Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml intesztinális gél alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml intesztinális gél

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg levodopát és 5 mg karbidopa-monohidrátot tartalmaz milliliterenként.

2000 mg levodopát és 500 mg karbidopa-monohidrátot tartalmaz 100 milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Intesztinális gél.

Csaknem fehér vagy halványsárga gél.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Levodopára reagáló, súlyos motoros fluktuációval és hyperkinesiával vagy dyskinesiával járó, előrehaladott Parkinson-kór olyan esetei, amikor az antiparkinson szerek rendelkezésre álló gyógyszer-kombinációi nem hoznak kielégítő eredményt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Duodopa folyamatos, bélben történő alkalmazásra szolgáló gél. Hosszú távú alkalmazás esetén a gélt hordozható pumpával, közvetlenül a duodenumba vagy a jejunum felső szakaszába kell juttatni egy állandó szondával, ami percutan endoszkópos gastrostomia során behelyezett külső transabdominalis tubusból és egy belső, intestinalis tubusból áll. Amennyiben a percutan endoszkópos gastrostomia valamilyen oknál fogva nem kivitelezhető, alternatívaként megfontolandó a radiológiai módszerrel végzett gastrojejunostomia. A transabdominalis port kialakítását és a dózistitrálást neurológiai szakrendelő bevonásával kell végezni.

Az állandó jejunalis szonda (PEG-J) percutan endoszkópos gastrostomiával történő behelyezése előtt ideiglenes nasoduodenalis/nasojejunalis szonda alkalmazását kell megfontolni annak eldöntésére, hogy a beteg kedvezően reagál-e erre a kezelési módra. Azokban az esetekben, amelyekben az orvos megítélése szerint ez az értékelés nem szükséges, a nasojejunalis próbafázis elhagyható és a kezelés közvetlenül megkezdhető a PEG-J szonda behelyezésével. A dózist a beteg egyéni optimális klinikai válaszát alapul véve kell beállítani, ami a nap folyamán jelentkező, funkcionális ON időtartamok maximálását, az OFF epizódok (bradykinesia) számának és időtartamának a minimalizálását, továbbá az életvitelt ellehetetlenítő, dyskinesiával járó ON időtartamok minimalizálását jelenti.

Az ajánlásokat lásd az „Adagolás” címszó alatt.

A Duodopát kezdetben monoterápiaként kell alkalmazni. Ha szükséges, adhatók párhuzamosan egyéb, Parkinson-kór kezelésére alkalmazott gyógyszerek is. A Duodopa alkalmazására csak a CADD-Legacy 1400 pumpa (CE-jelölésű) használható. A hordozható pumpa használati utasítását kézikönyvként mellékelik a pumpához.

Az állandó szondán keresztül történő Duodopa-kezelés bármikor leállítható, ilyenkor a szondát eltávolítják és hagyják begyógyulni a sebet. A kezelést ilyen esetben per os alkalmazható, levodopa/karbidopa kombinációt tartalmazó gyógyszerrel kell folytatni.

Adagolás

A Duodopa teljes napi adagja három, egyénileg beállított dózisból tevődik össze, ezek a reggeli bolus adag, a folyamatos fenntartó adag és a hozzávetőleg 16 óra alatt alkalmazott extra bolus adagok. A kezelés általában a beteg ébrenléte alatt történik. Amennyiben ez orvosi szempontból indokolt, a Duodopa akár 24 órán keresztül is alkalmazható.

A gyógyszert tartalmazó kazetták egyszer használatosak és nem szabad azokat 24 óránál hosszabb ideig alkalmazni – még abban az esetben sem, ha marad bennük egy kevés gyógyszer. A felnyitott kazettát nem szabad újból felhasználni.

A lejárati idő vége felé a gél enyhén sárgás színűvé válhat. Ez nem befolyásolja sem a gyógyszer koncentrációját, sem a kezelést.

Reggeli adag: A reggeli bolus adagot pumpával adagolják a gyors (10-30 perc alatti) terápiás dózisszint elérése céljából. Az adagot a beteg előző napi reggeli levodopa bevitele alapján + szonda holtterét feltöltő gél mennyisége alapján kell kiszámítani. A reggeli összdózis általában 5-10 ml; ez 100‑200 mg levodopának felel meg és szokásosan nem több 15 ml-nél (300 mg levodopánál).

Folyamatos fenntartó adag: A folyamatos fenntartó dózis 2 mg/óra (0,1 ml/óra) lépésekben állítható be. Az adagot a beteg előző napi levodopa bevitele alapján kell kiszámítani. Amikor a kiegészítő gyógyszerek adagolását abbahagyták, a Duodopa dózisát be kell állítani. A folyamatos fenntartó adag egyénileg állítandó be, amit 1-10 ml/óra (20-200 mg/óra levodopa); általában 2-6 ml/óra (40‑120 mg/óra levodopa) tartományban kell tartani. Az ajánlott maximális napi adag 200 ml (lásd 4.4 pont). Kivételes esetekben ennél nagyobb adagra is szükség lehet.

