Duloxetin ratiopharm 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Duloxetin ratiopharm 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

Duloxetin ratiopharm 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Duloxetin ratiopharm 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

30 mg duloxetinnel egyenértékű duloxetin‑hidrokloridot tartalmaz kapszulánként.

Duloxetin ratiopharm 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

60 mg duloxetinnel egyenértékű duloxetin‑hidrokloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

Duloxetin ratiopharm 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

101 mg szacharózt tartalmaz kapszulánként.

Duloxetin ratiopharm 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

201 mg szacharózt tartalmaz kapszulánként.

GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.

Duloxetin ratiopharm 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

Szürke, átlátszatlan, „DLX 30” jelöléssel ellátott alsó részű és kék, átlátszatlan, „DLX 30” jelöléssel ellátott felső részű kemény kapszula. A kapszula hossza 18 mm.

Duloxetin ratiopharm 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

Szürke, átlátszatlan, „DLX 60” jelöléssel ellátott alsó részű és fehér, átlátszatlan, „DLX 60” jelöléssel ellátott felső részű kemény kapszula. A kapszula hossza 20 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Major depresszió kezelése.

Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelése.

Generalizált szorongásos zavar kezelése.

A Duloxetin ratiopharm felnőttek kezelésére javallott.

További információkat lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Major depresszió

A kezdő és javasolt fenntartó adag naponta egyszer 60 mg, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó adagokat, egészen a napi 120 mg maximális adagig. Ugyanakkor nincs arra utaló klinikai bizonyíték, hogy a javasolt kezdő adagra nem reagáló betegeknél előnyös lenne a dózis emelése.

Terápiás válasz általában 2‑4 hetes kezelést követően tapasztalható.

Az antidepresszív válasz állandósulását követően a relapszus elkerülése céljából javasolt több hónapig folytatni a kezelést. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a duloxetinre, és akiknek anamnézisében major depressziós epizódok ismételt előfordulása szerepel, megfontolható a napi 60‑120 mg-os adaggal végzett, további hosszú távú kezelés.

Generalizált szorongásos zavar

Generalizált szorongásos zavarban szenvedő beteg részére a javasolt kezdő dózis naponta egyszer 30 mg étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél nem kielégítő a terápiás válasz, az adagot 60 mg-ra kell emelni, ami a legtöbb betegnél a szokásos fenntartó adag.

Egyidejűleg major depresszióban szenvedő betegeknél a kezdő és a fenntartó adag naponta egyszer 60 mg (lásd az adagolási javaslatot is fent).

A legfeljebb napi 120 mg-os adagok hatásosnak bizonyultak, ezeket biztonságossági szempontból is értékelték a klinikai vizsgálatok során. A 60 mg-os adagra nem kielégítő választ mutató betegeknél ezért megfontolható a dózis 90 mg-ra vagy 120 mg-ra emelése. A dózis emelését a klinikai válaszra és a tolerálhatóságra kell alapozni.

A terápiás válasz állandósulását követően a relapszus elkerülése céljából a kezelést javasolt néhány hónapig folytatni.

Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom

A kezdő és javasolt fenntartó adag 60 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó adagokat, egészen a napi 120 mg, egyenlően elosztott maximális adagig. A duloxetin plazmakoncentrációja nagymértékű egyéni eltéréseket mutat (lásd 5.2 pont). Ezért néhány, a 60 mg-os adagra nem kielégítően reagáló beteg számára előnyösebb lehet a nagyobb adagok alkalmazása.

A kezelésre adott választ 2 hónap elteltével értékelni kell. Ezt követően további javulás már nem valószínű azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti válasz nem kielégítő.

A terápia előnyét rendszeresen (legalább háromhavonta) újra kell értékelni (lásd 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időseknél csupán az életkor miatt nem javasolt a dózis módosítása. Ugyanakkor, mint minden gyógyszernél, az idősek kezelése során is elővigyázatossággal kell eljárni, különösen a major depresszió vagy generalizált szorongásos zavar kezelésére szolgáló 120 mg/nap duloxetin alkalmazásakor, amely adagolásra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Duloxetin ratiopharm-ot tilos májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. A Duloxetin ratiopharm-ot tilos súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági és hatásossági aggályokra való tekintettel a duloxetin gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható major depresszió kezelésére (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát generalizált szorongásos zavarban szenvedő, 7–17 éves gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található.

A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A kezelés leállítása

A kezelés hirtelen leállítása kerülendő. A megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében a Duloxetin ratiopharm-kezelés leállításakor a dózist legalább 1‑2 hét alatt, fokozatosan kell lecsökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben nem tolerálható tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis alkalmazásának folytatása.

Ezt követően a kezelőorvos ismét csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulákat egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Duloxetin ratiopharm és nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont).

A Duloxetin ratiopharm-ot nem szabad fluvoxaminnal, ciprofloxacinnal vagy enoxacinnal (vagyis erős CYP1A2 gátlókkal) együtt alkalmazni, mert a kombináció magasabb duloxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont).

