátriumáramot (Ib osztály) és a kalciumáramokat (IV. osztály) is. Nem kompetitív módon antagonizálja az adrenerg funkciókat (II. osztály).

Farmakodinámiás hatások

Állatmodellekben a dronedaron csökkenti a szívfrekvenciát. Megnyújtja a Wenckebach-féle ciklushosszt és az AH-, PQ-, QT-távolságot, míg nincsen kifejezett hatása a QTc-intervallumra, vagy csak kismértékben növeli azt, és nem jár az inHV- és QRS-intervallum változásával. Növeli a pitvar és az AV-csomó effektív refrakter periódusát (ERP), míg a kamrai ERP-t kissé megnyújtja, minimális fokú reverz-frekvencia-függőség mellett.

A dronedaron a bal kamrai ejekciós frakció változása nélkül csökkenti az artériás vérnyomást és a szívizom kontraktilitását (dP/dt max), és mérsékeli a szívizom oxigénfogyasztását. A dronedaron értágító hatással rendelkezik a szívkoszorúér-artériák (a nitrogén-monoxid anyagcsereút aktiválása kapcsán) és a perifériás artériák esetében is.

A dronedaron közvetett antiadrenerg hatásokat fejt ki, és részlegesen antagonizálja az adrenerg ingerlést. Mérsékli az adrenalinra adott alfa-adrenerg vérnyomásválaszt és az izoproterenolra adott béta-1 és béta-2 válaszreakciókat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A pitvarfibrillációval összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentése

A dronedaron hatásosságát a pitvarfibrillációval összefüggő kórházi felvételek kockázatának csökkentésében az ATHENA multicentrikus, multinacionális, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat során pitvarfibrillációban, ill. a kórelőzményben szereplő pitvarfibrillációban szenvedő, és további rizikófaktorokkal rendelkező betegek esetében bizonyították.

A betegeknél legalább egy rizikófaktor volt jelen (beleértve: életkor, hypertonia, diabetes, korábbi cerebrovascularis történés, bal pitvari átmérő ≥50 mm, vagy bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] <0,40), valamint az utóbbi hat hónapban dokumentáltan szinuszritmus és pitvarfibrilláció/pitvarlebegés fordult elő náluk. Nem voltak beválaszthatók azok a betegek, akik a randomizálás előtt négy héten belül amiodaront kaptak. A betegeknél pitvarfibrilláció/pitvarlebegés lehetett jelen, vagy spontán konverziót vagy egyéb eljárást követően kialakuló szinuszritmusban voltak.

Négyezer-hatszázhuszonnyolc (4628) beteget randomizáltak és kezeltek maxiumum 30 hónapig (átlagos követés: 22 hónap) napi kétszer 400 mg dronedaronnal (2301 beteg) vagy placebóval (2327 beteg), a hagyományos kezelések megtartása mellett, amelyek közé a következők tartoztak: béta-blokkolók (71%), ACE-gátlók vagy AIIRA szerek (69%), digitálisz (14%), kalciumantagonisták (14%), sztatinok (39%), orális véralvadásgátlók (60%), tartós thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés (6%) és/vagy vízhajtók (54%).

A vizsgálat elsőleges végpontja a cardiovascularis okból bekövetkező első kórházi felvételig eltelt idő vagy a bármilyen okból bekövetkező halál volt.

A betegek életkora 23-tól 97 évig terjedt, 42% volt 75 évesnél idősebb. A betegek negyvenhét százaléka (47%) volt nő, a többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (89%).

A többség hypertoniás volt (86%) és szervi szívbetegségben szenvedett (60%) (beleértve a koszorúér-betegséget: 30%, pangásos szívgyengeséget: 30%; LVEF <45%: 12%). Huszonöt százaléknak (25%) volt pitvarfibrillációja a kiinduláskor.

A dronedaron 24,2%-kal csökkentette a cardiovascularis okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságát a placebóhoz képest (p < 0,0001).

A cardiovascularis okból bekövetkező kórházi felvételek és a bármilyen okból bekövetkező halál gyakoriságának csökkenése valamennyi alcsoportban konzisztens volt, függetlenül a kiindulási jellemzőktől, ill. gyógyszereléstől (ACE-gátlók, ill. AIIRA szerek; béta-blokkolók, digitálisz, sztatinok, kalciumantagonisták, vízhajtók) (lásd 1. ábra).