Például:

Duodopából a napi levodopa bevitel: 1640 mg/nap

Reggeli bolus adag: 140 mg = 7 ml (nem tartalmazza a bélszonda holtterét feltöltő gél mennyiségét)

Folyamatos fenntartó adag: 1500 mg/nap

1500 mg/nap: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa/nap

A bevitel 16 órán át kalkulálva: 75 ml/16 óra = 4,7 ml/óra

Extra bolus adagok: Amennyiben a beteg a nap folyamán hypokinetikussá válik, szükség szerint alkalmazható. Az extra dózist egyedileg kell beállítani, ami normál esetben 0,5‑2 ml. Ritka esetekben ennél magasabb dózis lehet szükséges. Amennyiben naponta >5 extra dózis szükséges, a fenntartó adagot emelni kell.

A kezdeti dózis beállítása után pár héten keresztül el kell végezni a reggeli, a fenntartó és az extra adagok finom beállítását.

A kezelés monitorozása

A kezelésre adott válasz hirtelen romlása, a motoros fluktuációk visszatérése megalapozza annak gyanúját, hogy a szonda distalis része kimozdult a duodenumból/jejunumból a gyomorba. A szonda helyzetét röntgenfelvétellel kell ellenőrizni és a szonda végét vissza kell helyezni a duodenumba/ jejunumba.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Duodopának gyermekeknél és serdülőknél levodopára reagáló, súlyos motoros fluktuációval és hyper‑/dyskinesiával járó, előrehaladott Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Idősek

Jelentős tapasztalat áll rendelkezésre idős betegek levodopa/karbidopa kombinációval történő kezelésével. A gyógyszeradagot minden esetben – az idős populációt is ideértve – egyedileg, titrálással kell beállítani.

Vese- vagy májkárosodás

A karbidopa és a levodopa farmakokinetikáját máj-, vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A Duodopa adagolását egyénre szabottan, az optimális hatásig titrálják (ez megfelel az egyénileg optimalizált levodopa- és karbidopa-expozíciónak). Így a dózistitrálás közvetetten figyelembe veszi a máj- és a vesekárosodás levodopa és karbidopa expozícióra potenciálisan kifejtett hatásait. A dózistitrálást súlyos vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell végezni (lásd 4.4 pont).

A kezelés megszakítása

Ha hirtelen dóziscsökkentés válik szükségessé, vagy ha le kell állítani a Duodopa-kezelést, akkor ezt a betegek gondos megfigyelésével kell végezni, különösen akkor, ha a beteg egyidejűleg antipszichotikumokat is szed (lásd 4.4 pont).

Alacsony konfúziós küszöbbel járó, diagnosztizált dementia, valamint annak gyanúja esetén a pumpát csak az ápolószemélyzet, vagy a gondozó kezelheti.

A kazetta alkalmazásához azt az utasításoknak megfelelően csatlakoztatni kell a hordozható pumpa és a nasoduodenalis szonda vagy a duodenalis/jejunalis szonda alkotta rendszerhez.

4.3 Ellenjavallatok

A Duodopa alkalmazása ellenjavallt:

a készítmény a hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

szűkzugú glaucoma,

súlyos szívelégtelenség,

súlyos szívritmuszavar,

akut stroke,

- nem-szelektív MAO-gátlók, valamint szelektív MAO-A-gátlók együttes alkalmazása Duodopával ellenjavallt. Ezeknek a gátlószereknek az alkalmazását legalább 2 héttel a Duodopa terápia megkezdése előtt le kell állítani. A Dudodopa együtt alkalmazható a gyártó által ajánlott dózisban adott, szelektív MAO-B-gátlóval (pl. szelegilin-hidroklorid) (lásd 4.5 pont).

- olyan állapotok, amelyekben ellenjavallt az adrenerg szerek alkalmazása, pl. pheochromocytoma, hyperthyreosis és Cushing-kór.

Mivel a levodopa melanoma malignumot aktiválhat, a Duodopa nem alkalmazható, ha a beteg bőrén gyanús, nem diagnosztizált bőrelváltozások láthatók, vagy melanoma szerepel a kórelőzményében.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések közül több a generikus levodopára vonatkozik, és ebből kifolyólag a Duodopára is érvényes.

- A Duodopát nem ajánlott gyógyszer által kiváltott extrapiramidalis reakciók kezelésére alkalmazni.

- A Duodopa-kezelést csak óvatosan szabad alkalmazni olyan betegek esetében, akik súlyos cardiovascularis vagy tüdőbetegségben, asthma bronchialéban, vese-, máj- vagy endokrin betegségben szenvednek, vagy akik kórelőzményében peptikus fekély vagy görcsroham szerepel.

- Myocardialis infarctus kórelőzménye esetén, ha pitvari, nodalis vagy kamrai arrhythmiák maradtak vissza, a kezdeti dózisbeállítás időszakában különösen gondosan kell monitorozni a szívműködést.

- Duodopával kezelt betegeknél gondosan figyelni kell az elmeállapot változásait (depresszió öngyilkossági tendenciákkal és egyéb súlyos mentális zavarok). Az aktuálisan pszichotikus betegeket, vagy akiknek a kórelőzményében pszichózis fordult elő, körültekintően kell kezelni.

