Druniler 120 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Druniler 80 mg filmtabletta

Druniler 120 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Druniler 80 mg filmtabletta:

80 mg febuxosztátot tartalmaz (hemihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

72,68 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Druniler 120 mg filmtabletta:

120 mg febuxosztátot tartalmaz (hemihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

109,01 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Druniler 80 mg filmtabletta:

Halványsárga-sárga színű, filmbevonatú, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „80” bevéséssel, a másik oldal sima, méretei 16,5 mm × 7,0 mm.

Druniler 120 mg filmtabletta:

Halványsárga-sárga színű, filmbevonatú, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „120” bevéséssel, a másik oldal sima, méretei 18,5 mm × 9,0 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Druniler 80 mg filmtabletta és Druniler 120 mg filmtabletta:

A Druniler filmtabletta krónikus hyperurikaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy köszvényes ízületi gyulladás kórelőzményét vagy fennállását).

Druniler 120 mg filmtabletta:

A Druniler filmtabletta hyperurikaemia prevenciójára és kezelésére javallott olyan, rosszindulatú hematológiai kórképek miatt kemoterápiában részesülő felnőtt betegeknél, akiknél a tumorlízis‑szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn.

A Druniler filmtabletta felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Köszvény: A Druniler filmtabletta javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 mikromol/l) felett van, megfontolható a naponta egyszer 120 mg Druniler filmtabletta adása.

A Druniler filmtabletta elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint ismételt meghatározását 2 hét elteltével. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Druniler 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma: A Druniler filmtabletta javasolt per os adagja naponta egyszer 120 mg, étkezéstől függetlenül.

A Druniler filmtabletta adását 2 nappal a citotoxikus terápia megkezdése előtt kell elkezdeni és legalább 7 napig kell folytatni. A kezelés azonban akár 9 napra is meghosszabbítható, a klinikai megítélés szerint alkalmazott kemoterápia időtartamának megfelelően.

Idősek

Időseknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.

Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről.

Druniler 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma: A III. fázisú kulcsfontosságú (FLORENCE) vizsgálatban csak a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket zárták ki a vizsgálatban való részvételből. A vizsgálatba bevont betegeknél a májfunkció alapján nem volt szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Druniler filmtablettát szájon át kell szedni, a gyógyszer étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

Krónikus hyperurikaemia kezelése

A febuxosztát-kezelés kerülendő, ha a beteg korábban súlyos cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedett, kivéve, ha számára más terápiás lehetőség nem megfelelő. A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események (az ún. Anti-Platelet Trialists’ Collaboration, vagyis a „Thrombocytaaggregáció-gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott végpontok, beleértve a cardiovascularis eredetű halálozást, a nem fatális kimenetelű myocardialis infarctust és a nem fatális kimenetelű stroke-ot) gyakorisága az APEX és a FACT vizsgálatokban számszerűen nagyobb volt a teljes febuxosztát-csoportban, mint az allopurinol-csoportban (1,3 vs. 0,3 esemény/100 betegév [PY]), míg a CONFIRMS vizsgálatban ez nem volt megfigyelhető (a vizsgálatok részletes adatai az 5.1 pontban találhatók). A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága a III. fázisú (APEX, FACT és CONFIRMS) vizsgálatok összesített értékelésekor a febuxosztát-csoportban 0,7; az allopurinol-csoportban 0,6 esemény/100 betegévnek adódott. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok során a vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága 1,2 esemény/100 betegév volt a febuxosztát-csoportban, míg 0,6 volt az allopurinol-csoportban. Statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki, és a febuxosztáttal sem bizonyítottak ok-okozati összefüggést. Az ezen betegek körében azonosított rizikófaktorok a kórelőzményben szereplő atheroscleroticus betegség és/vagy szívinfarktus és a pangásos szívelégtelenség voltak.

A forgalomba hozatali engedélyezést követő CARES vizsgálatban (lásd az 5.1 pontban a vizsgálat részletes jellemzőit) a MACE események (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) aránya hasonló volt a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt betegeknél (HR: 1,03; 95%-os CI: 0,87-1,23), azonban a szív- és érrendszeri halálesetek magasabb arányát észlelték a febuxosztát csoportban (a betegek 4,3%-ánál vs. 3,2%-ánál; HR: 1,34; 95%-os CI: 1,03-1,73).

