Dunotrisin 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Dunotrisin 200 mg/245 mg filmtabletta

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir‑dizoproxilt (ami 300,6 mg tenofovir‑dizoproxil‑szukcinátnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

96 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.​ GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kék színű, hosszúkás, mindkét oldalán sima filmtabletta. A tabletta méretei 19,3 mm × 8,8 mm ± 5%.

4.​ KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A HIV-1 fertőzés kezelése

A Dunotrisin HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont).

A Dunotrisin olyan HIV-1 fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Preexpozíciós profilaxis (PrEP)

A Dunotrisin biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1 fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatnak kitett felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testsúlyú gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.

HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.

Arra az esetre, ha a Dunotrisin egyik összetevőjének elhagyása, vagy adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1 fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön‑külön tartalmazzák. Kérjük, olvassa el az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad a Dunotrisin egyik adagja, a Dunotrisin-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el a Dunotrisin adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.

Ha a Dunotrisin bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Dunotrisin bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek

A Dunotrisin csak akkor alkalmazható 80 ml/min alatti kreatinin-clearance-ű betegeknél, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

	A HIV‑1 fertőzés kezelése	Preexpozíciós profilaxis
Enyhe vesekárosodás (CrCl 50–80 ml/min)	Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá (lásd 4.4 pont).	Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá nem HIV-1 fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60-80 ml/min. Az alkalmazás nem javasolt nem HIV-1 fertőzött olyan személyeknél, akiknél a CrCl < 60 ml/min, mivel annak alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Közepesen súlyos vesekárosodás (CrCl 30–49 ml/min)	48 óránkénti alkalmazás javasolt az emtricitabin és a tenofovir‑dizoproxil egydózisos farmakokinetikai adatainak modellezése alapján a nem HIV-fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél (lásd 4.4 pont).	Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt.
Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/min) és hemodializált betegek	Nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el.	Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek

Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A Dunotrisin-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni.

A filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az alkalmazás nem ismert vagy pozitív HIV-1 státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek

Kerülendő az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont).

A HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia

A Dunotrisin nem mindig hatékony a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy a Dunotrisin-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.

A Dunotrisin kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1 fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).

Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1 fertőzés esetén:

A Dunotrisin kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Dunotrisin-t szednek.

A Dunotrisin önmagában nem alkalmazható a HIV-1 fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak Dunotrisin-t szedtek, HIV-1 rezisztencia-mutációk jelentek meg.

Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1 expozíció gyanúja merül fel, a Dunotrisin alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik a Dunotrisin alkalmazását.

Az adherencia fontossága:

A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében a Dunotrisin hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be a Dunotrisin javasolt napi adagolását.

Hepatitis B- vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegek

Azok az egyidejű HIV‑1- és krónikus hepatitis B- vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetettek a súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepaticus mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B-vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV‑vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének fertőzésének kezelésekor az orvosnak követnie kell a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket.

A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCV-fertőzött betegeknél nem vizsgálták.

Egyidejű hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább.

A tenofovir-dizoproxil javallott a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták krónikus HBV‑fertőzésben szenvedő betegeknél.

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése a HBV‑vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV‑vel fertőzött betegek állapotát a Dunotrisin-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt lehet a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.

Májbetegség

Az alapbetegségként jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban csak minimális és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, nem valószínű, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél szükséges az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil dózisának módosítása (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint monitorozni kell. Májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén mérlegelendő a kezelés felfüggesztése vagy leállítása.

Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél

Renalis hatások

Az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, mégpedig glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. A tenofovir-dizoproxil alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Renalis monitorozás

A HIV‑1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint) monitorozása kettő–négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt.

Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Lásd még az Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel című részt alább.