- Dopaminreceptor-blokkoló tulajdonságokkal rendelkező antipszichotikumokat, különösen a D2‑receptor-antagonistákat, csak körültekintéssel szabad a Duodopával egyidejűleg alkalmazni. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert csökkenhet a gyógyszer antiparkinson hatása, illetve súlyosbodhatnak a parkinsonismus tünetei (lásd 4.5 pont).

- Krónikus, nyitott zugú glaucomában szenvedő betegek megfelelő ellenőrzés mellett kezelhetők Duodopával, az intraocularis nyomás ellenőrzésével, és változásainak gondos monitorozása mellett.

- A Duodopa orthostaticus hypotoniát válthat ki. Emiatt a Duodopa csak kellő elővigyázatossággal adható olyan betegeknek, akik más olyan gyógyszereket is szednek, amelyek előidézhetnek orthostaticus hypotoniát (lásd 4.5 pont).

Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a levodopa alkalmazása álmossággal és hirtelen elalvási epizódokkal járhat, ezért alkalmazásának ideje alatt gépjárművezetés és gépek kezelése során körültekintés szükséges (lásd 4.7 pont).

- Olyan esetekben, amikor az antiparkinson szerek alkalmazását hirtelen függesztették fel, malignus neuroleptikus szindrómára (NMS) emlékeztető tünetegyüttesről számoltak be izommerevséggel, lázzal, és a mentális állapot változásaival (pl. izgatottság, zavartság, coma) és emelkedett szérum kretain-foszkokináz szinttel. Ritkán malignus neuroleptikus szindrómával (NMS) járó szekunder rhabdomyolysis, vagy súlyos dyskinesiák előfordulását is megfigyelték Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Emiatt gondos megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a levodopa/karbidopa kombináció dózisát hirtelen lecsökkentik vagy teljesen leállítják a kezelést – különösen, ha ezek a betegek antipszichotikumokat is szednek. Duodopával kapcsolatban nem jelentettek sem malignus neuroleptikus szindrómát, sem rhabdomyolysist.

- A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb levodopát tartalmazó dopaminerg kezelésben (beleértve a Duodopát) részesülő betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek bármelyike kialakul, a kezelés felülvizsgálata javasolt.

- Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy Parkinson-betegek esetében nagyobb a melanoma kialakulásának kockázata, mint az általános népességben. Nem világos, hogy a fokozott kockázat a Parkinson-kórra, vagy más tényezőkre (pl. a Parkinson-kór kezelésére használatos gyógyszerekre) vezethető-e vissza. Emiatt a betegeknek és az egészségügyi szolgáltatóknak tanácsos rendszeres időközönként monitorozni a melanomák kialakulását, mialatt bármilyen javallat alapján Duodopát alkalmaznak. Ideális esetben, a bőr időszakos vizsgálatát megfelelően képesített szakembernek (pl. bőrgyógyásznak) kell elvégeznie.

Amennyiben általános anaesthesia válik szükségessé, akkor a Duodopa-kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg fogyaszthat folyadékot és szájon át beveheti a gyógyszereit. Ha a terápiát átmenetileg le kell állítani, a Duodopa-kezelést a korábban alkalmazott dózissal lehet újraindítani, amint a beteg számára engedélyezik az orális folyadékbevitelt.

Előfordulhat, hogy a Duodopa adagját csökkenteni kell a levodopa által indukált dyskinesia elkerülése céljából.

Hosszan tartó Duodopa-terápia során ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a májfunkciót, a haemopoetikus-, szív-érrendszeri-, és veseműködést.

A Duodopa hidrazint tartalmaz (a karbidopa bomlásterméke), ami genotoxikus és esetleg karcinogén is lehet. A Duodopa ajánlott átlagos napi adagja 100 ml, ez 2 g levodopát és 0,5 g karbidopát tartalmaz. Az ajánlott maximális napi adag 200 ml. Így átlagosan napi 4 mg (legfeljebb napi 8 mg) hidrazin kerül a beteg szervezetébe. Ennek a hidrazin-expozíciónak a klinikai jelentősége nem ismert.

A hasüreg felső részében korábban elvégzett műtét megnehezítheti a gastrostomia és a jejunostomia végrehajtását.

A klinikai vizsgálatok során jelentett és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt szövődmények többek között tályog, bezoár kialakulása, ileus, erosio/fekélyképződés az implantátum helyén, bélvérzés, bél-ischaemia, bélelzáródás, bélperforáció, intussusceptio, pancreatitis, peritonitis, pneumonia (ideértve az aspiratios pneumoniát), pneumoperitoneum, postoperatív sebfertőzés és sepsis. A „bezoárok” a bélcsatornában visszamaradt, megemészthetetlen anyagokból (például zöldségek vagy gyümölcsök megemészthetetlen rostjai) álló konkrementumok. Zömmel a gyomorban találhatók, azonban másutt is előfordulhatnak a bélcsatornában. A jejunalis szonda vége körül lévő bezoárok lehetnek a gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy az intussusceptio kiindulópontjai. A hasi fájdalom az előbb felsorolt szövődmények tünete lehet. Egyes szövődmények súlyos kimenetelűek lehetnek, pl. műtétet igényelhetnek és/vagy halálhoz vezethetnek. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha az előbbi szövődmények bármelyikéhez társuló tüneteket észlelnek.

