Dutasteride/Tamsulosin Alvogen 0,5 mg/0,4 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dutasteride/Tamsulosin Alvogen 0,5 mg/0,4 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg dutaszteridet és 0,4 mg tamszulozin‑hidrokloridot (mely megfelel 0,367 mg tamszulozinnak) tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

Lecitint (amely szójaolajat tartalmazhat) tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Hosszúkás, kemény kapszula barna testtel és narancssárga színű kupakkal, rajta C001 jelölés fekete jelölőfestékkel.

Minden kemény kapszula egy dutaszterid lágy zselatin kapszulát és módosított kioldódású tamszulozin‑hidroklorid pelletet tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos és súlyos benignus prostata hyperplasia (BPH) kezelése.

Az akut vizeletretenció és a sebészi beavatkozás kockázatának csökkentése közepesen súlyos és súlyos BPH‑ban szenvedő betegeknél.

A kezelés hatásával és klinikai vizsgálatokban tanulmányozott betegpopulációkkal kapcsolatos információk tekintetében lásd az 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek (beleértve az időskorúakat is):

A Dutasteride/Tamsulosin Alvogen ajánlott adagja egy kapszula (0,5 mg/0,4 mg) naponta.

Ahol alkalmas, a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen használható az addigi kettős terápiában egyidejűleg alkalmazott dutaszterid és tamszulozin‑hidroklorid kiváltására, a kezelés egyszerűbbé tétele érdekében.

Ahol klinikailag alkalmas, megfontolandó a közvetlen átállás dutaszterid- vagy tamszulozinhidroklorid monoterápiáról Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑ra.

Vesekárosodás

A vesekárosodás hatását a dutaszterid-tamszulozin farmakokinetikájára nem vizsgálták. Feltételezhetően nem kell módosítani az adagolást vesekárosodás esetén. Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance kevesebb mint 10 ml/perc) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell elkezdeni, mivel ilyen betegeknél nem történtek vizsgálatok (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodás hatását a dutaszterid-tamszulozin farmakokinetikájára nem vizsgálták, ezért enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőknél a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen szedése ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülőkorúak

A dutaszterid-tamszulozin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatt) ellenjavallott (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A betegeket arra kell utasítani, hogy a kapszulákat egészben nyeljék le, kb. 30 perccel minden nap, ugyanazon étkezés után. A kapszulákat nem szabad szétrágni vagy felnyitni. A kemény kapszulában lévő dutaszterid kapszula tartalmával történő érintkezés az oropharyngealis nyálkahártya irritációját eredményezheti.

4.3 Ellenjavallatok

A Dutasteride/Tamsulosin Alvogen ellenjavallt:

-​ nőknek (a terhességre vonatkozó ellenjavallatot lásd a 4.6 pontban),

gyermekeknek és serdülőkorúaknak

-​ dutaszteriddel, egyéb 5‑alfa-reduktáz-gátlókkal, tamszulozinnal (ideértve a tamszulozin okozta angiooedemát is), szójával, földimogyoróval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység esetén,

-​ ha az anamnézisben előfordult orthostaticus hypotonia,

-​ súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kombinációs terápia a mellékhatás-kockázat (beleértve a szívelégtelenséget) potenciális emelkedése miatt a kockázat-előny körültekintő mérlegelése és az alternatív kezelési lehetőségek, köztük a monoterápiák számbavétele után rendelhető.

A REDUCE vizsgálat egy 4 éven át tartó multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely napi 0,5 mg dutaszterid hatását vizsgálta nagy prosztatarák-kockázatú betegeken (köztük 50-75 éves életkorú férfiakon, akiknél 6 hónappal a vizsgálatba való beválogatás előtt 2,5-10 ng/ml PSA szintet mértek és prosztatabiopsziájuk negatív volt). E vizsgálat eredményei a dutaszteriddel kezelt férfiaknál (n=29,0, 0,9%) a 8-10-es Gleason-pontszámú prosztatarákok nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták a placebóval összehasonlítva (n=19, 0,6%). Habár a dutaszterid és a 8-10-es Gleason-pontszámú prosztatarákok közötti kapcsolat nem egyértelmű, a dutaszteridet szedő férfiaknál rendszeres prosztatarák-vizsgálatot kell végezni (lásd 5.1 pont).

A prosztata-specifikus antigénre (PSA-ra) és a prosztatarák észlelésére gyakorolt hatás

A betegeknél a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rektális digitális vizsgálatot és egyéb, a prosztatarák vagy a BPH tüneteivel megegyező tüneteket produkáló állapotok kimutatására irányuló vizsgálatokat kell végezni.

A szérum prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjének meghatározása lényeges a prosztatarák felismerése szempontjából. A dutaszterid 6 havi kezelés után hozzávetőleg 50%‑kal csökkenti a szérum PSA átlagszintjét.

