Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta

Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta

Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta

Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtabletta

Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta:

20 mg olmezartán‑medoxomilt, 5 mg amlodipint (amlodipin‑bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta:

40 mg olmezartán‑medoxomilt, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta:

40 mg olmezartán‑medoxomilt, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtabletta:

40 mg olmezartán‑medoxomilt, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta:

40 mg olmezartán‑medoxomilt, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta:

Világos narancssárga, kerek, 8 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „C51” felirattal ellátva.

Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta:

Világossárga, kerek, 9,5 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „C53” felirattal ellátva.

Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta:

Szürkésvörös, kerek, 9,5 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „C55” felirattal ellátva.

Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtabletta:

Világossárga, ovális, 15×7 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „C54” felirattal ellátva.

Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta:

Szürkésvörös, ovális, 15×7 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „C57” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelése.

Kiegészítő kezelésként

A Duactan HCT olyan felnőtt betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően olmezartán‑medoxomilt és amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel.

Helyettesítő kezelésként

A Duactan HCT olyan felnőtt betegek szubsztitúciós kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása megfelelően kontrollálható olmezartán‑medoxomil, amlodipin és hidroklorotiazid hatóanyagot tartalmazó készítmények hármas kombinációjával, illetve olyan kettős kombinációval, ahol az egyik készítmény a fentiek közül két (olmezartán-medoxomil és amlodipin vagy olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid), a másik pedig egy (hidroklorotiazid vagy amlodipin) hatóanyagot tartalmaz.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A javasolt dózis naponta 1 db Duactan HCT filmtabletta.

Kiegészítő kezelésként

A Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően 20 mg olmezartán‑medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel.

A Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően 40 mg olmezartán‑medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel vagy Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettával.

A Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettával.

A Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően 40 mg olmezartán‑medoxomilt és 10 mg amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel vagy Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettával.

A Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg, illetve Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtablettával.

A háromkomponensű készítményre történő átállítás előtt javasolt az egyes komponensek dózisának lépésről-lépésre történő titrálása. Klinikailag indokolt esetben megfontolható a közvetlen váltás a kétkomponensű készítményről a háromkomponensű készítményre.

Helyettesítő kezelésként

Olyan betegek, akiknek vérnyomása jól kontrollálható olmezartán‑medoxomil, amlodipin és hidroklorotiazid állandó dózisaival, függetlenül attól, hogy a kezelés egy kétkomponensű (olmezartán‑medoxomil és amlodipin vagy olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid) és egy monokomponensű készítmény (hidroklorotiazid vagy amlodipin) kettős kombinációjával történt-e, átállíthatók a Duactan HCT ugyanolyan komponensű dózisára.

A maximális javasolt dózis naponta 1 db Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta.

Idősek (65 éves vagy ennél idősebb betegek)

Idősek esetében fokozott elővigyázatosság, így pl. a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése javasolt, különösen a maximális napi dózis, a Duactan HCT40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta alkalmazása esetén.

Idősek esetében a dózis emelését fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

75 éves, illetve idősebb betegek Duactan HCT kezelésére vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre. Különös óvatosság (például a vérnyomás még gyakoribb monitorozása) javasolt.

Vesekárosodás

Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30–60 ml/perc) esetén a Duactan HCT maximálisan alkalmazható dózisa 20 mg/5 mg/12,5 mg, mivel e betegcsoportnál a 40 mg‑os olmezartán‑medoxomil dózisra vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

A szérum kálium‑ és kreatininszintjének ellenőrzése ajánlott közepesen súlyos vesekárosodás esetén.

A Duactan HCT alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok).

Májkárosodás

A Duactan HCT tablettát óvatossággal kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4. és 5.2. pontok).

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a maximális dózis nem haladhatja meg a naponta egyszer 1 db Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettát. A májkárosodásban szenvedő betegek esetében tanácsos a vérnyomás és a vesefunkció szoros monitorozása.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan az amlodipin felezési ideje is megnyúlik károsodott májfunkció esetén, és erre az esetre még nincs megállapított adagolási javaslat. A Duactan HCT ezért fokozott óvatossággal adható ezeknek a betegeknek. Az amlodipin farmakokinetikáját még nem tanulmányozták súlyos májkárosodás esetén. Ennek megfelelően, károsodott májfunkció esetén az amlodipin‑kezelést a lehető legkisebb dózissal kell kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni.

A Duactan HCT alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 és 5.2 pontok), illetve cholestasisban és epeúti obstrukcióban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A Duactan HCT alkalmazása nem javasolt 18 év alatti betegek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja:

A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tablettát szétrágás nélkül, minden nap azonos időpontban kell bevenni.

A Duactan HCT tablettát étkezéssel együtt vagy étkezésektől függetlenül is be lehet venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin‑származékokkal, szulfonamid‑származékokkal (mivel a hidroklorotiazid egy szulfonamid-származék), vagy a készítmény 6. 1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia, hyponatraemia és tünetekkel járó hyperuricaemia.

Súlyos májelégtelenség, cholestasis és epeút-elzáródás (lásd 5.2 pont).

Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

A Duactan HCT egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Az amlodipin komponens miatt a Duactan HCT ellenjavallt az alábbi esetekben:

Sokk (pl. cardiogen sokk);

Súlyos hypotonia;

Balkamrai kiáramlási obstrukció (pl. súlyos aortastenosis);

Hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut myocardialis infarctust követően.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypovolaemia vagy nátriumhiány:

Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő (különösen az első dózis alkalmazása után) azoknál a betegeknél, akiknek kifejezett volumen‑ és/vagy nátriumhiányuk van az intenzív diuretikus terápia, diétás sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében. A Duactan HCT alkalmazása előtt az ilyen állapotok rendezése vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet ajánlott.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert serkentő egyéb állapotok:

Azoknál a betegeknél, akiknél az erek tónusa és a vesefunkció elsősorban a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben, illetve meglévő vesebetegségben – pl. arteria renalis stenosisban szenvedő betegek), a rendszer működését befolyásoló gyógyszerekkel történő kezelés akut hypotoniát, azotaemiát, oliguriát, illetve ritkán akut veseelégtelenséget okozhat.

Renovascularis hypertonia:

Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén megnő a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer működését befolyásoló gyógyszerek adása esetén.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció:

Ha a Duactan HCT tablettát vesekárosodásban szenvedő beteg esetében alkalmazzák, javasolt a szérum kálium‑ és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése.

A Duactan HCT adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pontok).

Tiazid diuretikumok által okozott azotaemia előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Amennyiben a vesekárosodás progressziója egyértelművé válik, a terápia gondos újraértékelése szükséges, fontolóra véve a diuretikus terápia felfüggesztését.

A Duactan HCT alkalmazására vonatkozóan nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett vagy végstádiumú veseelégtelenségben (kreatinin‑clearance < 12 ml/perc) szenvedő betegek körében.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS):

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád‑kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Májkárosodás:

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében megnő az amlodipin és az olmezartán‑medoxomil expozíciója (lásd 5.2 pont).

Ezen kívül, májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél a folyadék‑ és elektrolit‑egyensúlynak a tiazid-terápia hatására bekövetkező csekély mértékű eltolódása coma hepatica kialakulását idézheti elő.