Előfordulhat, hogy a beteg nem képes megfelelően kezelni a rendszert (pl. a pumpa és a szonda csatlakozóit). Ez komplikációkhoz vezethet. Ilyenkor a beteg gondozójának (pl. ápolónő, segédápolónő vagy közeli rokon) segítségére szorul.

A bradykinesia hirtelen vagy fokozatos súlyosbodása bármely okból kialakult dugulást jelezhet az eszközben, amit ki kell vizsgálni.

A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegeknél megfigyelt addikciós zavar, amely a készítmény túlzott használatát eredményezi. A kezelés megkezdése előtt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell a DDS kialakulásának potenciális kockázatára (lásd még 4.8 pont).

Levodopa/karbidopa intesztinális géllel kezelt betegeknél polyneuropathiát jelentettek. A kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell, hogy a beteg kórtörténetében szerepel-e a polyneuropathia vagy mutatkoznak-e annak jelei és fennállnak-e az ismert kockázati tényezői.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Duodopával nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Az alábbi kölcsönhatásokat a generikus levodopa/karbidopa kombinációval észlelték.

Körültekintés szükséges a Duodopa és az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor:

Antihipertenzívumok

Tünetekkel járó orthostaticus hypotonia jelentkezhet, ha levodopa és dekarboxiláz-inhibitor kombinációjával egészítik ki a vérnyomáscsökkentőket már szedő betegek kezelését. Szükségessé válhat a vérnyomáscsökkentő adagjának módosítása.

Antidepresszánsok

Ritkán beszámoltak triciklikus antidepresszáns és karbidopa/levodopa készítmények egyidejű alkalmazásából eredő mellékhatásokról, többek között hypertoniáról és dyskinesiáról.

Antikolinerg szerek

Az antikolinerg szerek a levodopával szinergizmusban hatva csökkenthetik a tremort. Az együttes alkalmazás azonban a kóros, akarattól független mozgások fokozódásához vezethet. Az antikolinerg szerek csökkenthetik a levodopa hatását, mivel késleltetik annak felszívódását. Szükségessé válhat a Duodopa adagjának módosítása.

COMT-gátlók (tolkapon, entakapon)

COMT-(katekol-O-metil-transzferáz)-gátlók és Duodopa együttes alkalmazása fokozhatja a levodopa biohasznosulását. Szükségessé válhat a Duodopa adagjának módosítása.

Egyéb gyógyszerek

A dopaminreceptor-antagonisták (egyes antipszichotikumok, pl. fenotiazinok, butirofenonok és risperidon, valamint antiemetikumok, pl. metoklopramid), a benzodiazepinek, izoniazid, fenitoin és papaverin csökkenthetik a levodopa terápiás hatását. Azoknál a betegeknél, akik ezeket a gyógyszereket szedik a Duodopával együtt, gondosan figyelni kell tartani a terápiás válasz esetleges csökkenésére.

A Duodopa szedhető együtt szelektív MAO-B-gátló gyógyszer (pl. szelegilin-hidroklorid) ajánlott dózisával. Szelektív MAO-B-gátló hozzáadásakor a levodopa adagjának csökkentésére lehet szükség.

Szelegilin és levodopa/karbidopa egyidejű alkalmazása súlyos orthostaticus hypotoniával járhat.

Az amantadin és a levodopa szinergista hatásúak. Az amantadin fokozhatja a levodopa mellékhatásait. Kombinált terápia során szükséges lehet a Duodopa adagjának módosítása.

A szimpatomimetikumok fokozhatják a levodopa cardiovascularis mellékhatásait.

A levodopa kelátot képez a gyomor-bél csatornában lévő vassal és ez a levodopa csökkent felszívódásához vezet.

Mivel a levodopa és egyes aminosavak egymás kompetitorai, a levodopa felszívódása zavart szenvedhet fehérjedús étrendet tartó betegek esetében.

Az antacidumok és a Duodopa alkalmazásának hatását a levodopa biohasznosulására nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A levodopa/karbidopa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Duodopa nem ajánlott a terhesség alatt, továbbá fogamzóképes, fogamzásgátlást nem alkalmazó nők esetében sem – kivéve, ha az anya állapotának javulásától várható előny felül nem múlja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot.

Szoptatás

A levodopa és feltehetően a levodopa metabolitjai kiválasztódnak az emberi anyatejbe. Bizonyított, hogy a tejtermelés csökken a levodopa kezelés alatt.

Nem ismert, hogy a karbidopa vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek adatai szerint a karbidopa kiválasztódik az állatok tejébe.