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).

A Duloxetin ratiopharm-terápia elkezdése ellenjavallt nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mivel a hypertenzív krízis lehetséges kockázatával járhat (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mánia és görcsrohamok

A Duloxetin ratiopharm csak kellő elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek.

Mydriasis

A duloxetin alkalmazása során mydriasis előfordulását jelentették, ezért körültekintően kell eljárni, ha a Duloxetin ratiopharm-ot olyan betegeknek rendelik, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűkzugú glaucoma veszélye.

Vérnyomás és pulzus

Néhány betegnél a duloxetin vérnyomás-emelkedéssel és klinikailag jelentős hypertoniaval hozható összefüggésbe. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Duloxetin alkalmazásakor beszámoltak hypertenzív krízis eseteiről, különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén. Ezért ismert hypertoniaban és/vagy egyéb szívbetegségben szenvedő betegeknél a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése. Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együtt adják, melyek gátolhatják a duloxetin metabolizmusát (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik a duloxetin alkalmazása alatt tartósan emelkedett vérnyomást tapasztalnak (lásd 4.8 pont). Nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegeknél a duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Hemodializált, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a duloxetin plazmakoncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd a 4.3 pontot. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.

Szerotonin szindróma

Más szerotonerg gyógyszerekhez hasonlóan a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin szindróma, különösen, ha egyéb, olyan szerotonerg gyógyszerekkel (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklusos antidepresszánsokat vagy triptánokat) alkalmazzák együtt, amelyek gátolják a szerotonin metabolizmusát, mint pl. MAOI-k; vagy antipszichotikumokkal, illetve egyéb dopaminantagonistákkal, melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter-rendszereket (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A szerotonin szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), neuromuscularis eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy gastrointestinalis tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés).

Amennyiben a duloxetinnel és egyéb, a szerotonerg és/vagy a dopaminerg neurotranszmitter-rendszereket esetleg befolyásoló szerotonerg gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés klinikailag indokolt, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés kezdetén és az adagok emelésekor.

Közönséges orbáncfű

Duloxetin ratiopharm és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhatnak elő nemkívánatos hatások.

Öngyilkosság

Major depresszió és generalizált szorongásos zavar: Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye fokozódhat a gyógyulás korai szakaszában.

Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére a Duloxetin ratiopharm szintén rendelhető, ráadásul ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél.

Öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkos magatartással járó eseteket jelentettek a duloxetin-terápia során, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után (lásd 4.8 pont).

A betegeket, és különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos megfigyelés alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom: Csakúgy, mint más, hasonló farmakológiai hatású gyógyszerek (antidepresszánsok) esetében, öngyilkossági gondolatok és öngyilkosságra hajlamos viselkedés elszigetelt eseteit jelentették a duloxetin-terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után. A depresszióban előforduló öngyilkosság kockázati tényezőit lásd fent. Az orvosnak arra kell bátorítania a beteget, hogy számoljon be bármilyen nyugtalanító gondolat vagy érzés jelentkezéséről.

Alkalmazása gyermekeknél és 18 év alatti életkorú serdülőknél

A Duloxetin ratiopharm-ot nem szabad gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére alkalmazni. A klinikai vizsgálatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkos gondolatok), valamint ellenséges magatartást (elsősorban agresszivitást, ellenkezést és indulatosságot), mint a placebocsoportban. Amennyiben a klinikai szükségesség alapján mégis az antidepresszáns-kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget az öngyilkossági tünetek megjelenését illetően (lásd 5.1 pont). Ezen túlmenően gyermekeknél és serdülőknél hiányoznak a növekedésre, az érésre, valamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődésre vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok (lásd 4.8 pont).

Vérzés

Vérzési rendellenességek, például ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulását jelentették a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k – selective serotonin reuptake inhibitors) és szelektív szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k – selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors), többek között a duloxetin alkalmazásával kapcsolatosan. A duloxetin fokozhatja a szülés utáni vérzés kockázatát (lásd 4.6 pont). Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánsokat és/vagy más olyan gyógyszereket szednek, amelyek igazoltan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem-szteroid gyulladásgátlók [NSAID-ok] vagy acetilszalicilsav [ASA]), valamint azoknál, akiknek ismert vérzési hajlama van.

Hyponatraemia

A duloxetin alkalmazásakor hyponatraemiáról számoltak be, beleértve az olyan eseteket, amikor a szérum nátriumszint 110 mmol/l alatti volt. A hyponatraemia oka lehet a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (SIADH - syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion). A hyponatraemiás esetek többségéről idős betegeknél számoltak be, különösen akkor, ha a folyadékháztartás egyensúlyának közelmúltban történt változása vagy a folyadékháztartás egyensúlyának változására hajlamosító állapot is fennállt. Elővigyázatosság szükséges, ha a betegnél a hyponatraemia fokozott kockázata áll fenn, úgymint időseknél, cirrhosisban szenvedő vagy dehidrált betegeknél vagy diuretikumkezelés esetén.