Druniler 120 mg filmtabletta:

Hyperurikaemia megelőzése és kezelése TLS kockázata esetén

A rosszindulatú hematológiai kórképek miatt kemoterápiában részesülő betegeknél, akiknél a tumorlízis-szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn és Druniler filmtabletta-kezelést kapnak, cardialis monitorozást kell végezni, ha ez klinikailag indokolt.

Gyógyszerallergia/túlérzékenység

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Ezen betegek közül néhányan, de nem mindegyikük, vesekárosodásról és/vagy előzetesen ismert allopurinol-túlérzékenységről számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta jelekről és tünetekről, valamint gondosan figyelni kell a tünetek esetleges kialakulására (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson-szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/shock lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát‑kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát‑kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen fokozott a húgysav képződés (pl. rosszindulatú daganatos betegségben és annak kezelése során; Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantinkoncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban.

Druniler 120 mg filmtabletta:

Ezt nem figyelték meg a febuxosztáttal tumorlízis-szindrómában végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban.

Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, alkalmazása Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén emelheti a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Nem végeztek interakciós vizsgálatokat emberekkel.

Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának csökkentése ajánlott.

Patkányokon végzett preklinikai vizsgálatokból származó adatok modellezése és szimulációs elemzése alapján, ha a febuxosztáttal együtt adják, a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél 80 mg febuxosztát- és egyszeri 400 mg teofillin-adag együttadása nem idézett elő semmilyen farmakokinetikai kölcsönhatást (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin-plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható.

Nem állnak rendelkezésre adatok 120 mg febuxosztátra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhén rendellenes értékeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigy-betegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartósan febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegeknél alkalmazzák a febuxosztátot, akiknél megváltozott a pajzsmirigyműködés (lásd 5.1 pont).

A Druniler filmtabletta laktózt tartalmaz

A Druniler filmtabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Druniler filmtabletta nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedését eredményezheti, ami toxicitáshoz vezet.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat XO által metabolizálódó gyógyszerekkel (kivéve a teofillint) és febuxosztáttal nem végeztek embereken.

A patkányokon végzett preklinikai vizsgálatból származó adatok modellezése és szimulációs elemzése azt mutatja, hogy febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek.

Druniler 80 mg filmtabletta: Nincs adat a citosztatikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Druniler 120 mg filmtabletta: Tumorlízis-szindrómában végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban napi 120 mg febuxosztátot adtak olyan betegeknek, akiket többféle kemoterápiás kezelési protokollal kezeltek, beleértve a monoklonálisantitest-kezelést is. Ebben a vizsgálatban azonban nem vizsgáltak sem gyógyszer-gyógyszer, sem gyógyszer és betegség közötti kölcsönhatást. Ezért nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citosztatikummal.

Roziglitazon/CYP2C8 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon‑adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik hatóanyag dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesek bevonásával, febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, amint arról más XO gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin egyidejű alkalmazásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges elővigyázatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxen és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az UDP-glükuroniltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyéneknél febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxen egyidejű alkalmazása a febuxosztát-expozíció (cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%) emelkedésével járt együtt. A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID‑ok/COX‑2‑gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát alkalmazható együtt naproxennel, és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének monitorozása javasolt 1-2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát adható együtt kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. Febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyoknál nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR-értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való egyidejű alkalmazás.

Dezipramin/CYP2D6 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy, egészséges alanyokkal végzett vizsgálat során a naponta egyszeri, 120 mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Antacidok

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó antacidok bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a cmax-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható antacidok mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert. A febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/ttkg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk, mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a Druniler filmtabletta nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során a köszvényes betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások (legalább 4 072 beteget kezeltek 10 mg és 300 mg közötti dózissal) a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, bőrkiütés és oedema voltak. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A febuxosztáttal kezelt betegeknél előforduló, gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