A Dutasteride/Tamsulosin Alvogen-t kapó betegeknél 6 hónappal a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen-kezelés kezdetét követően új PSA alapértéket kell megállapítani. Ezt követően ajánlott a PSA értékek rendszeres ellenőrzése. A PSA érték Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑kezelés során bekövetkező bármilyen igazolt megemelkedése a legalacsonyabb szinthez képest prosztatarákot (különösen előrehaladott prosztatarákot) jelezhet vagy a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen kezeléssel kapcsolatos non-compliance-re utalhat, amit gondosan ki kell vizsgálni, még akkor is, ha azok az értékek egyébként az 5-alfa-reduktáz-gátlót nem szedő férfiak normáltartományán belül vannak (lásd 5.1 pont). A dutaszteridet szedő beteg PSA értékének értékelésénél a korábbi PSA értékekkel való összehasonlítás szükséges.

A Dutasteride/Tamsulosin Alvogen-kezelés nem zavarja a PSA prosztatarák diagnózisát segítő módszerként történő alkalmazását, miután az új alapérték megállapításra került (lásd 5.1 pont).

A kezelés abbahagyása után 6 hónappal a teljes szérum-PSA‑szint a kiindulási értékre tér vissza. A szabad és a teljes PSA aránya a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen hatása alatt is változatlan marad. Amennyiben a klinikusok a szabad PSA‑hányad alkalmazását választják a prosztatarák kimutatására Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑nal kezelt férfiaknál, akkor nem szükséges annak értékén igazítani.

Szívelégtelenség

Két 4 éves klinikai vizsgálatban a szívelégtelenség (a leírt események, elsősorban szívelégtelenség és pangásos szívelégtelenség, mint összetett fogalom) gyakorisága magasabb volt azon betegek körében, akik a dutaszterid és valamely alfa1‑adrenoreceptor-antagonista, elsősorban tamszulozin kombinációját szedték, mint azon betegek körében, akik nem szedték ezt a kombinációt.

Mindazonáltal a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága ezekben a vizsgálatokban minden aktív kezelést kapó csoportban alacsonyabb volt a placebóhoz képest, és a dutaszteridről vagy más alfa-1-adrenoreceptor antagonistákról rendelkezésre álló egyéb adatok nem támasztják alá az emelkedett cardiovascularis kockázatra való következtetést (lásd 5.1 pont).

Emlőrák

Ritkán emlőrák eseteit jelentették dutaszteridet szedő férfiaknál klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban. Epidemiológiai vizsgálatok azonban nem mutatták ki a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-alfa-reduktázgátlók szedése esetében (lásd 5.1 pont). Az orvosoknak figyelmeztetniük betegeiket, hogy azonnal jelezzék, ha bármilyen változást tapasztalnak (pl. csomókat vagy a mellbimbó váladékozását) a mellszövetükben.

Szivárgó kapszulák

A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért nők, gyermekek és serdülőkorúak ügyeljenek arra, hogy szivárgó kapszulával ne érintkezzenek (lásd 4.6 pont). Amennyiben mégis érintkeznek szivárgó kapszulákkal, az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni.

Májkárosodás

A dutaszteridet nem vizsgálták májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont),

Súlyos májkárosodásban szenvedőknél a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen szedése ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance kevesebb mint 10 ml/perc) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell elkezdeni, mivel ilyen betegeknél nem történtek vizsgálatok.

Hypotonia

Orthostaticus hypotonia: más alfa1‑adrenoreceptor antagonistákhoz hasonlóan vérnyomáscsökkenés léphet fel a tamszulozin‑kezelés során, aminek eredményeként ritkán ájulás is előfordulhat. A Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑kezelést elkezdő betegeket figyelmeztetni kell, hogy az orthostaticus hypotonia első jeleinek (szédülés, gyengeség) észlelésekor üljenek le vagy feküdjenek le, amíg a tünetek el nem múlnak.

Az orthostatikus hypotonia kialakulási lehetőségének minimalizálása céljából a betegnek a PDE5‑gátló alkalmazás megkezdése előtt hemodinamikailag stabilnak kell lennie az alfa1‑adrenoreceptor-antagonista kezelés mellett.

Tünetekkel járó hypotonia: óvatosság ajánlott, ha a beteg alfa-blokkoló gyógyszereket, köztük tamszulozint szed egyidejűleg PDE5-gátlókkal (pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil). Az alfa1‑adrenoreceptor-antagonisták és a PDE5-gátlók egyaránt értágító hatásúak és csökkenthetik a vérnyomást. E két gyógyszercsoport egyidejű alkalmazása esetlegesen tünetekkel járó hypotoniát okozhat (lásd 4.5 pont).