A kezelés leállítása

A kezelés leállításakor gyakoriak az elvonási tünetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos hatások a duloxetinnel kezelt betegek kb. 45%-ánál és a placebóval kezeltek 23%-ánál fordultak elő. Az SSRI és SNRI készítményeknél tapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a terápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a 4.8 pontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, néhány betegnél azonban súlyosak is lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány napon jelentkeznek, azonban nagyon ritkán beszámoltak ilyen tünetekről olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagytak ki egy adagot. A tünetek általában önmaguktól, többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig (2‑3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxetin-adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni (lásd 4.2 pont).

Idősek

A 120 mg-os duloxetin adagra vonatkozóan a major depresszióban és generalizált szorongásos zavarban szenvedő idős betegek esetében korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges a maximális adagolás alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság

A duloxetin alkalmazását összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyet szubjektív, kellemetlen nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, ami gyakran azzal jár, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Azon betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeznek, az adag emelése ártalmas lehet.

Duloxetint tartalmazó gyógyszerek

A duloxetin számos javallatban (diabeteses neuropathiás fájdalom kezelése, major depresszió, generalizált szorongásos zavar és stressz-vizeletinkontinencia) különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Egynél több ilyen készítmény alkalmazása kerülendő.

Hepatitis/emelkedett májenzimértékek

Duloxetin alkalmazásakor beszámoltak májkárosodásról, beleértve ebbe a májenzim-aktivitás nagyfokú (a normál érték felső határának több mint tízszeresére történő) emelkedését, hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). Ezek többsége a kezelés első hónapjai alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt hepatocellularis típusú volt. A duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiket egyéb, olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek májkárosodást okozhatnak.

Szexuális zavar

A szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) és szelektív szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k) szexuális zavar tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszú ideig tartó szexuális zavarról, amelyben a tünetek az SSRI/SNRI leállítása ellenére továbbra is fennmaradtak.

Segédanyag

Szacharóz

Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamin-oxidáz inhibitorok (MAOI-k)

A szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin nem adható nem szelektív, irreverzíbilis monoamin-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOI‑val végzett kezelés abbahagyását követő 14 napon belül. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a Duloxetin ratiopharm-kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI-kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont).

Duloxetin ratiopharm és szelektív, reverzíbilis MAOI-k, pl. moklobemid egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid antibiotikum egy reverzíbilis, nem szelektív MAO-gátló, ezért nem szabad Duloxetin ratiopharm-mal kezelt betegeknek adni (lásd 4.4 pont).

CYP1A2 inhibitorok

Mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a duloxetin és erős CYP1A2-inhibitorok együttadása valószínűleg magasabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2-inhibitor fluvoxamin (naponta egyszer 100 mg) megközelítőleg 77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazma-clearance-ét és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a Duloxetin ratiopharm-ot nem szabad erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint például fluvoxaminnal kombinációban alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Központi idegrendszerre ható gyógyszerek

A duloxetin és egyéb, központi idegrendszerre ható gyógyszerek kombinált alkalmazásának kockázatát nem vizsgálták módszeresen, kivéve az ebben a pontban ismertetett eseteket. Ezért elővigyázatosság javasolt, ha a Duloxetin ratiopharm-ot egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel és hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfinhoz hasonló hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat).

Szerotonerg gyógyszerek

Ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a Duloxetin ratiopharm-ot együtt adják szerotonerg gyógyszerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklusos antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid vagy linezolid, közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy triptánokkal, tramadollal, buprenorfinnal, petidinnel és triptofánnal (lásd 4.4 pont).

A duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre

CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek

A CYP1A2-szubsztrát teofillin farmakokinetikáját nem változtatta meg szignifikáns módon a duloxetin (naponta kétszer 60 mg) egyidejű adása.

CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek

A duloxetin a CYP2D6 közepes mértékű gátlója. Napi kétszer 60 mg duloxetin és a CYP2D6-szubsztrát dezipramin egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. Duloxetin (naponta kétszer 40 mg) együttadása 71%‑kal növeli a tolterodin (naponta kétszer 2 mg) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, így dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszerek (riszperidon, triciklusos antidepresszánsok [TCA‑k], mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) és duloxetinnel egyidejű adásakor, különösen akkor, ha ezek szűk a terápiás tartománnyal rendelkeznek (pl. flekainid, propafenon és metoprolol).

Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok

In vitro vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók

Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor elővigyázatosságra van szükség a farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt. Beszámoltak továbbá az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél alkalmazták egyidejűleg.

Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett a kiindulási értékhez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értékben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában.

Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre

Antacidok és H2-antagonisták

Duloxetin és alumínium-, illetve magnézium tartalmú antacidokkal, vagy famotidinnel történő egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen a felszívódás sebességét vagy mértékét, 40 mg orális duloxetin-dózis beadása után.