Renalis kezelés HIV‑1 fertőzött betegeknél

Ha bármelyik, emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil kezelésben részesülő beteg szérumfoszfátszintje <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance‑e 50 ml/perc alatti értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 50 ml/perc alá, vagy a szérumfoszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az emtricitabin- és tenofovir‑dizoproxil‑kezelés megszakítása is megfontolandó. Az emtricitabin- és tenofovir‑dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil renalis biztonságosságát csak nagyon korlátozott mértékben vizsgálták csökkent veseműködésű, HIV-1-fertőzött betegeknél (kreatinin-clearance <80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott azoknál a HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance‑e 30‑49 ml/perc (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, és fokozott toxicitást, illetve esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegek azon alcsoportjánál, amelyben a résztvevők kreatinin-clearance‑e 50 és 60 ml/perc közötti volt, és akik 24 óránként kaptak tenofovir-dizoproxil és emtricitabin kombinációt, 2‑4‑szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért az előny-kockázat arány gondos mérlegelése és a veseműködés szoros monitorozása szükséges, ha az emtricitabint és tenofovir‑dizoproxilt olyan betegek kapják, akiknek kreatinin-clearance‑e <60 ml/perc. Emellett a kezelésre adott klinikai választ fokozottan kell ellenőrizni azoknál a betegeknél, akik az emtricitabint és tenofovir‑dizoproxilt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem biztosítható (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis esetén

A Dunotrisin-t nem vizsgálták nem HIV-1 fertőzött, < 60 ml/min kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál a Dunotrisin alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként Dunotrisin-t kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 60 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, a Dunotrisin alkalmazásának megszakítása megfontolandó. A Dunotrisin alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Csontra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

HIV-1-fertőzés kezelése

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir‑dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a hatásfokozott proteázinhibitort tartalmazó kezelési séma részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisosban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

Preexpozíciós profilaxis

Nem HIV-1 fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre - 0,4% és - 1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta Dunotrisin profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1 fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban és a Dunotrisin hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir- dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Dunotrisin-t leállítják.

A HIV-1 fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Dunotrisin-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt.

Amikor a Dunotrisin-t preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV-1 fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1 fertőzés kockázatát a Dunotrisin hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni.

Renalis hatások

A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1 fertőzött, gyermekgyógyászati (2 – < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Renalis monitorozás

A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV-1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Dunotrisin elkezdése előtt és az alkalmazás során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint).

Renalis kezelés

Ha Dunotrisin-el kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal a Dunotrisin alkalmazásának megszakításáról. A Dunotrisin alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” c. részt alább).

Vesekárosodás

A Dunotrisin alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A Dunotrisin-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a Dunotrisin alkalmazása során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Amennyiben egy gyermekgyógyászati betegnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel a Dunotrisin alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során előfordulhat testtömeg-növekedés, továbbá a vér lipid‑ és glükózszintjének emelkedése. Az ilyen változások részben a betegség kontrolljával és az életvitellel lehetnek összefüggésben. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben vannak olyan bizonyítékok, amelyek a kezeléssel való összefüggést igazolnak, míg a testtömeg-növekedés semmilyen konkrét terápiához nem köthető egyértelműen. A vér lipid‑ és glükózszintjének monitorozását az elfogadott HIV-kezelési útmutatók szerint kell végezni. A lipidzavarokat klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, convulsio, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid-analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV‑fertőzött betegeknél a CART (kombinált antiretrovirális terápia) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót jellemzően a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb megjelenési formák erre a cytomegalovírus-retinitis, a generalizált és/vagy fokális Mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia.

Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, így ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések

Emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részesülő, HIV-1-fertőzött betegeknél továbbra is jelentkezhetnek opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel

Kerülendő a Dunotrisin nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil és a nefrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir‑dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV‑1 fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a Dunotrisin-t NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó, HIV‑1-fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV‑1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

A Dunotrisin‑t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir‑dizoproxilt, tenofovir-alafenamidot vagy egyéb citidinanalógot, így lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A Dunotrisin‑t nem szabad együtt adni adefovir‑dipivoxillal.

Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása

Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Hármas nukleozidterápia

Korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszeri adagolásban. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanez a probléma jelentkezhet emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil, valamint egy harmadik nukleozidanalóg együttes adagolásakor.

Idősek

Az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősek emtricitabin- és tenofovir‑dizoproxil-kezelésekor elővigyázatosság szükséges.

Segédanyagok

A Dunotrisin laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel a Dunotrisin emtricitabint és tenofovir‑dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció a Dunotrisin alkalmazása mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adták.

Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált kölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

A Dunotrisin nem adható együtt más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. A Dunotrisin‑t nem adható együtt adefovir-dipivoxillal.

Didanozin

Emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil, valamint didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek

Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül, a Dunotrisin együttes adása veseműködést csökkentő vagy a aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. A teljesség igénye nélkül ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az emtricitabin és/vagy a tenofovir dizoproxil illetve az egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

2. táblázat: Az emtricitabin és/vagy a tenofovir dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek felsorolása kezelési terület szerint	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC, Cmax és Cmin átlagos %-os változása 90%-os megbízhatósági tartománnyal, ha rendelkezésre áll (mechanizmus)	Az emtricitabin 200 mg és 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉS ELLENI SZEREK
Antiretrovirális készítmények
Proteázinhibitorok
Atazanavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 ‑ ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 ‑ ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 ‑ ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Atazanavir/ritonavir/emtricitabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
Darunavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Darunavir/ritonavir/emtricitabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
Lopinavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 ‑ ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 ‑ ↑ 66)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Lopinavir/ritonavir/emtricitabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
NRTI-k
Didanozin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir‑dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40‑60%‑os növekedéséhez vezet.	Emtricitabin/tenofovir‑ dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin- és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
Didanozin/emtricitabin	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.
Lamivudin/tenofovir-dizoproxil	Lamivudin: AUC: ↓ 3% (↓ 8% − ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 − ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 − ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 − ↑ 108) Cmin: NC	Lamivudin és emtricitabin/tenofovir‑ dizoproxil nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Efavirenz/tenofovir-dizoproxil	Efavirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC	Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges.
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Hepatitis B-vírus (HBV) elleni antivirális szerek
Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil	Adefovir-dipivoxil: AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC	Adefovir-dipivoxil és Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Hepatitis C-vírus (HCV) elleni antivirális szerek
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megemelkedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, beleértve a veseproblémákat is. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt kellő óvatossággal, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megemelkedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, beleértve a veseproblémákat is. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt kellő óvatossággal, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)	Dózismódosítás nem javasolt. A megemelkedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, beleértve a vesebetegségek kialakulását is. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)	Dózismódosítás nem javasolt. A megemelkedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, beleértve a vesebetegségek kialakulását is. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 – ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 – ↑ 126)	Dózismódosítás nem szükséges. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 – ↑ 49) Velpataszvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 – ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 – ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 – ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 – ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 – ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 – ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 – ↑ 48)	A tenofovir-dizoproxil, /szofoszbuvir/velpataszvir és atanazavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 – ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 – ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 – ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 – ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 – ↑ 59)	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 – ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 – ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 – ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 – ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 t– ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 – ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 – ↑ 79)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)	A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott.
Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 – ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 – ↑ 92)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása.
Ribavirin/tenofovir-dizoproxil	Ribavirin: AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC	A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges.
Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek
Famciklovir/emtricitabin	Famciklovir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC	A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges.
Mycobacterium elleni gyógyszerek
Rifampicin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir: AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)	Dózismódosítás nem szükséges.
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil	Norgesztimát: AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)	A norgesztimát/etinil-ösztradiol dózisának módosítása nem szükséges.
IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
Takrolimusz/tenofovir-dizoproxil/emtricitabin	Takrolimusz: AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC	A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges.
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon/tenofovir-dizoproxil	Metadon: AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC	A metadon dózisának módosítása nem szükséges.

NC = nem került kiszámításra.