Enyhe–közepesen súlyos májkárosodásban a Duactan HCT fokozott óvatossággal adható.

Közepesen súlyos májkárosodás esetén az olmezartán‑medoxomil dózisa nem haladhatja meg a 20 mg‑ot (lásd 4.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin-kezelést a legkisebb dózissal kell kezdeni és óvatosan kell eljárni mind a terápia kezdetén, mind dózisemeléskor.

Súlyos májkárosodás, cholestasis és epeúti obstrukció esetén a Duactan HCT adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Aorta- és mitralis stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia:

A Duactan HCT amlodipin-tartalmának következtében más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.

Primaer hyperaldosteronismus:

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. A Duactan HCT alkalmazása ezért ezen betegeknél nem javasolt.

Metabolikus és endokrin hatások:

A tiazid‑kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Diabetesben szenvedő betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5 pont). A tiazid‑terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat.

A tiazid diuretikumokkal végzett terápia ismert mellékhatása a koleszterin‑ és trigliceridszintek növekedése.

A tiazid‑kezelésben részesülő betegek egy részénél hyperuricaemia vagy kifejezett köszvény alakulhat ki.

Elektrolitzavarok:

Csakúgy, mint bármely más diuretikum‑kezelésben részesülő betegnél, megfelelő időközönként ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket.

A tiazid diuretikumok − így a hidroklorotiazid is − folyadék‑ és elektrolitháztartás‑zavarokat okozhatnak (beleértve a hypokalaemiát, hyponatraemiát és a hypochloraemiás alkalosist). A folyadék‑ és elektrolitháztartás egyensúlyának felborulására figyelmeztető jelek a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom, illetve izomgörcsök, izomkimerültség, hypotonia, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok, pl. hányinger vagy hányás (lásd 4.8 pont).

A hypokalaemia kialakulásának kockázata legnagyobb a májcirrózisban szenvedőknél, a fokozott diuresist tapasztaló betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik nem megfelelő orális elektrolitpótlásban részesülnek, illetve azoknál, akik egyidejűleg kortikoszteroid- és/vagy ACTH‑kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).

Ezzel szemben a Duactan HCT olmezartán‑medoxomil komponensének az angiotenzin II‑receptorokon (AT1) kifejtett antagonista hatása miatt hyperkalaemia alakulhat ki, különösképpen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség és diabetes mellitus esetén. Ezért a veszélyeztetett betegeknél a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt. A kálium‑megtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, illetve káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, amelyek a szérum káliumszintet növelhetik (pl. heparin) csak óvatossággal adhatók együtt a Duactan HCT filmtablettával (lásd 4.5 pont) és a káliumszint gyakori ellenőrzése javasolt.

Nincs arra bizonyíték, hogy az olmezartán‑medoxomil csökkentené vagy megelőzné a diuretikumok által okozott hyponatraemiát. A kloridhiány általában enyhe és nem igényel terápiát.

A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumkiválasztást és ismert kalcium‑anyagcserezavar fennállása nélkül is a szérum kalciumszint enyhe, intermittáló emelkedését okozhatják.

A hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni.

A tiazidokról kimutatták, hogy növelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet.

Meleg időben, az ödémás betegeknél dilutiós hyponatraemia alakulhat ki.

Lítium:

Más angiotenzin II‑receptor-antagonistákhoz hasonlóan a Duactan HCT és lítium együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Szívelégtelenség:

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlása következtében érzékeny egyéneknél változások léphetnek fel a veseműködésben.

Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója függhet a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától, az angiotenzin‑konvertáló enzim (ACE)‑gátlókkal és angiotenzin‑receptor-antagonistákkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát és (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozhat.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeket óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során az amlodipinnel kezelt csoportban a pulmonalis oedema placebóhoz viszonyított gyakoribb előfordulásáról számoltak be a (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert növelhetik a cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Sprue-szerű enteropathia:

Nagyon ritka esetekben olmezartánt szedő betegeknél a terápia megkezdését követő néhány hónap vagy akár néhány év elteltével súlyos, krónikus hasmenésről, jelentős fogyásról számoltak be, amit valószínűleg lokalizált, késői típusú túlérzékenységi reakció okoz. A betegeknél végzett bélbiopsziás vizsgálatokkal gyakran a bélbolyhok atrofiája volt kimutatható. Ha egy betegnél ezek a tünetek fellépnek az olmezartán-kezelés ideje alatt és nincs más nyilvánvaló ok, az olmazartán-kezelést azonnal meg kell szakítani és nem szabad újraindítani. Amennyiben a hasmenés nem javul a megszakítást követő egy hét folyamán, további szakorvosi konzultációt (pl.gasztroenterológus) kell fontolóra venni.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval [többek között az olmezartánnal] kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az olmezartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti akut myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek tipikusan a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A nem kezelt akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid lehető leggyorsabb elhagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali orvosi vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat (lásd 4.8 pont).

Terhesség:

Angiotenzin II (a továbbiakban: AT II)‑receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az AT II‑receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a gyermekvállalást tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az AT II‑receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

Gyermekek és serdülők:

A Duactan HCT alkalmazása gyermekek és serdülők körében (18 éves kor alatt) nem javallt.

Idősek:

Idősek esetében a dózis emelését fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 5.2 pont).

Fényérzékenység:

Tiazid diuretikumok esetében fényérzékenységi reackiókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a Duactan HCT-kezelés során fényérzékenységi reakciók jelentkeznek, akkor javasolt a kezelés abbahagyása. Amennyiben a diuretikum újrakezdését szükségesnek ítélik, akkor javasolt a napnak, illetve a mesterséges UVA-sugárzásnak kitett területek védelme.

Nem melanomatípusú bőrrák

A nem melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCT) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCT fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCT-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCT használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Duactan HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Egyéb:

Más vérnyomáscsökkentőkhöz hasonlóan ischaemiás szívbetegségben, illetve ischaemiás cerebrovascularis megbetegedésben szenvedőknél a vérnyomás erőteljes csökkentése következtében myocardialis infarctus, illetve stroke léphet fel.

A hidroklorotiazid komponenssel szemben fellépő túlérzékenységi reakció előfordulhat függetlenül attól, hogy az anamnézisben szerepel‑e allergia vagy asthma bronchiale, azonban az előfordulás gyakoribb az asztmás vagy allergiás kórtörténettel rendelkezőknél.

Tiazid diuretikumokkal végzett terápia kapcsán beszámoltak a szisztemás lupus erythematosus súlyosbodásáról, illetve aktiválódásáról.