Intraoperatív floppy iris szindróma

Szürkehályogműtét során néhány, tamszulozin‑kezelés alatt álló vagy korábban tamszulozinnal kezelt betegnél intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS, a szűk pupilla szindróma egyik változata) figyeltek meg. Az IFIS fokozhatja a szemészeti szövődmények kockázatát a műtét alatt és után. Ezért a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑kezelés megkezdése nem ajánlott azon betegek esetében, akiknél szürkehályogműtétet terveznek.

A preoperatív vizsgálatok során a szürkehályogműtétet végző orvosnak és a szemészeti csoportnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a szürkehályogműtétre kerülő beteget kezelik‑e, vagy kezelték‑e tamszulozinnal vagy tamszulozint tartalmazó gyógyszerrel, pl Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑nal, annak érdekében, hogy az IFIS műtét alatti kezeléséhez a megfelelő feltételeket biztosítsák.

Hasznosnak bizonyulhat a tamszulozin alkalmazásának felfüggesztése 1‑2 héttel a szürkehályog- vagy glaucomaműtét előtt, de a kezelés felfüggesztésének előnyeit még nem határozták meg. IFIS előfordulását olyan betegeknél is jelentették, akik a műtét előtt hosszabb idővel abbahagyták a tamszulozin szedését.

CYP3A4- és CYP2D-inhibitorok

A tamszulozin-hidroklorid erős CYP3A4-inhibitorokkal, illetve kisebb mértékben erős CYP2D6-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.5 pont). Ezért a tamszulozin-hidroklorid nem ajánlott erős CYP3A4-inhibitort szedő betegeknek és óvatosan adandó azoknak, akik közepesen erős CYP3A4-gátlót, erős vagy közepesen erős CYP2D6-gátlót vagy CYP3A4- és CYP2D6-gátló kombinációt szednek, valamint azoknak, akik ismerten gyenge CYP2D6 metabolizálók.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dutaszetrid és tamszulozin kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos információkat tükrözik.

Dutaszterid

Dutaszteriddel történő kezelés során a szérum PSA‑szintek csökkenésével és a prosztatarák kimutatásával kapcsolatos információk tekintetében lásd a 4.4 pontot.

Más gyógyszerek hatása a dutaszterid farmakokinetikájára

A dutaszterid főleg metabolizmus révén eliminálódik. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a metabolizmust a CYP3A4 és a CYP3A5 katalizálja. Erős CYP3A4 inhibitorokkal nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Mindazonáltal egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a dutaszterid szérumszintje más betegekhez viszonyítva átlagosan 1,6‑1,8‑szer magasabb volt olyan betegekben, akik egyidejűleg verapamilt vagy diltiazemet (a CYP3A4 mérsékelt inhibitorai és a P-glikoprotein inhibitorai) szedtek.

A dutaszterid tartós együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzim erős inhibitorai (pl. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol szájon át adva), a dutaszterid szérumszintjének emelkedését okozhatja. Nem valószínű, hogy a megnövekedett dutaszterid-expozíció az 5‑alfa‑reduktáz további gátlásához vezetne. Azonban mellékhatások észlelése esetén fontolóra kell venni a dutaszterid adagolási gyakoriságának a csökkentését.

Meg kell jegyezni, hogy enzimgátlás esetén a hosszú felezési idő tovább hosszabbodhat, és több mint 6 hónapos együttes kezelésre lehet szükség az új egyensúlyi plazmaszint eléréséhez.

12 g kolesztiramin adása egy órával az egyszeri 5 mg‑os dutaszterid adag bevétele előtt, nem befolyásolta a dutaszterid farmakokinetikáját.

A dutaszterid hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Egy kisebb, egészséges férfiakon végzett kéthetes vizsgálatban (n=24) a dutaszterid (napi 0,5 mg) nem befolyásolta a tamszulozin és a terazozin farmakokinetikáját. A vizsgálat során farmakodinámiás kölcsönhatás sem volt kimutatható.

A dutaszterid nincs hatással sem a warfarin, sem a digoxin farmakokinetikájára. Ez arra utal, hogy a dutaszterid nem gátolja és nem indukálja a CYP2C9‑et vagy a transzporter P‑glikoproteint. In vitro interakciós vizsgálatok szerint a dutaszterid nem gátolja a CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vagy a CYP3A4 enzimeket.

Tamszulozin

A tamszulozin‑hidroklorid együttadása olyan gyógyszerekkel, melyek csökkenthetik a vérnyomást, ideértve az anesztézia során használatos gyógyszereket, a PDE5-gátlókat és más alfa1‑adrenoreceptor-antagonistákat is, a hipotenzív hatások fokozódásához vezethet. Dutaszterid‑tamszulozin nem alkalmazható más alfa1‑adrenoreceptor-antagonistákkal együtt.