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkkel végzett vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy foetalis/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért a Dunotrisin alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozóan elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Dunotrisin nem alkalmazható szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin-, mind a tenofovir-dizoproxil‑kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV-1-fertőzés

Egy nyílt, felnőttekkel végzett randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt a korábbi tapasztalatoknak, amikor ezeket a hatóanyagokat más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazták.

Preexpozíciós profilaxis

Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1 fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabint és tenofovirt, nem észleltek az Emtricitabin és tenofovir által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az Emtricitabin és tenofovir csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek legalábbis feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1 fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

3. táblázat: Az emtricitabin és tenofovir –dizoproxil egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

1Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

2Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.

3Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegek összesített száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vesekárosodás

Mivel az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir‑dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány HIV-1 fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés leállítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés leállítása ellenére sem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Tejsavas acidózis

A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil-kezelés során.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során növekedhet a testtömeg és megemelkedhet a vér lipid-, illetve vércukorszintje (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorokat hordozó betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1 fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1 fertőzött gyermekeknél és serdülőknél (12 - < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1 fertőzött gyermekek esetében (2–15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1 fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Egyéb különleges betegcsoporok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a tenofovir-dizoproxil nefrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Dunotrisin-t kapó felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek

A GS-01-934 klinikai vizsgálatban résztvevő betegek között csak korlátozott számban voltak olyanok, akik a HIV-fertőzés mellett egyidejűleg HBV- (n=13) vagy HCV- (n=26) fertőzésben is szenvedtek. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt ahhoz, amit az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztaltak. A vártnak megfelelően azonban ebben a betegcsoportban gyakrabban fordult elő emelkedett GOT- és GPT-szint, mint az általános HIV-fertőzött betegcsoportban.

A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően

HBV-vel is fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a személynél monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenését (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az emtricitabin-dózis maximum 30%‑a és a tenofovir-dózis körülbelül 10%‑a távolítható el hemodialízissel. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis segítségével.

5.​ FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03

Hatásmechanizmus

Az emtricitabin citidinnukleozid-analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid-monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B-vírusra (HBV).

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy mind az emtricitabin, mind a tenofovir teljes mértékben foszforilálódik, amikor a sejtekben együttesen vannak jelen. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Mind az emtricitabin-trifoszfát, mind a tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, továbbá mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

In vitro antivirális hatás

Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes alkalmazásakor in vitro. Additív és szinergista hatások jelentkeztek proteázinhibitorok, valamint a HIV reverz transzkriptáz nukleozidanalóg és nem nukleozidanalóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során.

Rezisztencia

In vitro

Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegeknél az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinnal vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirral szemben. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal, kezelt törzseknél is megjelenhet, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szembeni kismértékben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.

In vivo – a HIV-1 kezelése

Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) plazma HIV-1 izolátum genotipizálást végeztek valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan >400 kópia/ml HIV RNS volt. A 144. héten:

•​ Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél 19 vizsgált izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p-érték <0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi betegét összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).

•​ Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy K70E mutációt.

•​ Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció), az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13 vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21 vírus-izolátumában (72%) alakult ki.

In vivo – preexpozíciós profilaxis

Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem HIV-1 fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4 olyan aminosav-szubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV-1 fertőzötté váltak (4. táblázat). Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor (vagyis a vizsgálat előtt), 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, az emtricitabin és tenofovir csoportban 2-ből 2, a placebo csoportban 8-ból 1 alany HIV vírusában.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV-1 fertőzötté váltak. 14 alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál K65R mutációt találtak a 245 mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt találtak (amelyhez az emtricitabinnel szembeni rezisztencia társult) az emtricitabin és tenofovir csoportban 3-ból 1 alany HIV vírusában.

Klinikai adatok

A HIV-1 fertőzés kezelése

Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n=255) vagy naponta kétszer lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n=254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt, valamint efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV-1 RNS-szintje (5,02 és 5,00 log10 kópia/ml) és CD4-sejtszáma (233 és 241 sejt/mm3) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan <400 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a <400 vagy <50 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4-sejtszám eltérése a kiindulási értéktől.