A levodopa/karbidopa vagy metabolitjaik újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásáról nincs elegendő információ. A Duodopa alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az önmagában alkalmazott karbidopával vagy levodopával elvégzett preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a termékenységet károsan befolyásoló mellékhatásokat. A levodopa és a karbidopa kombinációjával állatokon nem végeztek fertilitási vizsgálatokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Duodopa jelentősen befolyásolhatja a járművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A levodopa és karbidopa szédülést és orthostaticus hypotoniát okozhat. Ezért gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően kell eljárni. Amennyiben a Duodopával kezelt betegek aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvási epizódokról számolnak be, tanácsolni kell nekik, hogy ne vezessenek, és ne végezzenek olyan tevékenységeket, amelyek során az éberség csökkenése miatt súlyos sérülés veszélyének vagy életveszélynek tennék ki magukat vagy másokat (pl. gépek kezelése), míg ezek a visszatérő epizódok és az aluszékonyság el nem múlik (lásd 4.4 pont is).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Duodopa rendszer alkalmazása során többek között hányinger és dyskinesia jelentkezhet gyakori, gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként.

A Duodopa rendszer alkalmazásakor gyakran előforduló, az eszközzel és a beavatkozással összefüggő mellékhatások többek között: hasi fájdalom, az eszköz behelyezésének szövődményei, túlzott mértékű sarjszövet-képződés, bőrpír a bemetszés helyén, posztoperatív sebfertőzés, váladékozás a beavatkozás után, a beavatkozás fájdalmassága, reakció a beavatkozás helyén.

Ezeknek a mellékhatásoknak a zömét a vizsgálatok korai szakaszában jelentették, a percutan endoszkópos gastrostomia elvégzését követő első 28 napon belül.

A Duodopával kapcsolatban jelentett nemkívánatos hatások

A Duodopa biztonságosságát a standard, orális (100 mg/25 mg) levodopa/karbidopa kombinációval hasonlították össze 71 előrehaladott Parkinson-kóros betegnél, akik egy randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, aktív kontrollos, 12 hetes vizsgálatban vettek részt. További vizsgálati adatokat egy nyílt, 12 hónapos, 354 előrehaladott Parkinson‑kóros betegen elvégzett vizsgálatban és nyílt kiterjesztései során gyűjtöttek.

Az összes vizsgálatban Duodopával kezelt betegek adatait elemezték – tekintet nélkül a vizsgálati elrendezésre (kettős vak vagy nyílt), hogy összesíthessék a gyógyszerrel összefüggő mellékhatásokat. Egy másik elemzés során PEG‑J szondán át adagolt Duodopával, vagy placebo géllel kezelt betegek adatait dolgozták fel, hogy átfogó képet kapjanak az összes vizsgálatban előfordult, az eljárással és az eszközzel összefüggő mellékhatásokról – tekintet nélkül a vizsgálati elrendezésre (kettős vak vagy nyílt).

Ezeket a gyógyszer-, beavatkozás-, vagy eszközfüggő mellékhatásokat a kezelés során fellépő gyakoriság alapján, tekintet nélkül az okozati összefüggésre – a Duodopa forgalomba hozatalt követő alkalmazása során észleltekkel együtt – az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján.

a Klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások. A megadott gyakoriságok a nemkívánatos események gyakoriságát mutatják, tekintet nélkül az okozati összefüggésnek vizsgáló általi megítélésére.

b A Duodopa alkalmazása során megfigyelt mellékhatások, amelyek gyakoriságáról nincsenek becslések. A gyakoriság szerinti besorolás a szájon át adott levodopa/karbidopa kombinációról rendelkezésre álló historikus adatokon alapul.

c Impulzuskontroll-zavarok: kóros játékszenvedély, fokozott libido és hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falásroham vagy kényszeres evés jelentkezhet dopamin-agonistákkal és/vagy más levodopát is tartalmazó dopaminerg szerekkel (pl. Duodopával) kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont, „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”)

d A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegeknél megfigyelt addikciós zavar. Az érintett betegek kompulzív viselkedésmintát mutatnak a dopaminerg szerek helytelen, a motorikus tünetek szabályozásához elegendőnél nagyobb dózisban történő alkalmazásával kapcsolatban, amely egyes esetekben súlyos dyskinesiákat eredményezhet (lásd még 4.4 pont).

e Az eszköz behelyezésének szövődményét mind nasojejunalis, mind PEG-J szonda alkalmazásakor gyakran jelentették mellékhatásként. Az utóbbi mellett, nasojejunalis szonda alkalmazása esetén a következő mellékhatások közül egyet, vagy többet is jelentettek: orrgarati fájdalom, haspuffadás, hasi fájdalom, hasi panasz, fájdalom, garat-irritáció, gyomor-bél sérülés, nyelőcsővérzés, szorongás, nehezített nyelés, és hányás. A PEG-J szondával összefüggő mellékhatásokkal együtt a következő mellékhatások közül jelentettek egyet vagy többet: hasi fájdalom, hasi panasz, haspuffadás, bélgázok, vagy pneumoperitoneum. További, nem súlyos, az eszközbehelyezés valamely szövődményével együtt bejelentett mellékhatások: hasi panasz, felhasi fájdalom, nyombélfekély, nyombélfekély-vérzés, erosiv duodenitis, erosiv gastritis, gyomor-bél vérzés, peritonitis, pneumoperitoneum, vékonybél-fekély.

A bélszonda kimozdulása a gyomorba, vagy az eszköz eldugulása a motoros fluktuációk kiújulásához vezet.