Csakúgy, mint más angiotenzin II‑receptor-antagonisták esetében is, az olmezartán vérnyomáscsökkentő hatása feketebőrű betegekben valamivel gyengébb lehet, mint a nem feketebőrűek körében, azonban ezt a hatást a Duactan HCT‑vel végzett, feketebőrűeket is (30%) magába foglaló három klinikai vizsgálat közül egyben sem tapasztalták, lásd még 5.1 pont.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Duactan HCT kombinációval kapcsolatos lehetséges interakciók:

Együttes alkalmazásuk nem javasolt

Lítium:

A lítium és angiotenzin‑konvertáló enzimgátlók együttes alkalmazása, valamint ritkán a lítium és angiotenzin II‑receptor‑antagonisták együttes alkalmazása esetén a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be. Ezen kívül a tiazidok csökkentik a lítium vesén át történő kiválasztásának mértékét és ennek következtében fokozódhat a lítiumtoxicitás kockázata. Ezért a Duactan HCT és a lítium együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kombináció alkalmazása mégis szükségesnek bizonyul, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása javasolt.

Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel

Baklofén:

Előfordulhat az antihipertenzív hatás potencírozása.

Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek:

A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok) (pl. acetilszalicilsav > 3 g/nap, COX‑2-gátlók és a nem‑szelektív NSAID‑ok) mérsékelhetik a tiazid diuretikumok és angiotenzin II-antagonisták antihipertenzív hatását.

A vesekárosodásban szenvedő betegek egy részénél (pl. dehidrált betegek, vagy vesekárosodásban szenvedő idősek) az angiotenzin II‑receptor-antagonisták és a ciklooxigenáz enzim gátlószereinek együttes adása a vesefunkció további romlását eredményezheti, beleértve az akut veseelégtelenség kialakulásának lehetőségét, melyek általában reverzibilisek. Ezért ilyen készítmények együttes alkalmazása során fokozott elővigyázatosság szükséges, különösen idősek esetében. A betegek folyadékháztartását rendezni kell, és a kombinációs terápia kezdetén, illetve rendszeres időközönként javasolt a vesefunkció ellenőrzése.

Együttes alkalmazásuk megfontolandó

Amifosztin:

Előfordulhat az antihipertenzív hatás potencírozása.

Egyéb antihipertenzív szerek:

Egyéb antihipertenzív gyógyszerek együttes alkalmazása fokozhatja a Duactan HCT vérnyomáscsökkentő hatását.

Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok:

Potencírozhatják az orthostaticus hypotonia kialakulását.

Az olmezartán‑medoxomillal összefüggésbe hozható lehetséges kölcsönhatások:

Együttes alkalmazásuk nem javasolt

ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek:

Kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb, a szérum káliumszintet potenciálisan növelő gyógyszerek (pl. heparin, ACE-gátlók) Duactan HCT filmtablettával történő egyidejű alkalmazása emelheti a szérum káliumszintet (lásd 4.4 pont). Amennyiben a Duactan HCT és a szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszer kombinációját írják fel a betegnek, akkor javasolt a szérum káliumszintjének monitorozása.

További információ

Epesavkötő hatóanyag: koleszevelám:

Az epesavkötő koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása csökkenti az olmezartán szisztémás expozícióját, a plazma csúcskoncentrációját és csökkenti a t½-et. Az olmezartán-medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazva csökken a gyógyszerkölcsönhatás. Megfontolandó az olmezartán-medoxomil bevétele legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid alkalmazása előtt (lásd 5.2 pont).

Antaciddal (alumínium‑magnézium‑hidroxiddal) végzett terápia után az olmezartán biohasznosulásának mérsékelt csökkenését figyelték meg.

Az olmezartán‑medoxomilnak nem volt jelentős hatása a warfarin farmakokinetikájára, illetve farmakodinámiájára, valamint a digoxin farmakokinetikájára.

Egészséges egyéneknél az olmezartán‑medoxomil és pravasztatin együttes alkalmazása nem fejtett ki klinikai szempontból jelentős hatást az egyes komponensek farmakokinetikájára.

Az olmezartán in vitro körülmények között nem mutatott klinikai szempontból jelentős gátló hatást a humán citokróm P450 enzimrendszer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeire; és nem vagy csak minimális mértékben indukálta a patkány citokróm P450 enzimrendszer aktivitását. Nem várható klinikai szempontból jelentős interakció az olmezartán és a fent említett citokróm P450 enzimrendszer által metabolizálódó gyógyszerek között.

Az amlodipinnel összefüggésbe hozható lehetséges kölcsönhatások

Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel

Egyéb gyógyszerek hatása az amlopidinre

CYP3A4-inhibitorok:

Amlodipin együttadása erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-gátlókkal, azol‑típusú gombaellenes szerekkel, makrolidokkal, mint pl. eritromicin, klaritromicin, valamint verapamillal, diltiazemmel) az amlodipin-expozíciót szignifikáns mértékben növelheti. Ezen farmakokinetikai változások klinikai következményei fokozott mértékben érvényesülhetnek idősek esetében. A hypotonia megnövekedett kockázata áll fenn.. Ezért a betegek fokozott ellenőrzésére és dózismódosításra lehet szükség.

CYP3A4-induktorok:

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.

Az amlodipin együttes adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány beteg esetében az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió):

Állatoknál hyperkalaemiával társult halálos kamrafibrillációt és keringés-összeomlást észleltek verapamil és intravénás dantrolén adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, valamint malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin alkalmazását is, kerülni kell.

Az amlopidin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik más antihipertenzív szerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Klinikai interakciós vizsgálatok során az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.

Szimvasztatin:

80 mg szimvasztatin és a 10 mg amlodipin dózis többszöri egyidejű alkalmazása a szimvasztatin‑monoterápiához képest 77%-kal növelte a szimvasztatin expozícióját. Amlodipinnel kezelt betegek napi maximális szimvasztatin dózisa 20 mg.

Takrolimusz:

Amlodipinnel együttadva fennáll a takrolimusz-vérszint emelkedésének kockázata. A takrolimusz-toxicitás elkerülése érdekében, a takrolimusszal kezelt betegnél amlodipin alkalmazása esetén ellenőrizni kell a takrolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát.

Az mTOR- (mechanistic target of rapamycin) inhibitorok:

Az mTOR inhibitorok, mint például a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz, a CYP3A szubsztrátjai. Az amlodipin gyenge CYP3A inhibitor. Az mTOR inhibitorok egyidejű alkalmazásával az amlodipin növelheti az mTOR inhibitorok expozícióját.

Ciklosporin:

Egy prospektív vizsgálatban, vesetranszplantált betegek esetében a ciklosporin mélyponti szintjének átlagosan 40%-os növekedését észelték az amlodipinnel történő együttes alkalmazás során. A Duactan HCT együttes alkalmazása ciklosporinnal megnövelheti a ciklosporin-expozíciót. Az egyidejű alkalmazás alatt szükség lehet a ciklosporin mélyponti szintek monitorozására és a ciklosporin dózisának csökkentésére.

A hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható lehetséges kölcsönhatások:

Együttes alkalmazásuk nem javasolt

A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek:

A hidroklorotiazid káliumürítő hatása (lásd 4.4 pont) fokozódhat, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek káliumvesztést idéznek elő és ezáltal hypokalaemiát okozhatnak (pl. egyéb káliumürítő diuretikumok, laxatívumok, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-nátriumsója, illetve szalicilsav‑származékok). Ezen szerekkel való együttes alkalmazás ezért nem javasolt.

Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel

Kalciumsók:

A tiaziddiuretikumok növelhetik a szérum kalciumszintet a kiválasztás csökkentése következtében. Amennyiben kalciumsók szedése szükséges, úgy a szérum kalciumszintet ellenőrizni kell, és a kalcium adagolását ahhoz kell igazítani.