A 48 hetes elsődleges végpontadatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációval együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144 hetes másodlagos végpontadatok szintén az 4. táblázatban láthatóak.

4. táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és 144-hetes hatásossági adatai.

	GS-01-934 48 hétig tartó kezelés			GS-01-934 144 hétig tartó kezelés
	Emtricitabin+ tenofovir‑dizoproxil +efavirenz	Lamivudin+ zidovudin+efavirenz		Emtricitabin+ tenofovir‑dizoproxil +efavirenz*		Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz
HIV-1 RNS <400 kópia/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)		71% (161/227)		58% (133/229)
p-érték	0,002**			0,004**
%‑os különbség (95%CI)	11% (4% ‑ 19%)			13% (4% ‑ 22%)
HIV-1 RNS <50 kópia/ml (TLOVR)	80% (194/244)		70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
p-érték	0,021**			0,082**
%‑os különbség (95%CI)	9% (2% ‑ 17%)			8% (-1% ‑ 17%)
A CD4-sejtszám (sejt/mm3) átlagos eltérése a kezdeti értéktől	+190		+158	+312	+271
p-érték	0,002a			0,089a
Különbség (95%CI)	32 (9 ‑ 55)			41 (4 ‑ 79)

* Az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kezelésben részesülő csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak.

** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4-sejtszám szerint rétegezve TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő)

a: Van Elteren teszt

Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ánál, illetve 64%-ánál a HIV-1 RNS <50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4-sejtszám kezdeti értékétől sorrendben +185 sejt/mm3, illetve +196 sejt/mm3 volt.

HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Preexpozíciós profilaxis

Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) az emtricitabint és tenofovirt és a placebót értékelték 2499, olyan nem HIV-fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja

	Placebo (n = 1248)	Emtricitabin és tenofovir (n = 1251)
Életkor (év), átlag (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rassz, N (%)
Fekete/afroamerikai	97 (8)	117 (9)
Fehér	208 (17)	223 (18)
Kevert / egyéb	878 (70)	849 (68)
Ázsiai	65 (5)	62 (5)
Hispán / latino etnikum, N (%)	906 (73)	900 (72)
Szexuális kockázati tényezők a szűréskor
Partnerek száma az előző 12 hétben, átlag (SD)	18 (43)	18 (35)
URAI az előző 12 hétben, N (%)	753 (60)	732 (59)
URAI HIV+ (vagy nem ismert státuszú) partnerrel az előző 6 hónapban, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Részvétel tranzakciós szexben az elmúlt 6 hónapban, N (%)	510 (41)	517 (41)
Ismerten HIV+ partner az elmúlt 6 hónapban, N (%)	32 (3)	23 (2)
Syphilis szeroreaktivitás, N (%)	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Szérum herpes simplex vírus 2-es típus fertőzés, N (%)	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Vizelet leukocyta észteráz pozitivitás, N (%)	22 (2)	23 (2)

URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív anális közösülés

A HIV szerokonverzió általános, illetve a legnagyobb arányú magas kockázati tényezővel (védekezés nélküli, receptív anális közösülés) jellemzett alcsoportban való incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).

6. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban

	Placebo	Emtricitabin és tenofovir		P-értéka, b
mITT elemzés
Szerokonverziók/N	83/1217		48/1224	0,002
Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)b	42% (18%, 60%)
URAI a szűrést megelőző 12 hétben, mITT elemzés
Szerokonverziók/N	72/753		34/732	0,0349
Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)b	52% (28%, 68%)

a P-érték lograng próbával. Az URAI esetén a P-értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között.

b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.