CYP1A2 induktorok

A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy dohányzóknál a duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont).

Két nagy mintanagyságú, megfigyeléses vizsgálat nem utalt a jelentős kongenitális malformáció kockázatának általános növekedésére (az egyik, Amerikai Egyesült Államokban végzett vizsgálatban 2500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben, a másik, Európai Unióban végzett vizsgálatban pedig 1500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben). A konkrét malformációkkal, például a szívet érintő fejlődési rendellenességekkel kapcsolatos elemzés eredményei nem voltak egyértelműek.

Az Európai Unióban végzett vizsgálatban azoknál az anyáknál, akik a terhesség késői szakaszában (a 20. gesztációs hét és a szülés között bármikor) részesültek duloxetin-kezelésben, megnőtt a koraszülés kockázata (kevesebb mint kétszeresére, ami azt jelenti, hogy a terhesség késői szakaszában duloxetinnel kezelt minden 100 nő közül 6 további esetben fordult elő koraszülés). Az esetek többsége a 35. és 36. gesztációs hét során fordult elő. Ez az összefüggés az amerikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető.

Az amerikai megfigyelésen alapuló adatok szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy a szülést megelőző hónapban történt duloxetin-expozíciót követően a postpartum vérzés kockázata megnőtt (kevesebb mint 2-szeresére).

Epidemiológiai adatok arra utaltak, hogy az SSRI-k terhesség ideje alatti alkalmazása, különösen a terhesség késői szakaszában, megnövelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypertonia (PPHN - persistent pulmonary hypertension in the newborn) kockázatát. Bár a PPHN és SNRI-kezelés közötti összefüggésre vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek, a hatásmechanizmust (szerotonin-visszavétel gátlása) számításba véve a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárható ki.

Más szerotonerg gyógyszerekhez hasonlóan, gyógyszerelvonási tünetek fordulhatnak elő az újszülöttnél, ha az anya nem sokkal a szülés előtt duloxetint szedett. A duloxetin megvonási tünetei közé tartozhat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézség, légzési nehézség és görcsrohamok. Az esetek többsége a születéskor vagy azt követően néhány napon belül történt.

A Duloxetin ratiopharm terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny nagyobb, mint a magzatot érintő esetleges kockázat. A nőknek azt kell javasolni, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek vagy ezt tervezik.

Szoptatás

Egy vizsgálat alapján, amelyet 6 laktáló, de gyermekét nem szoptató beteggel végeztek el, a duloxetin igen kis mértékben kiválasztódik az anyatejbe. A csecsemők becsült, mg/ttkg-ban mért napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 pont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőknél nem ismeretes, a Duloxetin ratiopharm szedése szoptatás alatt nem javasolt.

Termékenység

Állatkísérletekben a duloxetinnek nem volt hatása a hímek termékenységére, és a nőstényekre gyakorolt hatás is csak olyan adagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást okoztak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A duloxetin szedációt és szédülést okozhat. A betegeket arra kell utasítani, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes feladatokat, mint amilyen a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A duloxetinnel kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger, fejfájás, szájszárazság, aluszékonyság és szédülés volt. A gyakori mellékhatások többsége azonban enyhe vagy közepesen súlyos fokú volt, ezek általában a kezelés kezdetén jelentkeztek és többségük a terápia folytatása ellenére visszafejlődött.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az 1. táblázat a spontán jelentett és a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat tartalmazza.

táblázat: Mellékhatások

Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. A kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgás eseteit is.

2. Beszámoltak orthostaticus hypotoniáról és ájulásról, különösen a kezelés kezdetén.

3. Lásd 4.4 pont.

4. Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahagyása után.

5. Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartás eseteit jelentették a duloxetin-terápia korai időszakában vagy a kezelés megszakítását követően (lásd 4.4 pont).

6. A forgalomba hozatal utáni megfigyelés során jelentett mellékhatások becsült gyakorisága; ezeket nem figyelték meg a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban.

7. Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól.

8. Időseknél (≥65 év) gyakoribbak voltak az elesések.

9. Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság.

10. Placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján becsült gyakoriság.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A duloxetin leállítása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran vezet elvonási tünetekhez. Leggyakrabban szédülést, szenzoros zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az áramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és élénk álmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmat, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és forgó jellegű szédülést jelentettek.

Az SSRI és SRNI készítményekkel összefüggő tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak, és önmaguktól megszűnnek, ugyanakkor egyes betegeknél lehetnek súlyosak és/vagy hosszabb ideig fennállhatnak. Ezért, amennyiben a duloxetin-kezelés a továbbiakban nem szükséges, javasolt az adag fokozatos csökkentésével leállítani a kezelést (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A diabeteses neuropathiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett három klinikai vizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegeknél kismértékű, de statisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HbA1c-érték stabil volt mind a duloxetinnel kezelt, mind a placebocsoportban. Ezen vizsgálatok 52 hétig tartó kiterjesztett fázisában a HbA1c-érték mind a duloxetin-, mind a hagyományos kezelésű csoportban emelkedett, azonban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetinnel kezeltek csoportjában. Az éhomi vércukorszint és az össz-koleszterinszint is emelkedett kissé a duloxetinnel kezelt betegeknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi értékek kissé csökkentek.