1. ábra – A cardiovascularis okból bekövetkező első kórházi felvétel és a bármilyen okból bekövetkező halál relatív kockázata (napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaron versus placebo).

a A Cox-féle regressziós modellel meghatározva

b A kiindulási jellemzők és a kezelés közötti kölcsönhatás P értéke a Cox-féle regressziós modell alapján

c Kizárólag az alábbi szívfrekvenciát csökkentő hatású kalciumantagonisták szerepeltek: diltiazem, verapamil, bepridil.

Hasonló eredményeket kaptak a cardiovascularis okból bekövetkező kórházi felvételek gyakoriságára a rizikó 25,5%-os csökkenésével (p<0,0001). A vizsgálat alatt bármilyen okból bekövetkező halálesetek száma hasonló volt a dronedaron (116/2301) és a placebocsoport (139/2327) esetén.

A szinuszritmus fenntartása

Az EURIDIS és az ADONIS vizsgálatokba összesen 1237, járóbetegrendelés keretei között kezelt, olyan beteget randomizáltak, akiknél korábban pitvarfibrillációs, ill. pitvarlebegéses epizódok fordultak elő, és akiket napi kétszer alkalmazott 400 mg dronedaronnal (n = 828) vagy placebóval (n= 409) kezeltek a hagyományos kezelések (többek között orális véralvadásgátlók, béta-blokkolók, ACE-gátlók, ill. AIIRA szerek, krónikus thrombocyta-aggregáció-gátlók, vízhajtók, sztatinok, digitálisz és kalciumantagonisták) mellett. A betegeknek legalább egy EKG-val dokumentált pitvarfibrillációs/pitvarlebegéses epizódjuk volt az utolsó három hónapban, és legalább egy órán át szinuszritmusban voltak, majd 12 hónapon át követték őket. Az amiodaron-kezelésben részesülő betegek esetén a jó tolerálhatóságot az első alkalmazást követően négy órával elvégzett EKG vizsgálattal igazolták. Egyéb antiaritmiás gyógyszerek alkalmazását meg kellett szakítani, az első alkalmazást megelőzően a plazma felezési idejük legalább 5-szörösét meghaladó időtartammal.

A betegek életkora 20-tól 88 évig terjedt, többségük a kaukázusi népcsoporthoz tartozott (97%), és férfibeteg volt (69%). A leggyakoribb kísérőbetegségek a hypertonia (56,8%), szervi szívbetegség (41,5%), beleértve a koszorúér-betegséget, voltak.

Az EURIDIS és az ADONIS összesített adataiban, valamint az egyes vizsgálatokban is a dronedaron egységesen késleltette a pitvarfibrilláció/pitvarlebegés első visszatérésének az idejét (elsőleges végpont). A 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a dronedaron a placebóhoz képest 25%-kal csökkentette a pitvarfibrilláció/pitvarlebegés első visszatérésének rizikóját (p = 0,00007). A randomizálástól a pitvarfibrilláció/pitvarlebegés első visszatéréséig eltelt átlagos idő a dronedaron csoportban 116 nap volt, vagyis 2,2-szer hosszabb, mint a placebocsoportban (53 nap).

A DYONYSOS vizsgálatban a (napi kétszer alkalmazott 400 mg) dronedaron hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze az amiodaronéval (napi 600 mg 28 napon át, majd ezt követően napi 200 mg) hat hónapon keresztül. Összesen 504, dokumentáltan pitvarfibrillációban szenvedő beteget randomizáltak, melyből 249 részesült dronedaron-, 255 pedig amiodaron-kezelésben. A betegek életkora 28-tól 90 évig terjedt, 49% volt 65 évnél idősebb. Az elsőleges hatásossági végpont gyakorisága – melyet a pitvarfibrilláció első visszatéréseként, vagy intolerancia ill. hatás hiánya miatt bekövetkező idő előtti gyógyszerszedés megszakításként határoztak meg – 12 hónap elteltével 75% volt a dronedaron csoportban és 59% az amiodaron csoportban (relatív hazárd [HR]=1,59; log-rang p érték<0,0001). A pitvarfibrilláció visszatérése 63,5% volt a 42%-kal szemben. A pitvarfibrilláció visszatérése (a konverzió hiányát beleértve) gyakoribb volt a dronedaron csoportban, míg a gyógyszer idő előtti abbahagyása intolerancia miatt gyakoribb volt az amiodaron csoportban. A fő biztonságossági végpont előfordulási gyakorisága – melyet a pajzsmirigy, máj, tüdő, idegrendszeri, bőr, szem, vagy emésztőrendszeri speciális nemkívánatos események bekövetkezése, vagy a gyógyszerszedés idő előtti megszakítása valamilyen mellékhatás következtében határozott meg– 20%‑kal csökkent a dronedaron csoportban az amiodaron csoporthoz képest (p = 0,129). Ennek a csökkenésnek az oka a szignifikánsan kevesebb pajzsmirigy és idegrendszeri esemény bekövetkezése, valamint a tendenciaszerűen kevesebb bőrrel, ill. szemmel kapcsolatos esemény, továbbá az amiodaron csoporthoz képest kevesebb idő előtti gyógyszerszedés megszakítás volt. A dronedaron csoportban több emésztőrendszeri mellékhatást, főleg hasmenést figyeltek meg (12,9% versus 5,1%).