7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO−US−104−0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító eset-kontroll elemzés)

Kohorsz	Gyógyszer mérhető	Gyógyszer nem mérhető	Relatív kockázatcsökkenés (2 oldalú 95%-os KI)a
HIV-pozitív résztvevők	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%; 99%)
HIV-negatív, illesztett kontroll résztvevők	63 (44%)	81 (56%)	—

a Relatív kockázatcsökkenés a kettős-vak kezelési szakaszban és a 8 hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az Emtricitabin és tenofovir csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a tenofovir-dizoproxil-DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából.

A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) az emtricitabin és tenofovir-t, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758, olyan nem HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A CO−US−104−0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja

	Placebo (n = 1584)	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 1584)	Emtricitabin és tenofovir (n = 1579)
Életkor (év), medián (Q1, Q3)	34 (28; 40)	33 (28; 39)	33 (28; 40)
Nem, N (%)
Férfi	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Nő	621 (39)	598 (38)	566 (36)
A párok fő jellemzői, N (%) vagy medián (Q1, Q3)
A vizsgálati partner házastársa	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
A vizsgálati partnerrel eltöltött év	7,1 (3,0; 14,0)	7,0 (3,0; 13,5)	7,1 (3,0; 14,0)
Évek száma, amióta tud a diszkordáns státuszról	0,4 (0,1; 2,0)	0,5 (0,1; 2,0)	0,4 (0,1; 2,0)

A HIV szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV-1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy-év Emtricitabin és tenofovir expozíció volt, nőknél pedig a HIV-1 szerokonverzió aránya 0,95/100 személy-év emtricitabin és tenofovir expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10. táblázatban látható.

9. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

	Placebo	Tenofovir-dizoproxil 245 mg	Emtricitabin és tenofovir
Szerokonverziók/Na	52/1578	17/1579	13/1576
Incidencia/100 személy-év (95%-os KI)	1,99 (1,49; 2,62)	0,65 (0,38; 1,05)	0,50 (0,27; 0,85)
Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)	—	67% (44%; 81%)	75% (55%; 87%)

aRelatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo csoporttal hasonlították össze.

10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

Vizsgálati készítmény mennyiségi meghatározása	Mérhető tenofovirszintű minták száma/összes minta (%)		Kockázatbecslés a HIV-1-gyel szembeni védelemre vonatkozóan: Mérhető versus nem mérhető tenofovir
	Eset	Kohorsz	Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)	p-érték
FTC/tenofovir-dizoproxil-csoporta	3 / 12 (25%)	375 / 465 (81%)	90% (56%, 98%)	0,002
Tenofovir-dizoproxil-csoporta	6 / 17 (35%)	363 / 437 (83%)	86% (67%, 95%)	< 0,001
Adherencia alvizsgálat	Adherencia alvizsgálat résztvevőib
	Placebo	Tenofovir-dizoproxil 245 mg+Emtricitabin és tenofovir	Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)	p-érték
Szerokonverziók/Nb	14 / 404 (3,5%)	0 / 745 (0%)	100% (87%, 100%)	< 0,001

a„Eset” = HIV szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil, mind az Emtricitabin és tenofovir csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy az Emtricitabin/tenofovir csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából.

b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében.

Gyermekek és serdülők

Az emtricitabint és tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

HIV-1 fertőzés kezelése gyermekgyógyászati betegeknél

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin és tenofovir HIV-1 fertőzött gyermekgyógyászati betegeken való alkalmazására vonatkozóan.

Az emtricitabin és tenofovir klinikai hatásosságát és biztonságosságát emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló szerekként való adását magukba foglaló vizsgálatokból állapították meg.

Emtricitabinnal végzett vizsgálatok

A 4 hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy 48 héten keresztül megtartotta a plazma HIV-1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤ 50 kópia/ml értéket).

Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok

A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1 fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont).

A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 - <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték - 1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt).