A duloxetinnel kezelt betegeknél észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a QT-, PR-, QRS- vagy QTcB-értékekben.

Gyermekek és serdülők

Összesen 509, 7‑17 éves, major depresszióban és 241, 7‑17 éves, generalizált szorongásos zavarban szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek duloxetinnel klinikai vizsgálatokban. Általában véve a duloxetin mellékhatásprofilja gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt ahhoz, amit felnőtteknél észleltek.

Annál, az összesen 467 gyermeknél és serdülőnél, akiket kezdetben a klinikai vizsgálatokban a duloxetint szedők közé randomizáltak, a 10. héten átlagosan 0,1 kg-os testtömeg-csökkenést tapasztaltak, a 353 placebóval kezelt beteg átlagosan 0,9 kg-os testtömeg-növekedésével összehasonlítva. Ezt követően, a négy-hat hónapos kiterjesztéses időszakban a betegek testtömege átlagosan azon kiindulási, százalékban kifejezett testtömeg-visszanyerés irányába mozdult el, amely az azonos életkorú és nemű társaik populációs adatai alapján várható.

A maximum 9 hónapig tartó klinikai vizsgálatokban a testmagasság-percentilis összesen átlagosan 1%‑os csökkenését észlelték a duloxetinnel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2%-os csökkenést a 7‑11 éves gyermekeknél és 0,3%-os növekedést a 12‑17 éves gyermekeknél és serdülőknél) (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelentettek 5 400 mg-os duloxetin-dózisokkal bekövetkezett túladagolásokat, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Előfordult néhány haláleset, elsősorban kombinált túladagolás eseteiben, azonban önmagában szedett duloxetinnel is történt fatalitás, megközelítőleg 1000 mg adag esetében. A túladagolás jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetin esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin szindróma, görcsrohamok, hányás és tachycardia.

A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma, de ha szerotonin szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (pl. ciproheptadinnal és/vagy a testhőmérséklet szabályozása útján). A légutak átjárhatóságát biztosítani kell. Javasolt a kardiális és az alapvető életfunkciók monitorozása, valamint a megfelelő tüneti, valamint szupportív kezelés. Indokolt lehet a gyomormosás, ha ez a bevétel után rövid idővel elvégezhető, illetve azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin eloszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok. ATC kód: N06AX21

Hatásmechanizmus

A duloxetin egy kombinált szerotonin- (5-HT-) és noradrenalin- (NA-) visszavételgátló. Gyengén gátolja a dopamin-visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg, valamint adrenerg receptorokhoz. A duloxetin dózisfüggő módon növeli a szerotonin és noradrenalin extracelluláris szintjeit az állatok különböző agyi területeiben.

Farmakodinámiás hatások

A duloxetin normalizálta a fájdalomküszöböt a neuropathiás és gyulladásos fájdalom számos preklinikai modelljében, és gyengítette a fájdalomhoz társuló viselkedést a krónikusan fennálló fájdalom egy modelljében. A duloxetin fájdalomcsökkentő hatását a központi idegrendszeri leszálló, fájdalomgátló pályák serkentésének tulajdonítják.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Major depresszió

A duloxetint egy 3 158, a major depresszió DSM-IV kritériumainak megfelelő beteg bevonásával végzett klinikai programban vizsgálták (1 285 betegév expozíció). A javasolt napi egyszeri 60 mg adagban alkalmazott duloxetin hatásosságát a major depresszióban szenvedő felnőtt járóbetegek bevonásával elvégzett három randomizált, kettős vak, placebokontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat mindegyike kimutatta. Összességében, a napi 60‑120 mg adagban adott duloxetin hatásosságát a hét randomizált, kettős vak, placebokontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat közül ötben mutatták ki a major depresszióban szenvedő felnőtt járóbetegeknél.

A duloxetin statisztikailag jobbnak bizonyult a placebónál a 17 tételes Hamilton-féle depresszióskála (HAM-D - Hamilton Depression Rating Scale) összpontszámával mérve (mely tartalmazza a depressziónak mind az emocionális, mind a szomatikus tüneteit). A terápiára adott kedvező válasz, valamint a remisszió aránya is statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a duloxetin esetében, mint a placebónál. A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokba bevont betegeknek csak egy kis hányada szenvedett súlyos depresszióban (kiindulási HAM-D > 25).