Druniler 120 mg filmtabletta

A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az összevont III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások köszvényes betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer túlérzékenység*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka Homályos látás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori*** Köszvény fellángolása Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, csökkent étvágy, testtömeg-növekedés Ritka Testtömeg-csökkenés, fokozott étvágy, anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori Csökkent libidó, álmatlanság Ritka Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, 120 mg: balszár-blokk (lásd a Tumorlízis-szindróma részt), sinus tachycardia (lásd a Tumorlízis-szindróma részt) Ritka Hirtelen szívhalál*
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori Hypertonia, kipirulás, hőhullám, 120 mg: haemorrhagia (lásd a Tumorlízis-szindróma részt)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori Dyspnoe, bronchitis, felső légúti fertőzés, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori: Hasi fájdalom, a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort Ritka Pancreatitis, szájnyálkahártya fekély
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent) Nem gyakori Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson-szindróma*, angiooedema*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, erythema, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, viszketéssel járó kiütés*, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés, alopecia, fokozott verejtékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori Arthralgia, arthritis, myalgia, mozgásszervi fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis Ritka Rhabdomyolysis*, ízületi merevség, musculoskelatalis merevség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori Veseelégtelenség, nephrolithiasis, haematuria, pollakisuria, proteinuria Ritka Tubulointerstitialis nephritis*, sürgető vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori Oedema Nem gyakori Fáradtság, mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés Ritka Szomjúság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori A vér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a vérkreatininszint emelkedése, haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint, a vér káliumszintjének emelkedése Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, vörösvértestszám-csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje*

* A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások

**A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.

*** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat (Stevens-Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és anaphylaxiás reakciót/shock-ot észleltek febuxosztáttal kapcsolatban. A Stevens-Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya-léziókkal és szemirritációval társulhatnak. A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eosinophiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Druniler 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A FLORENCE (FLO-01) elnevezésű randomizált, kettős vak, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban, ahol a febuxosztát- és az allopurinol-kezelést hasonlították össze (346, hematológiai malignitások miatt kemoterápiában részesülő betegnél, akiknél a tumorlízis-szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata állt fenn), összesen 22 betegnél (6,4%) tapasztaltak mellékhatásokat, 11 betegnél (6,4%) mindkét kezelési csoportban. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Összességében a FLORENCE vizsgálat a febuxosztát köszvényben való alkalmazása során leírtakhoz képest nem világított rá különös biztonságossági aggályra, kivéve az alábbi három (a fenti 1. táblázatban felsorolt) mellékhatást.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nem gyakori: balszár-blokk, sinus tachycardia

Érbetegségek és tünetek:

Nem gyakori: haemorrhagia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvényellenes készítmények, húgysavképződést gátló készítmények,

ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purinanyagcsere végterméke, a hypoxantin → xantin → húgysav kaszkád során keletkezik. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát egy 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimet, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Köszvény

A febuxosztát hatásosságát három, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT kulcsfontosságú vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4 101, hyperurikaemiás és köszvényes beteg bevonásával. A febuxosztát mindegyik III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében. Az elsődleges hatékonysági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű, III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.4 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1 072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérumkreatinin ≤1,5 mg/dl, illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérumkreatinin >1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl volt) kapó csoportokba. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszeresét) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258) vagy 100 mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A „febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát- (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát- (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol- (n = 253) dózissal történő kezelésre.

A FACT vizsgálat kimutatta, hogy mind a napi egyszeri 80 mg, mind a napi egyszeri 120 mg febuxosztát kar statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos, 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatékonysági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat: Azon betegek részaránya, akiknek szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) az utolsó 3 hónap felülvizsgálatai során

Vizsgálat	Febuxosztát 80 mg napi egyszer	Febuxosztát 120 mg napi egyszer	Allopurinol 300 / 100 mg napi egyszer1
APEX (28 hét)	48%* (n = 262)	65%*, # (n = 269)	22% (n = 268)
FACT (52 hét)	53%* (n = 255)	62%* (n = 250)	21% (n = 251)
Összevont eredmények	51 %* (n = 517)	63%*, # (n = 519)	22% (n = 519)
1 A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5 – ≤ 2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. * p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkent a második heti felülvizsgálatra, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum-kreatininszintje > 1,5 és ≤ 2,0 mg/dl, napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél a 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezer-kettőszázhatvankilenc (2 269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum-kreatininszint 30-89 ml/perc). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát-, 67% volt a 80 mg febuxosztát- és 42% volt az allopurinol- (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálat a hatékonyságot 40, vesekárosodásban szenvedő betegen (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint > 1,5 mg/dl és ≤ 2,0 mg/dl) értékelte. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebocsoportban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérum-húgysavkoncentráció százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésűek vs. 55% a súlyos vesekárosodásban szenvedők csoportjában).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a ≥ 10 mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszint ≥10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatékonysági végpontot (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó 3 ellenőrzés alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál ( napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os/100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebocsoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó felülvizsgálat során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát- (28%), a 300 mg-os allopurinol- (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolása gyakoribb volt a profilaxisperiódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24-28 hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxisperiódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent (a 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést). A vizsgálat utolsó 4 hetében (49-52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ≥6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20.-24. héttől a 49.-52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a kulcsfontosságú III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96% nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36. hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 80 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4-hetes, kettős vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, míg a betegek 38%-ánál volt szükséges az adag módosítása a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor <6 mg/dl (357 mikromol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a febuxosztáttal kezelt betegek májfunkciós paramétereiben (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol-kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Druniler 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma

A febuxosztát tumorlízis-szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát a FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban értékelték. A febuxosztát nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol.

A FLORENCE egy randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri febuxosztát 120 mg kezelést hasonlították össze napi 200-600 mg allopurinol-kezeléssel (allopurinol átlagos napi adag [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérumhúgysavszint-csökkentés tekintetében. A vizsgálatba bevonandó betegek azok voltak, akiknek allopurinol-kezelés javasoltak, vagy akik nem kaphattak raszburikáz kezelést. Az elsődleges végpontok a szérumhúgysavszint-görbe alatti területének (AUC sUA1-8) és a szérum-kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a 8. napig mért változásai voltak.

A vizsgálatba összesen 346, hematológiai malignitások miatt kemoterápiában részesülő beteget vontak be, akiknél a tumorlízis-szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mg × h/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt a febuxosztát esetében (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: -196,794 [95%-os konfidencia intervallum: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ezenfelül az átlagos szérumhúgysavszint szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében az első 24 órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos szérum-kreatininszint változások (%) tekintetében a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportok között (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% a febuxosztát és 9,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488), és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% a febuxosztát és 1,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) előfordulási gyakoriságában. A kezeléssel összefüggő panaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs 64,7%, illetve 6,4% vs 6,4% volt a febuxosztáttal, illetve az allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint a febuxosztát jobb szérumhúgysavszint-csökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat a febuxosztát és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavcsökkentő terápiákra.

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok

A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV-betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischaemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták.

A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.

Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem jelent meg valamennyi viziten. Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n=3092). Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,87-1,23).

A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát és az allopurinol csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26).

Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischaemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg - 120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120 - 300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC‑értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokat 211, hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240 mg febuxosztát adagokkal kezelt beteggel végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg, ill. napi 120 mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a cmax kb. 2,8-3,2 mikrogramm/ml, ill. 5,0‑5,3 mikrogramm/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérum-húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos dinamikus eloszlási térfogata (Vss/F) 29‑75 liter 10-300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje-kötődése 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát több úton metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi májmikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát-glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxostat szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80 mg-os adagját ismételten enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz-AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 mikrogramm×óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 mikrogramm×óra/ml-re. Az aktív metabolitok cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80 mg-os adagját, enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak cmax- és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételt, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.

Nem

Az ismételt adagolásban, per os alkalmazott febuxosztát cmax-értéke 24%-kal, AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál. Mindazonáltal, a testtömegre korrigált cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlónak bizonyultak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együtt adják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitás károsodása

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag-daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal – azaz a humán adag körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egereknél és patkányoknál. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizeletösszetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/ttkg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magzatkárosodást okozna. Patkányban nagy adagok - a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, ill. nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3‑szeresének, ill. kb. 13‑szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Hidroxipropil-cellulóz (E463)

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

Poli(vinil alkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) (A típusú)

Sárga vas-oxid (E172)

Nátrium-hidrogén-karbonát (E500(ii))

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Al-OPA/Al/PVC vagy Al-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás.

Kiszerelések: 14, 28, 42, 56, 84 és 98 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Druniler 80 mg filmtabletta

OGYI-T-23219/01     28× Al-OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23219/02    28× Al-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

Druniler 120 mg filmtabletta

OGYI-T-23219/03     28× Al-OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23219/04     28× Al-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. 07. 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. május 4.