Kolesztiramin- és kolesztipol-gyanták:

Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából.

Digitálisz-glikozidok:

A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia kedvez a digitálisz kiváltotta cardialis arrhythmiák kialakulásának.

A szérum káliumszint-eltérések által befolyásolt gyógyszerek:

A szérum káliumszint időszakos monitorozása és EKG‑vizsgálat javasolt, ha a Duactan HCT filmtablettát együttesen alkalmazzák a szérum káliumszint-eltérések által befolyásolt gyógyszerekkel (pl. digitálisz-glikozidokkal és antiaritmiás szerekkel) és az alábbi, torsades de pointes jelenséget (kamrai tachycardiát) előidéző gyógyszerekkel (ideértve néhány antiaritmiás szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointes‑ra (kamrai tachycardiára) hajlamosító tényező:

‑ Ia. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

‑ III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid).

‑ Egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

‑ Egyéb gyógyszerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, intravénás eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, intravénás vinkamin).

Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin):

A hidroklorotiazid potencírozhatja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén):

A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés mértékének csökkentésén keresztül növelik a tiazid‑típusú diuretikumok biohasznosulását.

Antidiabetikus gyógyszerek (orális antidiabetikumok és inzulin):

A tiazid‑kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Emiatt szükség lehet az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása (lásd 4.4 pont).

Metformin:

A metformin a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott laktátacidózis kockázata miatt óvatosan alkalmazandó.

Béta‑blokkolók és diazoxid:

A tiazidok fokozhatják a béta‑blokkolók és diazoxid hyperglykaemiát okozó hatását.

Presszoraminok (pl. noradrenalin):

A presszoraminok hatása csökkenhet.

A köszvény kezelésében használatos gyógyszerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol):

Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysavszintet. Szükségessé válhat a probenecid, illetve a szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Amantadin:

A tiazidok fokozhatják az amantadin által okozott mellékhatások kialakulásának kockázatát.

Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát):

A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerkészítmények renalis kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait.

Szalicilátok:

Nagy dózisban alkalmazott szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását.

Metildopa:

Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemolyticus anaemiát jelentettek.

Ciklosporin:

Ciklosporinnal történő együttes alkalmazás fokozhatja a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kockázatát.

Tetraciklinek:

A tetraciklinek és tiazidok együttes alkalmazása növelheti a tetraciklin‑indukálta szérum karbamidszint‑emelkedés kialakulásának kockázatát. Ez a kölcsönhatás valószínűleg nem vonatkozik a doxiciklinre.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Duactan HCT alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok). A kombináció egyes komponenseinek terhességre gyakorolt hatásait figyelembe véve, a Duactan HCT alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont).

Olmezartán‑medoxomil

Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII‑receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII‑receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a gyermekvállalást tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII‑receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII‑receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII‑receptor-antagonista szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII‑receptor‑antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhességben, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek adatai hiányosak.

A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentaris perfúziót, továbbá foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, így pl. icterust, az elektrolit‑egyensúly zavarait és thrombocytopeniát.

A hidroklorotiazidot nem szabad használni a terhességi ödéma, a terhességi hypertonia vagy a praeeclampsia kezelésére, mert fennáll a plazmavolumen csökkenésének és a placenta hipoperfúziójának veszélye, anélkül, hogy a kezelés jótékony hatású lenne magának a betegségnek a lefolyására.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nők essentialis hypertoniájának kezelésére, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Amlodipin

A terhes nők amlodipin vagy más kalciumcsatorna‑blokkoló expozíciójával kapcsolatos korlátozott számú adat nem utal magzatkárosító hatásra. Fennállhat azonban a szülés elhúzódásának kockázata.

Szoptatás

A Duactan HCT adása nem javasolt szoptatás alatt, és – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Az olmezartán kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe. Nem ismert azonban, hogy emberben az olmezartán bejut‑e a humán anyatejbe.

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományban található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok olyan intenzív diuresist okozhatnak, ami akadályozhatja a tejtermelést.

A Duactan HCT alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Amennyiben a Duactan HCT-t szoptatás alatt alkalmazzák, akkor a lehető legalacsonyabb dózist kell alkalmazni.

Termékenység

Néhány kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt beteg esetében a spermiumok fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg.

Az amlodipinnek a termékenységre kifejtett potenciális hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett kísérletben az amlodipinnek a hímek termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatását tapasztalták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Figyelembe kell venni azonban, hogy az antihipertenzív kezelésben részesülő betegeknél esetenként szédülés, fejfájás, hányinger, illetve fáradékonyság léphet fel, és ezek a jelenségek csökkenthetik a reakciókészséget. Ezért javasolt az elővigyázatosság, különösen a kezelés kezdetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Duactan HCT biztonságosságát egy 7826 beteg körében végzett klinikai vizsgálatban értékelték, ahol a betegek olmezartán‑medoxomil, és amlodipin, illetve hidroklorotiazid kombinációs kezelésben részesültek.

A Duactan HCT klinikai vizsgálatokból, posztmarketing biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásainak, valamint az egyes komponensek, az olmezartán-medoxomil, az amlodipin és a hidroklorotiazid ismert biztonságossági profilja alapján várható mellékhatások összefoglalása az 1. táblázatban található.

A Duactan HCT-kezelés során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a perifériás ödéma, a fejfájás és a szédülés.

A mellékhatások előfordulását az alábbi kifejezések használatával osztályoztuk:

Nagyon gyakori ( 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg)

1. táblázat A Duactan HCT és az egyes komponensek mellékhatásainak áttekintése

*A forgalomba hozatalt követően beszámoltak néhány hónaptól évekig tartó latenciával jelentkező autoimmun hepatitis-esetekről, amelyek az olmezartán-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyultak.

Egyes esetekben rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be angiotenzin II‑receptor-blokkolók szedésével egyidőben. Amlodipinnel kezelt betegeken extrapyramidalis szindróma egyedi eseteinek előfordulását jelentették.

Nem melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCT) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Fix dózisú olmezartán‑medoxomil és amlodipin kombináció esetén a klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett olyan további mellékhatások, amelyek a Duactan HCT, az olmezartán‑medoxomil-monoterápia, illetve az amlodipin-monoterápia esetén nem fordultak elő, illetve nagyobb gyakorisággal fordultak elő a két hatóanyag kombinációja esetén (2. táblázat):

Fix dózisú olmezartán‑medoxomil és hidroklorotiazid kombináció esetén klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett olyan további mellékhatások, amelyek a Duactan HCT, az olmezartán‑medoxomil-monoterápia, illetve a hidroklorotiazid-monoterápia esetén nem fordultak elő, illetve nagyobb gyakorisággal fordultak elő a két hatóanyag kombinációja esetén (3. táblázat):

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek:

A Duactan HCT maximális dózisa naponta egyszer 40 mg/10 mg/25 mg. A Duactan HCT emberben történő túladagolásáról nem áll rendelkezésre információ. A Duactan HCT túladagolásának legvalószínűbb hatása a hypotonia.