Egy nyílt elrendezésű relapszusprevenciós vizsgálatban azokat a betegeket, akik reagáltak a 12 hetes, napi egyszeri 60 mg duloxetin akut terápiára, további 6 hónapra randomizálták vagy napi egyszeri 60 mg duloxetin-, vagy placeboterápiára. A napi egyszeri 60 mg duloxetin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál (p=0,004) a depresszió relapszusprevenciójában, mint elsődleges eredményességi mutatóban, amelyet a relapszus jelentkezéséig terjedő időtartammal mértek. A 6 hónapos kettős vak utánkövetési időszak alatt a relapszus incidenciája sorrendben 17% és 29% volt duloxetin, illetve a placebo esetében.

Az 52-hetes, placebokontrollos kettős vak kezelés ideje alatt a duloxetinnel kezelt, visszatérő major depresszióban szenvedő betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a tünetmentes időszak (p<0,001) a placebokezelésre randomizált betegekkel összehasonlítva. A megelőző nyílt (28‑34 hetes) duloxetin-kezelés során valamennyi beteg reagált a napi 60‑120 mg adagban adott duloxetinre. Az 52 hetes, placebokontrollos kettős vak kezelési fázis alatt a duloxetinnel kezelt betegek 14,4%-a és a placebóval kezelt betegek 33,1%-a tapasztalta a depresszív tüneteik visszatérését (p<0,001).

A napi egyszeri, 60 mg duloxetin hatását idős (≥65 év), depressziós betegeknél külön vizsgálat értékelte, amely a duloxetinnel, ill. placebóval kezelt betegek között statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a HAMD17-érték csökkenését illetően. A napi egyszeri 60 mg duloxetin tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt ahhoz, amit a fiatalabb felnőtteknél észleltek. Mindazonáltal a maximális adaggal (napi 120 mg) kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre idősekre vonatkozó adatok, ezért ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal ajánlott eljárni.

Generalizált szorongásos zavar

A duloxetin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál az öt, generalizált szorongásos zavarban szenvedő, felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálat mindegyikében, melyek között négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos akut vizsgálat és egy relapszus-prevenciós vizsgálat volt.

A duloxetin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál, melyet a Hamilton-féle szorongásértékelő skála (HAM-A) teljes pontszám és a Sheehan akadályozottság skála (SDS - Sheehan Disability Scale) globális funkcióromlás pontszám javulása alapján mértek. A terápiás válasz és a remisszió arányai is magasabbak voltak a duloxetin esetében, mint placebónál. A duloxetin hatásossága a HAM-A összpontérték javulása tekintetében a venlafaxinéhoz hasonló volt.

Egy relapszusprevenciós vizsgálatban azokat a betegeket, akik reagáltak a nyílt elrendezésű, duloxetinnel végzett, 6-hónapos akut kezelésre, további 6 hónapra duloxetin- vagy placebokezelésre randomizálták. A napi 60‑120 mg duloxetin adag a relapszusig eltelt idő mérése alapján statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál (p<0,001) a relapszus megelőzésében. A 6 hónapos, kettős vak utánkövetési időszak alatt a relapszusok előfordulása a duloxetin esetében 14%, a placebo esetében pedig 42% volt.

A napi egyszer, 30-120 mg-ban (flexibilis adagolás) alkalmazott duloxetin hatásosságát generalizált szorongásos zavarban szenvedő idős betegeknél (>65 év), egy klinikai vizsgálatban értékelték, mely a duloxetinnel kezelt betegeknél a HAM-A teljes pontszám statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Generalizált szorongásos zavarban szenvedő idős betegeknél a napi egyszer alkalmazott, 30-120 mg duloxetin hatásossága és biztonságossága hasonló volt a fiatalabb felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakhoz. Mindazonáltal korlátozottak a maximális (napi 120 mg) adaggal kezelt idős betegekre vonatkozó adatok, ezért idős populációban ennek az adagnak az alkalmazásakor óvatosság javasolt.

Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom

A duloxetin hatásosságát a diabeteses neuropathiás fájdalom kezelésére 2 randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban állapították meg olyan felnőtteknél (22–88 év), akiknél a diabeteses neuropathiás fájdalom legalább 6 hónapja állt fent. A major depressziós zavar diagnosztikai kritériumainak megfelelő betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból. Az elsődleges eredményességi mutató a 24 órás átlagos fájdalom hetenkénti átlaga volt, amelyet a betegek naponta feljegyeztek egy 11 pontos Likert skála alapján.