Az előző hónap során nyugalomban vagy minimális terhelésre a szívelégtelenség tüneteit mutató betegek vagy akik az előző hónapban szívelégtelenség miatt kórházi felvételre került betegek

Az ANDROMEDA vizsgálatot 627, bal kamrai működészavarral küzdő beteg közreműködésével végezték, akik új vagy romló szívelégtelenség miatt kerültek kórházba, és legalább egy dyspnoes epizódjuk volt minimális terhelésre vagy nyugalomban (NYHA III. vagy IV. osztály), vagy paroxizmális éjszakai dyspnoéjuk volt a felvételt megelőző egy hónapon belül. A betegek életkora 27‑től 96 évig terjedt, 68% volt 65 évnél idősebb. A vizsgálat idő előtt befejezésre került a dronedaron csoportban megfigyelt aránytalanul magas halálozás miatt [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Permanens pitvarfibrillációban szenvedő betegek

A PALLAS randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a standard terápia mellett naponta kétszer adott 400 mg dronedaron klinikai előnyeit vizsgálták tartós pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek (~69% szívelégtelenségben, ~41% koszorúér-betegségben szenvedett, ~27% korábbi stroke-on vagy TIA-n esett át, ~20,7%-nál az LVEF ≤40% és ~18%-uk volt 75 éves vagy annál idősebb, magasvérnyomás-betegségben és diabetesben szenvedő). A vizsgálatot 3149 beteg randomizációját (placebo = 1577; dronedaron n= 1572) követően idő előtt leállították a szignifikánsan magasabb szívelégtelenség [placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2.49 (1,66-3,74)]; stroke [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2.14 (0,92-4,96)] és cardiovascularis halál [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2.53 (0,98-6,53)] előfordulási aránya miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Étkezést követő szájon át történő alkalmazás esetén a dronedaron jól (legalább 70%-ban) felszívódik. A preszisztémás first-pass metabolizmus miatt azonban a dronedaron abszolút biohasznosulása (étellel együtt alkalmazva) 15%-os. Az egyidejű táplálékbevitel átlagosan 2–4-szeresére növeli a dronedaron biohasznosulását. Az étkezés utáni szájon át történő alkalmazást követően a dronedaron és fő keringő aktív metabolitja (N-debutil származék) 3–6 órán belül éri el a plazma csúcskoncentrációt. Napi kétszer 400 mg ismételt alkalmazása után a kezelés 4–8. napján éri el a dinamikus egyensúlyi állapotot, a dronedaron átlagos akkumulációs hányadosa pedig 2,6-tól 4,5-ig terjed. A dronedaron átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax-értéke 84–147 ng/ml, és a fő N-debutil metabolit expozíciója az anyavegyületéhez hasonló. A dronedaronnak és N-debutil metabolitjának farmakokinetikája egyaránt mérsékelten eltér a dózissal arányostól: kétszeresére emelt adag a Cmax és az AUC kb. 2,5–3,0-szoros növekedését eredményezi.

Eloszlás

A dronedaronnak és N-debutil metabolitjának in vitro a plazmafehérje-kötődése 99,7%, ill. 98.5% és nem telítődő. Mindkét vegyület főleg albuminhoz kötődik. Intravénás (iv.) alkalmazás után a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat (Vss – volume of distribution at steady state) 1200–1400 ml.

Biotranszformáció

A dronedaron nagymértékben metabolizálódik, főleg a CYP3A4 révén (lásd 4.5 pont). A fő anyagcsereútnak része a fő keringő aktív metabolitot kialakító N-debutilezés, az ezt követő oxidáció, az inaktív propionsav metabolitot kialakító oxidatív dezamináció, amit oxidáció követ, valamint a közvetlen oxidáció. A monoamino-oxidázok részben hozzájárulnak a dronedaron aktív metabolitjának metabolizmusához (lásd 4.5 pont).