Tamszulozin‑hidroklorid és erős CYP3A4‑inhibitorok egyidejű alkalmazása fokozott tamszulozin‑hidroklorid expozíciót eredményezhet. Ketokonazollal (erős CYP3A4‑inhibitor) együtt alkalmazva a tamszulozin‑hidroklorid AUC értéke 2,8‑szeresre, Cmax értéke 2,2‑szeresre emelkedett.

A tamszulozin-hidroklorid nem adható erős CYP3A4-inhibitorokkal kombinációban olyan betegeknek, akik gyenge CYP2D6-metabolizáló fenotípusba tartoznak.

A tamszulozin‑hidroklorid csak kellő elővigyázatosság mellett adható együtt erős, illetve közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal. Tamszulozin‑hidroklorid és az erős CYP3A4‑inhibitor paroxetin egyidejű alkalmazása a tamszulozin‑hidroklorid Cmax értékének 1,3‑szeres, AUC értékének 1,6‑szeres emelkedését eredményezte, de ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Nem észleltek kölcsönhatást, amikor a tamszulozin-hidrokloridot atenolollal, enalaprillal vagy teofillinnel adták együtt. Az egyidejűleg alkalmazott cimetidin növeli, a furoszemid pedig csökkenti a tamszulozin plazmaszintjét, mivel azonban a tamszulozinszint a normál tartományon belül marad, az adagolást nem kell módosítani.

A tamszulozin-hidroklorid közepesen erős CYP3A4 inhibitorral (pl.: eritromicinnel) kombinációban csak kellő óvatossággal alkalmazható.

In vitro a diazepám, propranolol, triklórmetiazid, klórmadinon, amitriptilin, diklofenák, glibenklamid, szimvasztatin és warfarin nem változtatja meg a tamszulozin szabad frakcióit a humán plazmában. A tamszulozin sem változtatja meg a diazepam, propranolol, triklórmetiazid és klórmadinon szabad frakcióit.

A diklofenak és a warfarin fokozhatja a tamszulozin eliminációjának sebességét.

A dutaszterid és tamszulozin kombinációjára hatással lehet egyes gombás fertőzések kezelésére használt gyógyszer , mint a terbinafin.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Dutasteride/Tamsulosin Alvogen alkalmazása nők számára ellenjavallt. A dutaszetrid és tamszulozin kombináció terhességre, szoptatásra vagy termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos információkat tükrözik (lásd 5.3 pont).

Terhesség

Más 5‑alfa-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását dihidrotesztoszteronná, és hímnemű magzatot hordó anya kezelése esetén gátolhatja a foetus külső genitáliáinak a kifejlődését (lásd 5.3 pont). Dutaszteridet kapó betegek ondójából kis mennyiségben kimutattak dutaszteridet. Nem ismeretes, hogy a hímnemű foetust károsan befolyásolná, ha az anya dutaszteriddel kezelt férfi ondójával érintkezik (ennek a terhesség első 16 hetében a legnagyobb a kockázata).

Mint minden 5-alfa-reduktáz-gátló esetén, ha a beteg partnere terhes vagy terhes lehet, ajánlott, hogy a beteg gumióvszer használatával kerülje, hogy partnere az ondójával érintkezzen.

A preklinikai adatokról szóló információkat lásd az 5.3 pontban.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a dutaszterid vagy a tamszulozin kiválasztódik‑e az anyatejbe.

Termékenység

Leírták, hogy a dutaszterid egészséges férfiakban befolyásolja a sperma jellemzőit (csökken a spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás) (lásd 5.1 pont). A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki.

A tamszulozin‑hidroklorid spermaszámra vagy spermafunkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegek figyelmét fel kell hívni bizonyos tünetek, pl. szédülés, ájulás előfordulásának lehetőségére a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen szedése alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Dutaszterid és az alfa-blokkoló tamszulozin kombinációja

Naponta egyszer önmagában adott 0,5 mg dutaszteridet (n=1623) és 0,4 mg tamszulozint (n=1611), valamint kombinációjukat (n=1610) hasonlították össze a CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) vizsgálatban, amelyben a 4 év adatai azt mutatták, hogy minden, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos esemény előfordulása az első, második, harmadik és negyedik év során 22%, 6%, 4% és 2% volt a dutaszterid/tamszulozin kombinációs kezelés, 15%, 6%, 3% és 2% a dutaszterid monoterápia, és 13%, 5%, 2% és 2% a tamszulozin monoterápia esetében. A nemkívánatos eseményeknek a kombinációs kezelést kapó csoportban észlelt nagyobb gyakorisága arra vezethető vissza, hogy ebben a csoportban a reprodukciós rendszer betegségeinek – különösen az ejakulációs zavaroknak – gyakoribb előfordulását észlelték.

A következő, a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerekkel összefüggő nemkívánatos események fordultak elő 1%‑os vagy nagyobb gyakorisággal az első kezelési évben, a CombAT vizsgálat szerint.