Az olmezartán‑medoxomil túladagolásának legvalószínűbb tünetei a hypotonia és a tachycardia; paraszimpatikus (vagus) stimuláció felléptekor bradycardia is előfordulhat.

Az amlodipin túladagolása várhatóan kiterjedt perifériás vazodilatációt eredményezhet jelentős hypotonia és esetleg reflex tachycardia kialakulásával. Akár fatális kimenetelű sokkhoz vezető nagyfokú és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról is beszámoltak.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadék-túlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

A hidroklorotiaziddal történő túladagolás elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) jár, a túlzott diuresis következménye pedig a kiszáradás lesz.

A túladagolás leggyakoribb tünetei az émelygés és aluszékonyság. A hypokalaemia tünete az izomgörcs és/vagy a szívritmuszavarok fokozódása lehet, amennyiben a beteg digitálisz-glikozidokat vagy bizonyos antiaritmiás szereket szed.

Kezelés:

A Duactan HCT filmtablettával történő túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés függ a gyógyszer bevétele óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától.

Ha a gyógyszer bevétele óta kevés idő telt el, fontolóra kell venni gyomormosás lehetőségét. Egészséges egyéneknél az amlodipin bevételét követően azonnal vagy 2 órán belül adott aktivált szén jelentős mértékben csökkenti az amlodipin felszívódását.

A Duactan HCT-túladagolás következtében fellépő klinikailag is jelentős hypotonia aktív cardiovascularis támogatást igényel, beleértve a szívműködés és légzés szoros monitorozását, a végtagok megemelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizeletürítés kontrollját. Érszűkítő gyógyszer adása segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában, amennyiben alkalmazása nem ellenjavallt. Kalcium‑glükonát intravénás alkalmazása hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád ellensúlyozására.

A szérum kreatinin- és elektrolitszintek gyakori ellenőrzése szükséges. Ha hypotonia lépne fel, a beteget hanyatt kell fektetni és azonnal el kell kezdeni a folyadék‑ és elektrolitpótlást.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös volna. Nem ismert, hogy az olmezartán, illetve a hidroklorotiazid dialízissel eltávolítható‑e.

Nem ismert, hogy az olmezartán és a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-receptor-antagonisták, kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok.

ATC kód: C09DX03

A Duactan HCT az angiotenzin II-receptor-antagonista hatású olmezartán‑medoxomil, a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin‑bezilát, valamint a tiazid diuretikumok közé tartozó hidroklorotiazid kombinációja. Ezen hatóanyagok kombinációjának additív antihipertenzív hatása van, így hatékonyabban csökkentik a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban.

Az olmezartán‑medoxomil per os adható, szelektív antagonistája az angiotenzin II 1-es receptorának (AT1). Az angiotenzin II a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, és fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzin II hatásai a következők: vazokonstrikció, az aldoszteron szintézisének és elválasztásának stimulálása, a szív stimulációja és a nátrium vesében történő reabszorpciója. Az olmezartán gátolja az angiotenzin II vazokonstriktor és aldoszteron‑szekrécióra gyakorolt hatását a szövetekben, pl. a vascularis simaizomsejteken és a mellékvesekéregben található AT1-receptorokhoz történő kötődés gátlásával. Az olmezartán hatása független az angiotenzin II szintézisének helyétől és módjától. Az olmezartán szelektív antagonista hatása az angiotenzin II- (AT1) receptorokon a plazma reninszintjének, valamint angiotenzin I és angiotenzin II koncentrációjának növekedését eredményezi, továbbá valamelyest csökkenti a plazma aldoszteron koncentrációját.

Hypertonia esetén az olmezartán‑medoxomil dózisfüggően és tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs arra utaló jel, hogy az első dózis hypotoniát okozna, illetve a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy „rebound” hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor.

Az olmezartán‑medoxomil naponta egyszer adagolva 24 órán keresztül biztosítja a vérnyomás hatékony és egyenletes csökkentését. Azonos napi összdózist alkalmazva a napi egyszeri adagolás hasonló mértékű vérnyomáscsökkenést eredményez, mint a napi kétszeri adagolás.

Folyamatos kezeléssel a vérnyomás csökkenésének maximális mértéke a terápia kezdete után 8 héttel tapasztalható, de a vérnyomáscsökkentő hatás már a terápia kezdetét követő 2 hét múlva is jelentős mértékű.

Az olmezartán‑medoxomilnak a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai még nem ismertek.

A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447 normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező, 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegnél azt vizsgálták, hogy az olmezartán-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak.

Elsődleges végpontként, a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialakulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomáskülönbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartán-csoport betegeinek 8,2%-ánál (2160-ból 178-nál) és a placebocsoport betegeinek 9,8%‑ánál (2139-ből 210-nél) alakult ki microalbuminuria.

Másodlagos végpontként cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2%) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás incidenciája nagyobb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3 beteg; 0,1%), jóllehet a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem-halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17 beteg; 0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem-cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12 beteg; 0,5%) előfordulása. Az összesített mortalitás az olmezartán esetén számszerűleg nagyobb volt (26 beteg, 1,2% vs. 15 beteg, 0,7%), ami nagyrészt a több fatalis cardiovascularis esemény miatt tapasztalható.

Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegnél vizsgálták az olmezartánnak a renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. A 3,1 éves (medián érték) utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót kaptak más vérnyomáscsökkentő szerek mellé, az ACE-gátlókat is beleértve.

Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszint első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116 betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4%) alakult ki (HR: 0.97; 95%-os CI: 0,75–1,24; p = 0,791).

A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovascularis végpont az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis halálozást 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél figyeltek meg, az összmortalitás az olmezartánnal kezelt csoportban 19 (6,7%), és a placebóval kezelt csoportban 20 (7,0%) volt, nem halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek.

A Duactan HCT másik komponense, a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin gátolja a kalciumionok beáramlását a feszültségfüggő L‑típusú csatornákon keresztül a szívizomba és a simaizomba. Kísérletes adatok alapján az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez kapcsolódik. Az amlodipin viszonylag ér‑szelektív, erősebb hatást fejt ki az erek simaizomzatára, mint a szívizomsejtekre. Az amlodipin antihipertenzív hatásának alapja, hogy direkt relaxáló hatást fejt ki az artériák simaizomzatára, csökkentve a perifériás ellenállást és ezáltal a vérnyomást.

Hypertoniás betegeknél az amlodipin dózisfüggően, tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs arra utaló jel, hogy az első dózis hypotoniát okozna, illetve a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy „rebound” hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor.

Terápiás dózisok alkalmazását követően az amlodipin hypertoniás betegeken hatékonyan csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind ülő és álló testhelyzetben. Az amlodipin hosszú távú alkalmazása nem okoz jelentős változásokat a szívfrekvenciában vagy a plazma katekolamin szintjében. Normál vesefunkciójú hypertoniás betegeken az amlodipin, terápiás dózisokban alkalmazva, csökkenti a renalis vascularis rezisztenciát és emeli a glomerulusfiltrációs rátát és az effektív veseátáramlást anélkül, hogy megváltoztatná a filtrációs frakciót vagy a fehérjeürítést.