A következőkben (MedDRA terminológia szerint) felsorolt további, mellékhatásokat szájon át adott levodopa/karbidopa kezelés során észlelték – ezek Duodopa alkalmazásakor is előfordulhatnak.

2. táblázat: Perorális levodopa/karbidopa kezelés során megfigyelt mellékhatások.

Laboratóriumi értékek

Levodopa/karbidopa kombinációval végzett kezelés során a laboratóriumi értékek alábbi eltéréseiről számoltak be, ezeket a betegek Duodopa kezelése során is figyelembe kell venni: emelkedett karbamid-nitrogén, alkalikus-foszfatáz, ASAT ALAT, LDH, bilirubin, vércukor, kreatinin, húgysav és pozitív Coomb’s teszt; csökkent hemoglobin és hematokrit. Beszámoltak leukociták, baktériumok és vér megjelenéséről is a vizeletben.

A levodopa/karbidopa és így a Duodopa álpozitív reakciót okozhat, amikor tesztcsíkot használnak a vizelet ketontartalmának kimutatására. Ez a reakció a vizeletminta felforralása után sem változik. A glükóz-oxidáz módszer alkalmazása álnegatív eredményt adhat a glycosuria tesztelésénél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A levodopa/karbidopa túladagolásának legfeltűnőbb klinikai tünetei a dystonia és a dyskinesia. A blepharospasmus a túladagolás korai tünete lehet.

Az akut Duodopa túladagolás kezelése általában megegyezik az akut levodopa-túladagolás kezelésével, azonban a piridoxin nem alkalmas a Duodopa hatásának semlegesítésére. A beteg EKG-monitorozása és gondos megfigyelése szükséges arra az esetre, ha szívritmuszavarok jelentkeznének. Szükség esetén megfelelő antiarrhythmiás terápiát kell alkalmazni. Figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg más gyógyszereket is bevehetett a Duodopa alkalmazása mellett. Ezidáig nem számoltak be a dialízis alkalmazásával szerzett tapasztalatokról, ezért ennek haszna a túladagolás kezelésében nem ismert.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, Levodopa és dekarboxiláz-inhibitorok

ATC kód: N04B A02

Hatásmechanizmus

A Duodopa a levodopa és karbidopa 4:1 arányú kombinációját tartalmazza. A gél gyógyszerforma lehetővé teszi a folyamatos intestinalis infúziós adagolást a súlyos motoros fluktuációval és hyper-/dyskinesiával járó, előrehaladott Parkinson-kór kezelésében. A levodopa a dopamin prekurzora, ami enyhíti a Parkinson-kór tüneteit, miután az agyban dopaminná dekarboxilálódik. A karbidopa, amely nem jut át a vér-agy gáton, extracerebrálisan gátolja a levodopa dekarboxilációját, ez azt jelenti, hogy a levodopának nagyobb mennyisége juthat az agyba és alakulhat dopaminná. Karbidopa egyidejű alkalmazása nélkül a levodopának sokkal nagyobb mennyiségére lenne szükség a kívánt hatás eléréséhez. A Duodopa egyénre szabott dózisainak intestinalis infúziója állandó levodopa plazmakoncentrációt tart fenn az egyéni terápiás tartományban.

Farmakodinámiás hatások

Az intestinalis Duodopa-kezelés mérsékli a motoros fluktuációkat és csökkenti az „OFF” időszakokat olyan előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akiket tablettában alkalmazott levodopa/dekarboxiláz-inhibitor kombinációval kezeltek sok éven át. A motoros fluktuációk és a hyper-/dyskinesia csökkenése annak a ténynek tulajdonítható, hogy a levodopa plazmakoncentrációja kevésbé változik, mint a szájon át adagolt karbidopa/levodopa esetén, és ez lehetővé teszi a szűk terápiás tartományban történő kezelést. A motoros fluktuációra és a hyper-/dyskinesiára gyakorolt terápiás hatás gyakran már a kezelés első napján kialakul.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Duodopa hatásosságát két, azonos felépítésű, III. fázisú, 12 hetes, randomizált, kettős vak, kettős placebót és aktív kontrollt alkalmazó, párhuzamos betegcsoportokon elvégzett multicentrikus vizsgálat során igazolták. A vizsgálatok a 100/25 mg-os levodopa/karbidopa tablettákéval hasonlították össze a Duodopa hatásosságát, biztonságosságát, és tolerálhatóságát. A vizsgálatokat 71, előrehaladott Parkinson-kóros, levodopára reagáló betegen végezték, akiknél az optimalizált, szájon át adott levodopa/karbidopa kombinációval és más, jelenleg hozzáférhető antiparkinson gyógyszerekkel végzett kezelés ellenére folytonosan jelentkeztek motoros fluktuációk. A két vizsgálat eredményeit összevontan elemezték.

Az elsődleges hatásossági végpont statisztikailag szignifikáns átlagos különbséget mutatott a legkisebb négyzetek között a Duodopa javára (3. táblázat). Az elsődleges hatásossági végpont a normalizált „OFF” időszak változása volt (kiindulási értéktől a végpontig) a betegnapló (Parkinson’s Disease Diary©) adatai alapján a kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzéssel.