Az alábbi táblázat tartalmazza a kezelés következtében előforduló mellékhatásokat gyakoriság szerint a kezelés négy éve során.

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság a kezelés alatt
		1. év	2. év	3. év	4. év
	Kombinációa (n)	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
	Dutaszterid	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
	Tamszulozin	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés
	Kombinációa	1,4%	0,1%	<0,1%	0,2%
	Dutaszterid	0,7%	0,1%	<0,1%	<0,1%
	Tamszulozin	1,3%	0,4%	<0,1%	0%
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	Szívelégtelenség (összetett kategóriab)
	Kombinációa	0,2%	0,4%	0,2%	0,2%
	Dutaszterid	<0,1%	0,1%	<0,1%	0%
	Tamszulozin	0,1%	<0,1%	0,4%	0,2%
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotenciac
	Kombinációa	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	Dutaszterid	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	Tamszulozin	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%
	Megváltozott (csökkent) libidóc
	Kombinációa	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutaszterid	3,8%	1,0%	0,2%	0%
	Tamszulozin	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
	Ejakulációs zavarokc
	Kombinációa	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutaszterid	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamszulozin	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
	Emlő-rendellenességekd
	Kombinációa	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutaszterid	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamszulozin	0,8%	0,4%	0,2%	0%

a Kombináció = naponta egyszer 0,5 mg dutaszterid + naponta egyszer 0,4 mg tamszulozin.

b A szívelégtelenség összetett kategóriaként magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a balkamra-elégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a cardiogen sokkot, az akut balkamra‑elégtelenséget, a jobbkamra‑elégtelenséget, az akut jobbkamra‑elégtelenséget, a kamra‑elégtelenséget, a cardiopulmonalis sokkot és a pangásos cardiomyopathiát.

c Ezek a szexuális mellékhatások összefüggésben állnak a dutaszterid kezeléssel (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinációt). Ezek a mellékhatások a kezelés abbahagyását követően is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen.

d Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlőmegnagyobbodást.

Továbbá, az egyes összetevők mellékhatásai a mindenki által hozzáférhető információkon alapulnak. A mellékhatások gyakorisága növekedhet a kombinált terápia alkalmazásakor.

A mellékhatásokra vonatkozóan az alábbi gyakorisági konvenciók kerülnek alkalmazásra:

Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori ≥1/100 - <1/10, Nem gyakori ≥1/1000 - <1/100, Ritka ≥1/10 000 - <1/1000, Nagyon ritka <1/10 000, Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Szervrendszer	Mellékhatások	Dutaszterida	Tamszulozinb
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Ájulás	-	Ritka
	Szédülés	-	Gyakori
	Fejfájás	-	Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás	-	Nem ismert
	Látáskárosodás	-	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Szívelégtelenség összetett megnevezés magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a szívelégtelenséget, a balkamrai elégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a kardiogén sokkot, az akut balkamrai elégtelenséget, a jobbkamrai elégtelenséget, az akut jobbkamrai elégtelenséget, a kamrai elégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, a pangásos cardiomyopathiát.	Nem gyakoric
	Palpitatio		Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Orthostaticus hypotonia	-	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Rhinitis	-	Nem gyakori
	Epistaxis	-	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés	-	Nem gyakori
	Hasmenés	-	Nem gyakori
	Émelygés	-	Nem gyakori
	Hányás	-	Nem gyakori
	Szájszárazság	-	Nem ismer
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Angiooedema	-	Ritka
	Stevens–Johnson-szindróma	-	Nagyon ritka
	Urticaria	-	Nem gyakori
	Bőrkiütés	-	Nem gyakori
	Pruritus	-	Nem gyakori
	Alopecia (elsődlegesen a testszőrzet elvesztése)	Nem gyakori
	Hypertrichosis	Nem gyakori
	Erythema multiforme	-	Nem ismert
	Exfoliativ dermatitis	-	Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Priapismus	-	Nagyon ritka
	Impotencia	Gyakori	-
	Megváltozott (csökkent) libido	Gyakori	-
	Ejakulációs rendellenességek	Gyakori
	Emlő-rendellenességek Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlő megnagyobbodását	Gyakori	-
	Ejakulációs rendellenességek, beleértve a retrográd ejakulációt is	-	Gyakori
	Ejakulációs képtelenség	-	Gyakori
	Herefájdalom és -duzzanat	Nem ismert	-
	Csökkent ondótérfogat	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	-	Nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás reakciók, többek között bőrkiütés, pruritus, urticaria, lokalizált oedema, és angioedema	Nem ismert	-
Pszichiátriai kórképek	Depressziós hangulat	Nem ismert	-

a Dutaszterid: a BPH javallatban végzett monoterápiás klinikai vizsgálatokból

b Tamszulozin: a tamszulozin EU alapvető biztonságossági profiljából (Core Safety Profil)

c REDUCE vizsgálat (lásd 5.1 pont).