A duloxetin naponta egyszer 60 mg-os és naponta kétszer 60 mg-os adagja mindkét vizsgálatban szignifikáns mértékben csökkentette a fájdalmat a placebóhoz képest. Néhány betegnél a hatás a kezelés első hetében megjelent. A két aktív kezelési csoport átlagos javulása közötti különbség nem volt szignifikáns. A duloxetinnel kezelt betegek mintegy 65%-a számolt be a fájdalom legalább 30%‑os csökkenéséről, szemben a placebóval kezeltek 40%-ával. A fájdalom legalább 50%‑os csökkenésére vonatkozó értékek sorrendben 50% és 26% voltak. A klinikai válasz (50% vagy annál nagyobb javulás a fájdalom tekintetében) arányát aszerint értékelték, hogy a betegek tapasztaltak-e álmosságot a kezelés során. Az álmosságot nem észlelő betegek körében a klinikai válasz a duloxetinnel kezelt betegek 47%-ánál jelent meg, a placebóval kezelteknél pedig 27%-ban. A klinikai válasz gyakorisága az álmosságot észlelő betegek körében 60% volt a duloxetinnel kezeltek esetében, és 30% a placebóval kezelteknél. Azon betegeknél, akiknél 60 napos kezelés nem eredményezett 30%‑os fájdalomcsökkenést, a további kezelés során nem volt várható ezen hatékonysági szint elérése.

Egy nyílt, hosszú távú, nem-kontrollos vizsgálat során azoknál a betegeknél, akik reagáltak a napi egyszeri 60 mg duloxetinnel végzett, 8 hetes akut kezelésre, a fájdalom csökkenése, melyet a rövid fájdalomleltár (BPI - Brief Pain Inventory) 24 órás átlagos fájdalom adatának változásával mértek, fennmaradt további 6 hónapra.

Gyermekek és serdülők

A duloxetint nem vizsgálták 7 éves kor alatti betegeknél.

Két randomizált, kettős vak, párhuzamos klinikai vizsgálatot végeztek 800, 7–17 éves, major depresszióban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával (lásd 4.2 pont). Ez a két vizsgálat magában foglalt egy 10 hetes placebo- és aktív (fluoxetin)-kontrollos akut fázist, amelyet egy hat hónapos aktív kontrollos kiterjesztéses kezelési szakasz követett. Sem a (30‑120 mg) duloxetin, sem az aktív-kontroll (20‑40 mg fluoxetin) vizsgálati kar esetében nem észleltek statisztikailag igazolt különbséget a placebóhoz képest a vizsgálat megkezdésétől a végpontig a felülvizsgált gyermekkori depresszió értékelő skálán (CDRS-R - Children´s Depression Rating Scale-Revised) elért összpontszámban. A kezelés mellékhatások miatti megszakítása nagyobb arányú volt a duloxetint szedőknél a fluoxetinnel kezeltekéhez képest, főként a hányinger miatt. A 10 hetes akut kezelési időszak során jelentettek öngyilkos magatartást (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). A vizsgálat teljes, 36 hetes időtartama alatt a 333, a vizsgálat kezdetekor duloxetin-kezelésre randomizált beteg közül 6 beteg, a 225, a vizsgálat kezdetekor fluoxetin-kezelésre randomizált beteg közül pedig 3 beteg esetében tapasztaltak öngyilkos magatartást (az expozícióhoz illesztett incidencia 0,039 esemény/betegév a duloxetin és 0,026 esemény/betegév a fluoxetin esetén). Ezen kívül, egy betegnél, akit placebóról duloxetinre állítottak át, a duloxetin szedése során öngyilkos magatartást észleltek.

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 272, 7‑17 éves, generalizált szorongásos zavarban szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálat egy 10 hetes placebokontrollos akut fázisból és egy 18 hetes kiterjesztett kezelési szakaszból állt. A vizsgálat során flexibilis adagolást alkalmaztak, mely lehetővé tette a dózis napi egyszeri 30 mg-ról nagyobb adagokra (maximum napi egyszeri 120 mg) történő lassú emelését. A generalizált szorongásos zavar súlyosságát gyermekkori szorongás értékelő skála (PARS - Pediatric Anxiety Rating Scale) pontszámmal mérve 10 hetes kezelést követően a duloxetin-kezelés a generalizált szorongásos zavar tüneteinek a statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulását eredményezte (a duloxetin és placebo közötti átlagos különbség 2,7 pont [95%-os CI 1,3-4,0]). A hatás fennmaradását nem értékelték. A 10 hetes akut kezelési szakasz során a kezelés mellékhatások miatti felfüggesztésében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a duloxetin- és a placebocsoport között. Két betegnél, akiket az akut fázis után placebóról duloxetinre állítottak át, a kiterjesztéses szakaszban a duloxetin szedése során öngyilkos magatartást észleltek. Ebben a korcsoportban a gyógyszer előny-kockázat arányára vonatkozó következtetés nem állapítottak meg (lásd 4.2 és 4.8 pontot is).