Preexpozíciós profilaxis gyermekgyógyászati betegeknél

A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin és tenofovir hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin és tenofovir hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese- és csonthatásai serdülőknél bizonytalanok (lásd 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy egyszeri dózis vizsgálat támasztja alá, melyben a 200 mg-os emtricitabin kemény kapszulát és a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettát éhgyomorra adták egészséges alanyoknak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil per os alkalmazása után az egészséges személyeknél az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5-3 órán belül éri el a maximális szintet. Ha az emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt étellel együtt vették be, az éhomi beadáshoz képest a maximális tenofovir-koncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, míg a tenofovir-AUC 35%‑kal, a Cmax értéke 15%‑kal nőtt, ha az emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil étkezés közbeni bevétele javasolt.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási térfogata körülbelül 1,4 l/ttkg, míg a tenofoviré 800 ml/ttkg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil per os alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02‑200 mikrogramm/ml közötti intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir koncentráció 0,01-25 mikrogramm/ml-es tartományában kevesebb, mint sorrendben 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az emtricitabin csupán korlátozott mértékben metabolizálódik. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vesén keresztül ürül, a teljes dózis visszanyerhető a vizeletből (körülbelül 86%), valamint a székletből (körülbelül 14%). A vizeletből az emtricitabin-dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/perc volt. Per os alkalmazás után az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra.

A tenofovir elsősorban a vese útján választódik ki, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%‑a távozik változatlan formában a vizelettel. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/perc volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/percre becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12-18 óra.

Idősek

Idősek körében (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva).

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája hasonló a női és férfi betegeknél.

Etnikai csoportok

Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és (18 évnél fiatalabb) serdülőknél az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1 fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű gyermek és serdülő betegnél (életkoruk 12 − < 18 év), valamint 23 HIV-1 fertőzött, 2 − < 12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 6,5 mg/testtömeg kg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz.

Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1 fertőzött serdülőknél és felnőtteknél hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1 fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikája HIV-1 fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a különálló emtricitabin és tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött alanyok esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normál vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50-79 ml/perc; közepesen súlyos vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/perc; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10-29 ml/perc).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 12 (25%) mikrogramm×óra/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 20 (6%) mikrogramm×óra/ml-re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 25 (23%) mikrogramm×óra/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 34 (6%) mikrogramm×óra/ml-re emelkedett.

Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 2185 (12%) ng×óra/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×óra/ml-re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 6009 (42%) ng×óra/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 15 985 (45%) ng×óra/ml-re emelkedett.

A normál vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő HIV-1 fertőzött betegek esetében az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil dózisintervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin-szint csökkenéséhez vezet. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin-expozíció 53 (19%) mikrogramm×óra/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir-expozíció 42 857 (29%) ng×óra/ml-re emelkedett.

Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/perc között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.

Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nincs adat a dózisra vonatkozó javaslatok megtételéhez (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő alanyoknál.

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzötteknél általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzött betegekéhez.

Nem HIV-fertőzött, a Child–Pugh–Turcotte- (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő alanyok esetében, ami arra utal, hogy ezeknél az alanyoknál nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng×óra/ml-rel szemben a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng×óra/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng×óra/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Emtricitabin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Tenofovir-dizoproxil

A tenofovir -dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum-foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekek, serdülők vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett reparációs DNS-szintézis (UDS, unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, egy perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja

Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6.​ GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz (E460)

hidegen duzzadó kukoricakeménytő

kroszkarmellóz-nátrium (E466)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol) (E1203)

titán‑dioxid (E171)

makrogol 3350 (E1521)

talkum (E553b)

indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtablettát tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén (PP), gyermekbiztos kupakkal lezárva, és szilikagél nedvességmegkötőt tartalmazó HDPE betéttel (szabadon mozgó tartozék) ellátva.

30 db (1 × 30 db) filmtablettát és 90 db (3 × 30 db) filmtablettát tartalmazó külső doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 10237 Prága 10,

Csehország

8.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23018/01 30× (1×30) tartályban

OGYI-T-23018/02 90× (3×30) tartályban

9.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 18.