Dutaszterid:

A 2 évig tartó, III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban, a dutaszteriddel kezelt 2167 betegből megközelítőleg 19%-nál alakult ki mellékhatás a kezelés első évében. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és a szaporodási szervrendszert érintette. A mellékhatásprofilban nem volt nyilvánvaló változás a további 2 évig tartó, nyílt, kiterjesztett vizsgálatokban.

EGYÉB ADATOK

A REDUCE vizsgálatban a dutaszteriddel kezelt férfiaknál a placebo-csoporthoz képest a 8–10-es Gleason-pontszámú prosztatarákok nagyobb incidenciáját mutatták ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nem igazolták, hogy ennek a vizsgálatnak az eredményeit a dutaszterid prosztatatérfogatot csökkentő hatása vagy a vizsgálattal összefüggő tényezők befolyásolták-e.

Az alábbi adatot klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazások során jelentették: férfi emlőrák (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatal utáni adatok

A forgalomba hozatal utáni gyakorlatban világszerte jelentkező mellékhatásokat spontán bejelentésekből azonosították, ezért tényleges gyakoriságuk nem ismert

Dutaszterid

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert: allergiás reakciók, köztük bőrkiütés, pruritus, urticaria, helyi oedema és angiooedema.

Pszichiátriai kórképek

Nem ismert: depresszió.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: alopecia (főként a testszőrzet hullása), hypertrichosis.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem ismert: herefájdalom és hereduzzanat

Tamszulozin

A forgalomba hozatalt követően beszámoltak alfa1-adrenoreceptor-antagonista-, ezen belül tamszulozin‑kezeléssel összefüggő intraoperatív floppy iris szindrómáról (IFIS), a szűkpupilla-szindróma egy változatáról szürkehályogműtét során (lásd 4.4 pont).

Ezen felül a tamszulozin alkalmazásával kapcsolatban pitvarfibrillatiót, arrhythmiát, tachycardiát, dyspnoét, orrvérzést, homályos látást, látászavarokat, erythema multiforme-t, exfoliatív dermatitist, ejakulációs zavarokat, retrográd ejakulációt, az ejakuláció elmaradását és szájszárazságot jelentettek. Az események gyakoriságát és a tamszulozin ok-okozati szerepét nem lehet megbízhatóan megállapítani.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik.

Dutaszterid

Önkéntesekkel végzett dutaszterid-vizsgálatok során napi legfeljebb 40 mg/nap dutaszteridet (a terápiás dózis 80‑szorosa) adagoltak egyszeri adagban 7 napon keresztül anélkül, hogy lényeges biztonságossági aggályok merültek volna fel. Klinikai vizsgálatok során napi 5 mg‑os adagban alkalmazták a készítményt 6 hónapon keresztül, és a terápiás 0,5 mg‑os dózis mellett előforduló nemkívánatos hatásokon felül mást nem észleltek. A dutaszteridnek nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás gyanúja esetén a megfelelő tüneti és szupportív kezelést célszerű alkalmazni.

Tamszulozin

Tünetek

A tamszulozin túladagolása súlyos vérnyomáscsökkentő hatású lehet. Különböző szintű túladagolás esetében is súlyos vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg.

Kezelés

Túladagoláskor fellépő akut hypotonia esetén cardiovascularis támogatást kell alkalmazni. A vérnyomás és a szívfrekvencia helyreállítható, ha a beteget lefektetik. Amennyiben ez nem elegendő, volumenpótlás és a beteg állapotától függően vazopresszor terápia adható. A vesefunkciót ellenőrizni kell, és általános módszerekkel kell megtámogatni. Mivel a tamszulozin nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis-kezelés valószínűleg eredménytelen.

A felszívódás megakadályozására a beteget meg kell hánytatni. Nagy mennyiség bevételekor gyomormosást kell végezni, a betegnek aktív szenet és ozmotikus hashajtót (pl. Na-szulfátot) szükséges adni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Alfa‑adrenoreceptor antagonisták, ATC kód: G04CA52

Hatásmechanizmus

A dutaszterid‑tamszulozin két gyógyszer: a dutaszterid, egy kettős 5 α-reduktáz-gátló (5 ARI) és a tamszulozin‑hidrokolorid, egy alfa1a- és alfa1d‑adrenoreceptor-antagonista kombinációja. Ezek a gyógyszerek egymást kiegészítő hatásmechanizmusuk révén gyorsan enyhítik a tüneteket, javítják a vizeletáramlást és csökkentik az akut vizeletretenció kockázatát, valamint a BPH‑val kapcsolatos műtét szükségességét.