A szívelégtelenségben végzett hemodinamikai vizsgálatok és a NYHA II.‑IV. osztályba tartozó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett terheléses klinikai vizsgálatok – a terhelési tolerancia, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai jelek és tünetek értékelése alapján – kimutatták, hogy az amlodipin nem vezetett a klinikai állapot romlásához.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, melyet NYHA III.‑IV. osztályba tartozó szívelégtelenségben szenvedő, digitálisz-, diuretikum- és ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek körében végeztek, kimutatták, hogy az amlodipin nem növelte a szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében fennálló mortalitási és morbiditási kockázatot.

Egy utánkövetéses, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálat (PRAISE‑2) során az amlodipin alkalmazását olyan NYHA III. és IV. osztályú, ischaemiás szívbetegségre utaló klinikai tünetek, illetve objektív leletek nélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegek körében vizsgálták, akik állandó dózisú ACE‑gátló-, digitálisz- és diuretikum-kezelésben részesültek, és megállapították, hogy az amlodipin nincs hatással a teljes, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanezen populációban az amlodipinnel kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be pulmonalis oedemáról, annak ellenére, hogy a szívelégtelenség súlyosbodásának incidenciájában a placebóhoz viszonyítva nem mutatkozott jelentős különbség.

Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” (ALLHAT) elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe‑közepesen súlyos hypertoniában az újabb gyógyszeres terápiás rezsimeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint lehetséges első vonalbeli kezelést hasonlították össze a hagyományos, tiazid-típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) kezeléssel.

Összesen 33 357 fő 55 éves vagy ennél idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, az átlagos követési idő 4,9 év volt. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktora volt, így pl. korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőző fél évnél korábban) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (a betegek összesen 51,5%-ában), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%-ukban); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%-ukban), EKG-val vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%‑ukban), dohányzás (21,9%-ukban).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90–1,07; p =  0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) incidenciája az amlodipin-csoportban (10,2%) szignifikánsan magasabb volt a klórtalidon-csoporthoz viszonyítva (7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI :1,25–1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség azonban a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89–1,02; p = 0,20).

A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vese tubulusaiban zajló elektrolit-reabszorpcióra hatnak, megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma reninaktivitást és növeli az aldoszteron kiválasztását, ami következésképpen növeli a vizelettel történő kálium- és bikarbonát-kiválasztást és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin–aldoszteron kapcsolatát az angiotenzin II mediálja, így egy angiotenzin II‑receptor-antagonista egyidejű alkalmazása ellensúlyozhatja a tiazid diuretikummal kapcsolatos káliumveszteséget. Hidroklorotiazid adása esetén a diuresis a bevételt követően körülbelül 2 óra múlva következik be, és a csúcshatás körülbelül 4 óra elteltével várható, míg a hatás körülbelül 6-12 órán át tart.

Epidemiológiai vizsgálatok szerint a hidroklorotiaziddal történő hosszú távú monoterápia csökkenti a cardiovascularis morbiditás és mortalitás kockázatát.

A klinikai vizsgálatok eredményei

Egy 12 hetes, kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos, 2492 (67%‑ban europid rasszba tartozó) betegnél végzett vizsgálat során a Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtablettával kezelt betegeknél a diasztolés és a szisztolés vérnyomás jelentősen nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták, mint a vizsgálatban alkalmazott két komponensű készítmények bármelyikével (olmezartán‑medoxomil 40 mg és amlodipin 10 mg, olmezartán‑medoxomil 40 mg és hidroklorotiazid 25 mg, valamint amlodipin 10 mg és hidroklorotiazid 25 mg) kezelt csoportokban.

A Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta többlet vérnyomáscsökkentő hatása a kétkomponensű készítményekhez képest a diasztolés vérnyomás esetében ‑3,8 és ‑6,7 Hgmm közötti, a szisztolés vérnyomás esetében ‑7,1 és ‑9,6 Hgmm közötti volt, és az első két hét során jelentkezett.

A vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm nem-diabeteses és < 130/80 Hgmm diabeteses betegek esetén) elért betegek aránya a 12. héten 34,9–46,6% közötti volt a kétkomponensű készítménnyel kezelt csoportokban, és 64,3% volt a Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtablettával kezelt csoportban.

Egy másik, kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos, 2690 (99,9%‑ban europid rasszba tartozó) betegnél végzett vizsgálat során a Duactan HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) filmtablettával kezelt betegeknél a diasztolés és a szisztolés vérnyomás jelentősen nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták, mint a megfelelő kétkomponensű készítmények bármelyikével (olmezartán‑medoxomil 20 mg és amlodipin 5 mg, olmezartán‑medoxomil 40 mg és amlodipin 5 mg, valamint olmezartán-medoxomil 40 mg és amlodipin 10 mg) kezelt csoportokban, 10 hetes kezelés után.

A Duactan HCT filmtabletta többlet vérnyomáscsökkentő hatása a megfelelő kétkomponensű készítményekhez képest az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás esetében ‑1,3 és ‑1,9 Hgmm közötti, a szisztolés vérnyomás esetében ‑2,7 és ‑4,9 Hgmm közötti volt.

A vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm nem-diabeteses és < 130/80 Hgmm diabeteses betegek esetén) elért betegek aránya a 10. héten 42,7 és 49,6% közötti volt a kétkomponensű készítménnyel kezelt csoportokban, és 52,4–58,8% volt a Duactan HCT filmtablettával kezelt csoportban.

Egy randomizált, kettős vak, kiegészítő kezelést alkalmazó vizsgálatban a 8 hetes olmezartán‑medoxomil 40 mg és amlodipin 10 mg kombinációs kezelés után nem megfelelően kontrollált 808 (99,9%‑ban europid rasszba tartozó) beteg körében az ülő helyzetben mért vérnyomás értékét az olmezartán-medoxomil 40 mg/ amlodipin 10 mg kettős kombinációhoz képest, a Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta -1,8/-1,0 Hgmm-rel, a Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta pedig statisztikailag szignifinkánsan, ‑3,6/‑2,8 Hgmm‑rel csökkentette tovább.

A Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg hármas kombinációs kezelés következtében az alanyok statisztikailag jelentősen nagyobb aránya érte el a vérnyomás célértékét az olmezartán-medoxomil 40 mg és amlodipin 10 mg kettős kombinációs kezelés esetén tapasztalhatóhoz képest (41,3% vs. 24,2%); míg a Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtablettával végzett kezelés esetén az alanyok számszerűen nagyobb százaléka érte el a célvérnyomás-értéket az olmezartán-medoxomil 40 mg és amlodipin 10 mg kettős kombinációs kezelés esetén tapasztalhatóhoz képest (29,5% vs. 24,2%) olyan alanyok esetén, akiknél a kettős kombinációval nem értek el megfelelő kontrollt.

A Duactan HCT antihipertenzív hatása hasonlóan független kortól és nemtől, illetve hasonló diabeteses és nem diabeteses betegek körében is.

Egyéb információk:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Nem melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCT) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCT használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCT közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7–2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0–4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7–10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél az olmezartán‑medoxomil, az amlodipin és a hidroklorotiazid együttes alkalmazása során nem tapasztaltak klinikai szempontból jelentős hatást az egyes komponensek farmakokinetikájára.