Eddig egyetlen vizsgálatot végeztek fiatalkori primer fibromyalgia-szindrómában (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával, amelyben a duloxetinnel kezelt csoport nem mutatott különbséget a placebóval kezelthez képest az elsődleges hatásossági mutató tekintetében. Ebből kifolyólag a hatásosság nem bizonyított a gyermekek és serdülők ezen betegpopulációjában. A duloxetin ezen randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű vizsgálatát 184, 13-18 éves (15,53 éves átlagéletkorú), fiatalkori primer fibromyalgia-szindrómában szenvedő serdülőkorú bevonásával végezték. A vizsgálat egy 13 hetes kettős vak időszakból állt, amelyben a betegeket vagy napi 30 mg/60 mg duloxetinre vagy placebóra randomizálták. A duloxetin nem bizonyult hatásosnak a fájdalom csökkentése tekintetében, amelyet az elsődleges eredményességi mutatóval, a Brief Pain Inventory (BPI) értékelőskálán a vizsgálati végpontban elért átlagos fájdalom-pontszámmal mértek: a BPI átlagos fájdalom-pontszám kiinduláshoz viszonyított (legkisebb négyzetek módszerrel kiszámított) átlagos változása a 13. héten ‑0,97 volt a placebocsoportban, míg a duloxetin 30/60 mg csoportban -1,62 (p = 0,052). Az ebből a vizsgálatból származó biztonságossági eredmények összhangban voltak a duloxetin már ismert biztonságossági profiljával.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a duloxetin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a major depresszió, diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom és generalizált szorongásos zavar kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A duloxetinnek csak az egyik enantiomerjét alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) révén, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében.

Felszívódás

A duloxetin orális beadást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32‑80% (átlag 50%). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt és kis mértékben (körülbelül 11%-kal) csökkenti a felszívódás mértékét. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége.

Eloszlás

A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja.

Biotranszformáció

A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. Mind a P450 2D6, mind az 1A2 citokróm katalizálja a két fő metabolit, a 4-hidroxi-duloxetin glükuronid-konjugátuma, és az 5-hidroxi-6-metoxi-duloxetin szulfát-konjugátuma képződését. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjait farmakológiailag inaktívnak tartják. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegeknél, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Néhány adat arra utal, hogy a duloxetin plazmaszintjei ezeknél a betegeknél magasabbak.

Elimináció

A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás beadás után a duloxetin plazmaclearance-e 22-46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális alkalmazást követően a duloxetin látszólagos plazmaclearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra).

Különleges betegcsoportok

Nem

A férfiak és nők között azonosítottak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazmaclearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance-tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések a nőbetegeknél nem indokolják az alacsonyabb adagok alkalmazását.

Életkor

Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Vesekárosodás

A dialízis-kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax és AUC értékei kétszeresei voltak az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban korlátozottan állnak rendelkezésre a duloxetinre vonatkozó farmakokinetikai adatok.

Májkárosodás

A közepesen súlyos májbetegség (Child–Pugh B osztály) befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazmaclearance‑e 79%-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felezési idő 2,3-szer volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját.

Szoptató anyák

A duloxetin eloszlását hat szoptató nőnél vizsgálták, akik legalább 12 héttel voltak a szülés után. A duloxetin megtalálható az anyatejben, és a dinamikus egyensúlyi koncentrációja megközelítőleg egynegyede a vérplazmában mért értékeknek. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége napi kétszer 40 mg adagolás mellett kb. 7 mikrogramm/nap. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer, per os 20-120 mg adagolásban alkalmazott duloxetin farmakokinetikáját 7-17 éves, major depresszióban szenvedő gyermekek és serdülőknél populációmodell-analízisek alapján jellemezték, 3 vizsgálatból származó adatok alapján. A modell által gyermekeknél előre jelzett duloxetin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció legtöbbször a felnőtt betegeknél megfigyelt koncentrációtartományon belül volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt karcinogén. A patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb hisztopatológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/ttkg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzási időszak előtt és alatt, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint (45 mg/ttkg/nap) kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálékfelhasználás és a testtömeg, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakkal végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől eltérő sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokon végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin kóros viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében.

Fiatal patkányokon végzett vizsgálatok átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt mutattak ki 45 mg/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál hasonló volt ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintet 20 mg/ttkg/nap értékben állapították meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

Cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő)

Hipromellóz-ftalát

Hipromellóz

Trietil-citrát

Hidroxipropil-cellulóz

Talkum

Kapszulahéj

30 mg

Hipromellóz (E464)

Titán-dioxid (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

Fekete vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

60 mg

Hipromellóz (E464)

Titán-dioxid (E171)

Fekete vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Tömény ammónia oldat

Fekete vas-oxid (E172)

Kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Duloxetin ratiopharm 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

Kemény kapszulák szilikagél nedvességmegkötővel ellátott, csavaros PP kupakkal lezárt HDPE tartályban, dobozban:

100 db kapszula

Kemény kapszulák OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban:

7, 14, 28, 30, 56, 98 és 100 db kapszula.

Duloxetin ratiopharm 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

Kemény kapszulák szilikagél nedvességmegkötővel ellátott, csavaros PP kupakkal lezárt HDPE tartályban, dobozban:

100 db kapszula

Kemény kapszulák OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban:

14, 28, 30, 56, 98 és 100 db kapszula.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Hollandia.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Duloxetin ratiopharm 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

OGYI-T-23588/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Duloxetin ratiopharm 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

OGYI-T-23588/02 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 30.