Az N-debutil metabolit farmakodinámiás aktivitást fejt ki, de 3‑10‑szer kevésbé hatásos, mint a dronedaron. Ez a metabolit embereknél hozzájárul a dronedaron farmakológiai aktivitásához.

Elimináció

Per os alkalmazás után a jelzett adag kb. 6%-a választódik ki a vizeletben, főként metabolitok formájában (változatlan formában a vizelettel nem választódik ki), és 84%-a választódik ki a székletben főként metabolitok formájában. Intravénás alkalmazás után a dronedaron plazma clearance-e 130-150 l/óra. A dronedaron terminális felezési ideje 25-30 óra körüli, N-debutil metabolitjáé pedig 20-25 óra. Betegek esetében a dronedaron és metabolitja a napi kétszer 400 mg-mal végzett kezelés befejezését követően két héten belül teljesen kiürül a plazmából.

Különleges betegcsoportok

Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a dronedaron farmakokinetikája megegyezik az egészséges alanyokéval. A dronedaron farmakokinetikáját befolyásoló tényezők: a nem, az életkor és a testtömeg. Mindezek a tényezők korlátozottan hatnak a dronedaronra.

Nem

Nőbetegeknél a dronedaron és N-debutil metabolitjának expozíciója átlagosan 1,3–1,9-szer nagyobb a férfibetegekéhez képest.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban az összes vizsgált személy 73%-a 65 éves vagy idősebb, 34%-a pedig 75 éves vagy idősebb volt. A 65 éves vagy idősebb betegek esetén a dronedaron expozíció 23%-kal magasabb volt a 65 év alatti betegekhez képest.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a nem kötött állapotú dronedaron expozíciója a kétszeresére nőtt. Az N-debutil metabolit átlagos expozíciója 47%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásnak a dronedaron farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Külön vizsgálatban nem értékelték a vesekárosodás hatását a dronedaron farmakokinetikájára. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a dronedaron farmakokinetikáját, mert a vizeletben nem választódik ki változatlan formában, és az adag mindössze kb. 6%-a választódik ki a vizeletben metabolitok formájában (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy in vivo egér mikronukleusz teszt és négy, in vitro teszt alapján a dronedaronnak nincsenek genotoxikus hatásai.

Egy kétéves orális karcinogenitási vizsgálat során patkányok esetében 70 mg/kg/nap, egerek esetében 300 mg/kg/nap volt a dronedaron 24 hónapon keresztül adott legmagasabb adagja.

Nőstény egerek esetében az emlőmirigyek daganatainak, egerekben a histiocytás sarcomáknak, patkányokban pedig a mesenterialis nyirokcsomók szintjén a haemangiomáknak nagyobb gyakoriságát figyelték meg, valamennyit csak a legmagasabb vizsgált adagnál (ez az emberi terápiás adag melletti expozíció 5–10-szeresének felelt meg).

A haemangiomák nem rák előtti elváltozások, és sem állatokban, sem emberben nem alakulnak át malignus haemangiosarcomákká. Ezen megfigyelések egyikét sem tekintették úgy, hogy klinikai jelentőséggel bírnának.

Krónikus toxicitási vizsgálatokban enyhe és reverzibilis foszfolipidózist (habos makrofágok felhalmozódása) figyeltek meg a mesenterialis nyirokcsomókban, főleg patkányokban. Ezt a hatást erre a fajra specifikusnak, és klinikai jelentőséggel nem bírónak tekintik.

A dronedaron nagy adagokban kifejezett hatást gyakorolt az embrionális és magzati fejlődésre a patkányok esetében, ilyen volt a beágyazódást követő veszteség növekedése, a magzat és a placenta súlyának csökkenése, valamint a külső, zsigeri és vázrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hipromellóz,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

kroszpovidon,

laktóz-monohidrát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát.

Tabletta bevonat

hipromellóz (E464),

makrogol (E1521),

titán-dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A filmtabletták átlátszatlan, PVC//alumínium vagy átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolásba vagy adagonként perforált buborékcsomagolásba, valamint dobozba vannak csomagolva.

Kiszerelések:

20, 20×1, 50, 50×1, 60, 60×1, 100 és 100×1 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23529/01 20× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/02 20× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/03 20×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/04 20×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/05 50× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/06 50× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/07 50×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/08 50×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/09 60× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/10 60× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/11 60×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/12 60×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/13 100× átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/14 100× átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/15 100×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23529/16 100×1 adagonként perforált átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 5.