A Duactan HCT normál, egészséges felnőtteknek történő per os adagolását követően az olmezartán, az amlodipin és a hidroklorotiazid csúcskoncentrációi a plazmában 1,5–3 óra, 6–8 óra, valamint 1,5‑2 óra alatt alakultak ki. Az olmezartán‑medoxomil, az amlodipin és a hidroklorotiazid Duactan HCT filmtablettából történő felszívódásának sebessége és mértéke megegyezik az olmezartán-medoxomil és amlodipin fix kettős kombináció és a monokomponensű hidroklorotiazid tabletta, valamint az olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid fix kettős kombináció és a monokomponensű amlodipin tabletta azonos dózisai esetén tapasztalhatóval. Az étel nem befolyásolja a Duactan HCT biohasznosulását.

Olmezartán‑medoxomil:

Felszívódás és eloszlás:

Az olmezartán‑medoxomil prodrug. A gastrointestinalis traktusban történő felszívódás közben a vékonybél mucosában és a portalis keringésben lévő észterázok hatására gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív vegyületté, az olmezartánná. Változatlan formájú olmezartán‑medoxomil, illetve változatlan formájú medoxomil oldallánc nem mutatható ki sem a plazmában, sem az exkrétumokban. Tabletta gyógyszerformaalkalmazását követően az olmezartán átlagos abszolút biohasznosulása 25,6%.

Az olmezartán‑medoxomil per os alkalmazását követően körülbelül 2 óra múlva éri el az átlagos plazma csúcskoncentrációt (cmax), és az olmezartán plazmakoncentrációja hozzávetőleg lineárisan nő a dózis növelésével egyszeri 80 mg per os alkalmazott dózisig.

Az olmezartán biohasznosulását a táplálék csak minimálisan befolyásolja, ezért az olmezartán‑medoxomil bevehető az étkezések során, illetve az étkezések közti szünetekben is.

Az olmezartán farmakokinetikájában nem tapasztalható klinikai szempontból fontos különbség a két nem között.

Az olmezartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99,7%), de a klinikai szempontból jelentős, fehérjekötésből történő leszorításból adódó kölcsönhatás valószínűsége kicsi az olmezartán és más, a plazmafehérjékhez erősen kötődő, egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok között (ezt bizonyította, hogy az olmezartán‑medoxomil és a warfarin között nem volt klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás). Az olmezartán vérsejtekhez történő kötődése elhanyagolható. Intravénás alkalmazást követően az átlagos megoszlási térfogat kicsi (16–29 l).

Biotranszformáció és elimináció:

Az olmezartán plazmaclearance‑e 1,3 l/óra (CV 19%), és a máj véráramlásához képest relatíve lassú (körülbelül 90 l/óra). 14C‑izotóppal jelzett olmezartán‑medoxomil egyszeri per os alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 10–16%‑a volt kimutatható a vizeletben (túlnyomó részben az adagolást követő 24 órán belül), a beadott aktivitás fennmaradó része a székletben volt kimutatható. A 25,6%‑os szisztémás hasznosulást alapul véve kiszámítható, hogy a felszívódott olmezartán egy része renalis kiválasztás (körülbelül 40%), másik része hepatobiliaris kiválasztás (60%) révén távozik. Minden kimutatott radioaktivitás olmezartánhoz volt köthető. Más, jelentős metabolit nem volt kimutatható. Az olmezartán enterohepatikus körforgásban való részvétele minimális. Mivel a kiválasztott olmezartán jelentős része az epével távozik, ezért alkalmazása biliaris obstructióban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az olmezartán terminális eliminációs felezési ideje 10–15 óra között változik ismételt per os alkalmazását követően. A dinamikus egyensúlyi állapot az adagolás után 2–5 nap múlva alakul ki és 14 napig történő ismételt adagolást követően további akkumuláció nem volt kimutatható. A vese-clearance körülbelül 0,5–0,7 l/óra, és független az alkalmazott dózistól.

Gyógyszerkölcsönhatások

Epesavkötő koleszevelám:

40 mg olmezartán-medoxomil és 3750 mg koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél 28%-kal csökkentette az olmezartán cmax és 39%-kal az olmezartán AUC értékét. Kisebb hatás volt megfigyelhető, ha az olmezartán-medoxomilt 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, ekkor a cmax értéke 4%-kal, az AUC értéke pedig 15%-kal csökkent. Az olmezartán eliminációs félideje 50-52%-kal csökkent, függetlenül attól, hogy az olmezartán-medoxomilt egyidejűleg vagy 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták (lásd 4.5 pont).

Amlodipin:

Felszívódás és eloszlás:

Terápiás dózisok per os bevételét követően az amlodipin jól felszívódik, és a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6–12 órával alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%-ra tehető. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipinnek kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Az amlodipin felszívódását nem befolyásolja az egyidejű táplálékbevitel.

Biotranszformáció és elimináció:

A terminális plazma eliminációs felezési idő körülbelül 35–50 óra, és összhangban van a napi egyszeri adagolással.

A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká: a változatlan forma 10%-a, a metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Hidroklorotiazid:

Felszívódás és eloszlás:

Az olmezartán‑medoxomil és hidroklorotiazid kombinációban történő per os alkalmazását követően a hidroklorotiazid csúcskoncentráció elérésének középideje az adagolást követően 1,5–2 óra volt. A hidroklorotiazid 68%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez, és a látszólagos megoszlási térfogata 0,83‑1,14 l/ttkg.

Biotranszformáció és elimináció:

A hidroklorotiazid emberben nem metabolizálódik, szinte teljes mértékben a vizelettel eliminálódik változatlan formában. Per os alkalmazását követően körülbelül 60%‑a ürül ki 48 órán belül, változatlan formában. A vese-clearance körülbelül 250–300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10–15 óra.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében

Gyermekek és serdülők:

Az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency – EMA) felfüggesztette a Duactan HCT filmtablettával essentialis hypertoniában szenvedő gyermekek és serdülők esetében végzendő vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét.

Idősek (65 éves vagy idősebbek):

Hypertoniás betegeket vizsgálva a fiatalabb betegek csoportjához viszonyítva az olmezartán AUC értéke dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 35%‑kal emelkedett az időseknél (65–75 év közötti) és kb. 44%‑kal emelkedett a nagyon idősek ( 75 év) esetében (lásd 4.2 pont).

Ez, legalábbis részben, annak tudható be, hogy ebben a betegcsoportban általában vesekárosodás is fennáll. Az idősek számára ajánlott adagolási séma azonban ugyanaz, bár a dózisemelést elővigyázatossággal kell végrehajtani.

Az amlodipin csúcskoncentrációjának kialakulásához szükséges idő idősek és fiatalabb betegek esetén hasonló. Idősek esetében az amlodipin clearance‑e csökkenhet, ami az AUC-érték és az elminációs felezési idő növekedésével járhat. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC-érték és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált betegek korcsoportja alapján várható mértékű volt (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott számú adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance‑e csökkent mind az egészséges, mind a hypertoniás idősek esetén a fiatal, egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Vesekárosodás:

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az olmezartán AUC értéke egyensúlyi állapotban 62%‑kal, 82%‑kal, és 179%‑kal volt nagyobb enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén az egészséges kontrollszemélyekhez képest (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Az olmezartán‑medoxomil farmakokinetikáját hemodializált betegeken nem vizsgálták.