A dutaszterid gátolja az 1. és 2. típusú 5‑alfa‑reduktáz izoenzimeket, melyek a tesztoszteront 5 alfa‑dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítják. A DHT a prosztata megnagyobbodásért és a BPH kialakulásáért elsősorban felelős androgén. A tamszulozin gátolja a stromalis prostata simaizom és a húgyhólyagnyaki α1a- és α1d‑adrenerg receptorokat. A prosztatában az α1‑receptorok közel 75%‑a alfa1a altípusú.

Dutaszterid együttadása tamszulozinnal

Az alábbi állítások a dutaszterid és tamszulozin kombinációs kezeléssel kapcsolatos ismereteket tükrözik.

Egy 4 éves multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet (n=1623), napi 0,4 mg tamszulozint (n=1611) vagy 0,5 mg dutaszteriddel együtt adott 0,4 mg tamszulozint (n=1610) vizsgáltak közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegeken, akiknek a prosztatája 30 ml, a PSA‑értéke pedig 1,5–10 ng/ml között volt. A betegek közel 53%‑a részesült korábban 5‑alfa-reduktáz-gátló vagy alfa1-adrenoreceptor-antagonista kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont a Nemzetközi Prosztata Tünet Pontrendszer (International Prostate Symptom Score, IPSS), egy 8 részből álló, az AUA-SI-n (American Urological Association Symptom Index) alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve. A másodlagos hatásossági végpont a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata volt. A kombináció az IPSS szerint az dutaszteridhez képest 3 hónap, a tamszulozinhoz képest 9 hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a szignifikancia a dutaszteridhez és a tamszulozinhoz képest is 6 hónap után volt kimutatható.

A dutaszterid és a tamszulozin kombinációja jobban javítja a tüneteket, mint bármelyik a két komponens közül külön-külön adagolva. 2 éves kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikáns korrigált átlagos javulást mutatott a tüneti pontszámban a -6,2 egység kiindulási értékhez képest.

A vizeletáramlás átlagos javulásának korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest 2,4 ml/perc volt a kombinációs kezeléssel, 1,9 ml/perc a dutaszteriddel és 0,9 ml/perc a tamszulozinnal. A BPH Impact Index (BII) javulás korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest -2,1 egység volt a kombinált terápiával, -1,7 a dutaszteriddel és -1,5 a tamszulozinnal.

Ez a vizeletáramlás és a BII terén tapasztalt javulás statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében, mindkét monoterápiával összehasonlítva.

A teljes prosztata és az átmeneti zóna térfogatcsökkenése a 2 éves kezelés után statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében a tamszulozin‑monoterápiával összehasonlítva.

A 4 éves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első, akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95%-os CI, 54,7%–74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). A dutaszterid-monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%-kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p=0,18 [95%-os CI, -10,9%–41,7%]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya a dutaszteriddel 5,2% volt.

A négyéves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS romlás 4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés (UTI), és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztata tünetskála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. Az IPSS egy 8 részből álló, az AUA-SI-n alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve.

A négyéves kezelés utáni eredményeket az alábbiakban mutatjuk be:

Paraméter	Időpont	Kombináció	Dutaszterid	Tamszulozin
Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%)	előfordulás a 48. hónapban	4,2	5,2	11,9a
Klinikai progresszió* (%)	48. hónap	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (egységek)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (ml/sec)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Prosztata térfogata (ml)	[Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)#	[Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Impact Index (BII) (egységek)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS 8. kérdés (BPH-val összefüggő egészségi állapot) (egység)	[Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a
A kiindulási értékek középértékek és a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások *A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS 4 ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség. # Kiválasztott vizsgálóhelyeken mérve (a randomizált betegek 13%-a). a) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48. hónapban (p<0,001) b) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a dutaszteriddel szemben a 48. hónapban (p <0,001)

Dutaszterid

Három primer hatékonysági 2 éves, multicentrikus, nemzetközi, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet hasonlítottak össze placeboval 4325, közepesen súlyos vagy súlyos BPH‑ban szenvedő férfi betegen, akiknek a prosztatája ≥30 ml, a PSA‑értéke pedig 1,5 és 10 ng/ml között volt. Ezután a vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 4 évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódott, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5 mg‑os dutaszterid adagot kapta. A kezdetben a placebocsoportba randomizált betegek 37%‑a és a dutaszerid csoportba randomizált betegek 40% a maradt a vizsgálatban a 4. évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban résztvevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét.

A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Symptom Index (AUA‑SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatti műtét előfordulása voltak.

Az AUA‑SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb pontszám 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6 havi, 1 évi, illetve 2 évi kezelés után a placebo csoportban az észlelt javulás 2,5, 2,5, illetve 2,3 pont, míg a dutaszterid csoportban a javulás 3,2, 3,8, illetve 4,5 pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA‑SI‑n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében.