Az elsődleges végponttal kapcsolatos eredményeket a kiindulástól az egyes vizsgálati vizitekig bekövetkezett változást értékelő MMRM (Mixed-Model Repeated Measures) elemzés is alátámasztotta. Az orális L/C kezelésben részesülő betegekhez viszonyítva, az „OFF” időszakoknak ez az elemzése a Duodopával kezelt csoportban statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást bizonyított a 4. héten, és ez a javulás a 8., 10., és 12. héten is statisztikailag szignifikáns maradt.

A betegnaplók (Parkinson’s Disease Diary©) adatai alapján, az „OFF” időszakok ezen változása mellett, a kellemetlen dyskinesiától mentes, normalizált „ON” időszakok napi átlagának a kiinduláshoz képest mutatkozó, LS módszerrel meghatározott átlagos különbsége is szignifikánsan különbözött a Duodopával, ill. az aktív kontroll szerrel kezelt csoportban. A kiindulási adatokat a randomizálás előtt 3  nappal és az orális kezelés standardizálása után 28 nappal gyűjtötték.

3. táblázat: Az „OFF” időszakok és a kellemetlen dyskinesiától mentes „ON” időszakok változása a kiindulástól a végpont eléréséig

SD = standard deviation, szórás; SE = standard hiba

a. Aktív kontroll kezelés: 100/25 mg levodopa/karbidopa tablettában.

A többi másodlagos hatásossági végpont – a hierarchikus teszteljárás sorrendjében elvégzett – elemzése a Duodopa statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az orális levodopa/karbidopa kombinációval szemben a 39 tételes PDQ (Parkinson’s Disease Questionnaire-39) Összesített Index (Parkinson-kórral összefüggő Életminőségi Index), a CGI-I (Clinical Global Impression) skála pontszám, és az UDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) II. részének (mindennapi életvitel tevékenységeit értékelő (ADL)) pontszáma alapján is. A PDQ-39 Összesített Index a 12. héten 10,9 pontos csökkenést mutatott a kiinduláshoz képest. A többi másodlagos végpont változása (UPDRS III. rész pontszáma, EQ-5D Összesített Index, és ZBI összpontszám) a hierarchikus teszteljárás kritériumai alapján statisztikailag nem volt szignifikáns.

Egy III. fázisú, nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálat 354 betegen, 12 hónapon át értékelte a Duodopa hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát. A célpopuláció előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, levodopára reagáló betegekből állt, akiknél a rendelkezésre álló antiparkinson szerekkel végzett, optimalizált kezelés ellenére motoros fluktuációk jelentkeztek. A normalizált „OFF” időszak napi átlaga a kiindulástól a végpontig -4,44 órával csökkent (a kiinduláskor mért 6,77 óráról a végpont elérésekor mért 2,32 órára) és emellett 4,8 órával hosszabbodott meg a dyskinesiától mentes „ON” időszak.

Egy III. fázisú, nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban 61 betegnél, 12 héten át értékelték a Duodopa dyskinesiára kifejtett hatását az optimalizált gyógyszeres kezeléssel összehasonlítva. A célpopuláció előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, levodopára reagáló betegekből állt, akiknél a motoros fluktuációkat nem sikerült megfelelően kontrollálni az optimalizált gyógyszeres kezeléssel, és akiknek a kiinduláskor az UdysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale, egységes dyskinesia skála) összpontszáma ≥30 volt. Az UDysRS összpontszámnak a kiindulástól a 12. hétig elért változása (az elsődleges hatásossági végpont) a legkisebb négyzetek módszerével mérve statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott (-15,05; P < 0,0001) a Duodopával kezelt csoport javára, az optimalizált gyógyszeres terápiában részesülő csoporttal szemben. Másodlagos hatásossági végpontok fix sorrendű tesztelési eljárással történő elemzése statisztikailag szignifikáns eredményeket mutatott ki a Duodopa javára az optimalizált gyógyszeres kezeléshez képest a következő területeken: zavaró dyskinesiától mentes „ON” időszak (a betegnapló alapján), a PDQ-8 összesített index, CGI-C (Clinical Global Impression Change) pontszám, UPDRS II. rész pontszáma, valamint „OFF” időszak (a betegnapló alapján). Az UPDRS III. részpontszám tekintetében nem ért el statisztikailag szignifikáns szintet.

Gyermekek és serdülők

A Duodopa biztonságosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták; alkalmazása 18 éves kor alatt nem ajánlott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A Duodopát egy közvetlenül a duodenumba, vagy a jejunumba vezetett szondán át alkalmazzák. A levodopa gyorsan és hatékonyan szívódik fel a bélből az egyik, aminosavakat szállító, nagy kapacitású transzportrendszer segítségével. Az orális, azonnali kioldódású levodopa/karbidopa tabletta esetén a levodopa abszolút biohasznosulását 84-99%-nak írták le. Egy vizsgálati populációkat összevető farmakokinetikai elemzés szerint, a Duodopában alkalmazott levodopa biohasznosulása hasonló, mint a szájon át adott 100/25 mg levodopa/karbidopa tabletta esetében.