Az amlodipin túlnyomórészt inaktív metabolitokká alakul. Az anyavegyület 10%‑a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változásai nem függnek össze a vesekárosodás mértékével. Ezen betegeknél az amlodipin normál adagolása alkalmazható. Az amlodipin nem dializálható.

A hidroklorotiazid felezési ideje meghosszabbodik vesekárosodásban szenvedő betegek esetében.

Májkárosodás:

Egyszeri per os adagolását követően az olmezartán AUC értékei 6%-kal, illetve 65%‑kal voltak nagyobbak enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a megfelelő egészséges kontroll személyeknél. Az olmezartán fehérjékhez nem kötött frakciója az adagolást követő 2 óra elteltével 0,26% volt egészséges személyeknél, míg 0,34% volt enyhe és 0,41% volt közepesen súlyos májkárosodás esetén.

Ismételt adagolást követően közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében az olmezartán AUC értéke ugyancsak 65%‑kal nagyobb volt az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva. Az olmezartán átlagos cmax értékei hasonlóak májkárosodásban szenvedő és egészséges egyéneknél. Az olmezartán‑medoxomil alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegekbnél az amlodipin clearance‑e csökken és a felezési idő megnyúlik, ami az AUC-érték mintegy 40% – 60%‑os emelkedését eredményezi (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

A májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Olmezartán‑medoxomil/amlodipin/hidroklorotiazid kombináció

Patkányokon végzett ismételt dózis toxicitási vizsgálatok során kimutatták, hogy az olmezartán‑medoxomil, az amlodipin és a hidroklorotiazid kombinált alkalmazása során nem növekedett az egyes hatóanyagok korábban jelentett és fennálló toxicitása, valamint új toxicitás, illetve szinergikus toxikológiai hatások kialakulását sem figyelték meg.

A Duactan HCT filmtablettával nem végeztek további mutagenitási, karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat.

Olmezartán‑medoxomil

A patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban az olmezartán‑medoxomil az egyéb AT1-receptor antagonistákhoz és az ACE-inhibitorokhoz hasonló hatásokat mutatott: megnövekedett szérum karbamid-nitrogén- (BUN) és kreatininszint, a szív tömegének csökkenése; a vörösvértestekkel kapcsolatos paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenése és a vesekárosodás szövettani jelei (a vese epithelium regeneratív léziói, a bazális membrán megvastagodása, a tubulusok dilatációja). Ezek a káros hatások, amelyeket az olmezartán‑medoxomil farmakológiai hatásai okoztak, előfordultak egyéb AT1-receptor-antagonisták és az ACE-inhibitorok preklinikai vizsgálataiban is, és ezek nátrium‑klorid egyidejű per os adagolásával csökkenthetők.

Egyéb AT1-receptor-antagonistákhoz hasonlóan az olmezartán‑medoxomil in vitro sejtkultúrákban növeli a kromoszómatörések előfordulását, de in vivo nem. Az átfogó genotoxicitási vizsgálatok végső adatai arra utalnak, hogy az olmezartán nagy valószínűséggel nem fejt ki genotoxikus hatást a klinikai alkalmazás feltételei mellett.

Az olmezartán‑medoxomil patkányok és transzgénikus egerek esetében nem bizonyult karcinogénnek.

Patkányoknál elvégzett reprodukciós vizsgálatokban az olmezartán‑medoxomil nem befolyásolta a termékenységet, és nem bizonyult teratogénnek. Hasonlóan egyéb angiotenzin II-antagonistákhoz az újszülöttkori túlélés csökkent, és a vese pyelonok tágulatát lehetett megfigyelni, ha az anyaállat a vemhesség kései szakaszában, illetve a szoptatás során a gyógyszer expozíciójának volt kitéve. Nyulakban nem mutatkozott foetotoxicus hatás.

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, a maximálisan javasolt, mg/ttkg-ban kifejezett humán dózis 50-szeresét alkalmazva.

Fertilitás károsodása

A legfeljebb 10 mg/ttkg/nap (ami a mg/m2 alapon számítva a javasolt 10 mg maximális humán dózis 8‑szorosa*) amlodipin-kezelést (párzás előtt a hímek 64 napon át, a nőstények 14 napon át) kapott patkányokon nem észleltek termékenységére gyakorolt hatást. Egy másik, patkányokon végzett vizsgálatban hím patkányokat kezeltek 30 napon át, mg/ttkg-ra számítva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal. Azt tapasztalták, hogy csökkent a plazma follikulusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumok denzitása, az érett spermiumok száma és a Sertoli sejtek száma.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 évig tartó, 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító tápba kevert amlodipin-kezelése nem eredményezett karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél kb. a mg/m2‑re számított javasolt 10 mg maximális humán klinikai dózis, patkányoknál annak kétszerese*) egerek esetében megközelítette a maximálisan tolerálható dózist, patkányok esetében azonban nem.

A mutagenitási vizsgálatok nem mutattak gyógyszerrel összefüggésbe hozható hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiaziddal végzett vizsgálatok bizonyos kísérletes modellekben kétértelmű bizonyítékokat szolgáltattak a genotoxikus, illetve a karcinogén hatásokra vonatkozóan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

kroszkarmellóz‑nátrium

magnézium‑sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil‑alkohol)

makrogol 3350

talkum

titán‑dioxid (E171)

sárga vas‑oxid (E172)

vörös vas‑oxid (E172) (csak a 20/5/12,5 és a 40/10/12,5 és a 40/10/25 filmtablettákban)

fekete vas‑oxid (E172) (csak a 20/5/12,5 filmtablettákban)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelések: 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 84 db, 90 db, 98 db, 10x28 db és 10x30 db filmtabletta laminált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

10×1 db, 50×1 db és 500×1 db filmtabletta egységnyi adagokat (unit dose) tartalmazó perforált buborékcsomagolásban.

7 db és 30 db filmtabletta 30 cm3 polipropilén gyermekbiztos zárral, belső tömítéssel és szilikagél nedvességmegkötővel ellátott HDPE‑műanyag tartályban és dobozban.

90 db filmtabletta 60 cm3 polipropilén gyermekbiztos zárral, belső tömítéssel és szilikagél nedvességmegkötővel ellátott HDPE‑ műanyag tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611

Luxemburg

DAIICHI SANKYO EUROPE GmbH licensze alapján

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Duactan HCT 20 mg/ 5 mg/ 12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21745/01 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21745/02 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Duactan HCT 40 mg/ 5 mg/ 12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21745/03 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21745/04 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Duactan HCT 40 mg/ 10mg/ 12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21745/05 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21745/06 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Duactan HCT 40 mg/ 5 mg/ 25 mg filmtabletta

OGYI-T-21745/07 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21745/08 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Duactan HCT 40 mg/ 10mg/ 25 mg filmtabletta

OGYI-T-21745/09 14× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21745/10 28× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. október 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 17.