Egy I. fázisú vizsgálatban a Duodopa intrajejunális alkalmazása rövid idő alatt terápiás levodopa plazmaszintet ért el és az infúzió során mindvégig egyenletes levodopa szintet tartott fenn. Az infúzió leállítása után gyors ütemben csökkent a levodopa szint (1. ábra). A levodopa plazmakoncentráció intra-individuális ingadozása az infúzió megkezdését követő 2-16. óra között csekély (13%) volt.

1. ábra: A levodopa plazmakoncentráció (átlag±szórás) vs. idő profilja Duodopa 16 órás infúziója során

A Duodopát értékelő egyik, kettős vak, aktív-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban a levodopa plazmakoncentráció intra-individuális ingadozása alacsonyabb volt Duodopával (21%), mint szájon át, bekapszulázott tablettaként, 100/25 mg dózisban adott levodopa/karbidopa kombinációval kezelt betegeknél (67%).

Eloszlás

A levodopát karbidopával (egy dekarboxiláz-inhibitorral) együtt alkalmazzák, ami növeli a levodopa biohasznosulását és csökkenti kiürülésének ütemét. A levodopa clearance-e és eloszlási volumene 0,3 l/óra/ttkg, illetve 0,9–1,6 l/ttkg, ha dekarboxiláz-inhibitorral együtt alkalmazzák. A levodopa vörösvérsejt/vérplazma megoszlási hányadosa hozzávetőleg 1. A levodopa plazmafehérjékhez való kötődése elhanyagolható (kb. 10-30%). A levodopát a nagyméretű neutrális aminosavak transzportmechanizmusa juttatja be az agyba.

A karbidopa plazmafehérje kötődése kb. 36%-os. A karbidopa nem hatol át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció és elimináció

Karbidopával együtt adva, a levodopa eliminációs féléletideje kb. 1,5 óra. A levodopa teljes mértékben lebomlás útján ürül ki, a keletkezett metabolitok főként a vizelettel távoznak. A metabolizmus négy útja ismeretes, azonban a levodopa elsősorban az aromás aminosav dekarboxiláz (AAAD) és a katekol-O-metil-transzferáz (COMT) enzimek általi metabolizmus révén eliminálódik. A metabolizmus további útjai a transzamináció és az oxidáció. Enzimgátló alkalmazása nélkül a levodopa AAAD általi dekarboxilezése dopaminná a legfőbb enzimatikus anyagcsereút. Amikor a levodopát karbidopával együtt alkalmazzák, utóbbi gátolja a dekarboxiláz enzimet, aminek következtében a lebomlás fő útjává a katekol-O-metil-transzferáz (COMT) enzimen keresztül történő metabolizáció válik. A levodopa COMT általi O-metilációjával 3-O-metildopa keletkezik.

A karbidopa két fő metabolittá alakul át (alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionsav és alfa-metil-3,4-dihidroxifenilpropionsav). Ez a két metabolit elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában és glükuronid konjugátumokként. A vizeletben ürülő mennyiség 30%-a natív karbidopa. A karbidopa eliminációs felezési ideje kb. 2 óra.

Farmakokinetikai-farmakodinámiás összefüggések

A levodopa plazmakoncentráció ingadozásainak csökkenése mérsékli a terápiás válasz fluktuációit is. Előrehaladott Parkinson-betegségben a szükséges levodopa adag jelentősen eltérő, ezért fontos, hogy az adagot egyénileg, a beteg klinikai válaszának megfelelően állítsák be. A Duodopával kapcsolatban hosszabb idejű kezelésnél nem figyelték meg tolerancia kialakulását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban mind a levodopa, mind a karbidopa/levodopa kombináció visceralis- és csontdeformitást okozott nyulak esetében.

A hidrazin a karbidopa egyik bomlásterméke. Állatkísérletekben a hidrazin jelentős szisztémás toxicitást fejtett ki, különösen, ha inhaláció útján került a szervezetbe. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a hidrazin hepatotoxikus, és a központi idegrendszerre is toxikus (bár orális alkalmazás során erről nem számoltak be), továbbá genotoxikus és rákkeltő hatású is (lásd még a 4.4 pontot).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

karmellóz-nátrium

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlanul: 15 hét.

Első felbontás után: azonnal felhasználandó. A készítményt a hűtőszekrényből történő kivétel után 24 órán belül fel kell használni. A gyógyszermaradványt meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 – 8 °C-on) tárolandó és szállítandó.

A fénytől való védelem érdekében a kazettát tartsa a dobozában.

A készítmény első felbontást követő tárolási előírásai a 6.3 pontban találhatóak.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Összmennyiségben 100 ml PVC-zsákba töltve, kemény műanyag kazettában.

7 kazetta dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kazetták egyszer használatosak.

A felnyitott kazettát ismételten felhasználni nem szabad.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az üres/használt kazettákat vissza kell juttatni a gyógyszertárba megsemmisítés céljából.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Kft.

1095 Budapest

Lechner Ödön fasor 7.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-10543/01 (7 × 100ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. január 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. január 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. október 28.