Qmax (maximális vizeletáramlás)

A kezelés kezdetekor a közepes Qmax érték kb. 10 ml/mp volt (a normál Qmax ≥15 ml/mp). Egy, illetve két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebo csoportban 0,8, illetve 0,9 ml/mp, az dutaszterid csoportban pedig 1,7 illetve 2,0 ml/mp volt. Az első hónaptól a 24. hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt növekedése folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében is.

Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás

Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebocsoportban 4,2% volt, szemben a dutaszterid csoportban tapasztalt 1,8%‑kal (57%‑os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy akut vizeletretenciós eset elkerüléséhez két évig kell kezelni 42 beteget (95%‑os CI 30‑73).

Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebocsoportban és 2,2% a dutaszterid csoportban (48%‑os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy műtéti beavatkozás elkerüléséhez két évig kell kezelni 51 beteget (95%‑os CI33‑109).

Hajeloszlás

A III. fázisú klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszteridnek a hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5‑alfa-reduktáz-gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál (férfiak androgén eredetű hajhullása) akár serkenthetik is a hajnövekedést.

Pajzsmirigyműködés

Egy évig tartó vizsgálatban egészséges férfiakon értékelték a pajzsmirigy működését. A dutaszterid‑kezelés során a szabad tiroxin‑szintek nem változtak, de az egyéves kezelés végén a TSH‑szintek enyhén emelkedtek (0,4 MCUI/ml‑rel) a placebocsoporthoz viszonyítva. Viszont, mivel a TSH‑szintek változóak voltak, az átlag TSH‑értékek (1,4‑1,9 MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5‑5/6 MCIU/ml), és a szabad tiroxin‑szintek stabilan a normál tartományon belül voltak mind a placebo, mind a dutaszterid csoportban, a TSH‑szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló bizonyíték, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését.

Emlődaganatok

A 2 évig tartó, 3374 betegévnek megfelelő dutaszterid‑kezelést felmutató klinikai vizsgálat során és a 2 évig tartó nyílt elrendezésű kiterjesztés kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek körében 2 esetben, a placeboval kezelteknél pedig egy esetben diagnosztizáltak férfi emlőrákot. A 4 éves időtartamú CombAT és REDUCE klinikai vizsgálatban, amelyekben 17 489 betegévnyi dutaszterid, valamint 5027 betegévnyi kombinált dutaszterid és tamszulozin-expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákot.

Két esetkontrollos, epidemiológiai vizsgálatot végeztek, egyiket egy USA-beli (n=339 emlőrák eset és n=6780 kontroll eset), míg a másikat egy Egyesült Királyságban működő (n=398 emlőrák eset és n=3930 kontroll eset) egészségügyi adatbázisból, amelyek nem mutatták a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5 ARI-k alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Az első vizsgálat eredményei nem jeleztek pozitív kapcsolatot a férfi emlőrák vonatkozásában (a  1 évnyi alkalmazás előtti emlőrák diagnózis relatív kockázata: 0,70: 95%-os CI, 0,34, 1,45 összehasonlítva az ≤ 1 évnyi alkalmazással). A második vizsgálatban az 5 ARI-k alkalmazásával összefüggő emlőrák becsült esélyhányadosa az 5 ARI-k alkalmazásának hiányával összehasonlítva: 1,08: 95%-os CI, 0,62, 1,87).

A férfi emlőrák és a dutaszterid hosszú időtartamú alkalmazása közötti ok-okozati kapcsolatot nem állapították meg.

A férfi fertilitásra gyakorolt hatások

Napi 0,5 mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18‑52 éves egészséges önkénteseken (n=27 dutaszterid, n=23 placebo), 52 hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24 héten keresztül. Az 52. héten az össz-spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid csoportban, a placebocsoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A spermakoncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A 24 hetes követési idő után az össz-spermaszám átlagos változása a dutaszterid csoportban a kiindulási értéknél 23%‑kal alacsonyabb maradt. Míg az összes többi spermaparaméter az összes időpontban a normál tartományban maradt, és nem érte el a klinikailag szignifikáns eltérés előre meghatározott kritériumait (30%), két dutaszteridet szedő egyénnél a spermaszám a kiindulási érték 90%‑ánál nagyobb mértékben csökkent az 52. héten, majd részlegesen javult a 24 hetes követési idő alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki.

Cardiovascularis mellékhatások

Egy 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben a dutaszteridet és a tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: a dutaszteridnél 4/1623 (0,2%) és a tamszulozinnál 10/1611 (0,6%).

Egy másik 4 éves vizsgálatban 8231, 50 – 75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA értékük 2,5 – 10 ng/ml volt az 50 – 60 éves, illetve 3 – 10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5 mg dutaszteridet szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). E vizsgálat post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet és egy alfa1-adrenoreceptor-antagonistát egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben a dutaszteridet alfa1-adrenoreceptor-antagonista nélkül szedőkkel (18/2953, 0,6%), a placebót és egy alfa1-adrenoreceptor-antagonistát szedőkkel (1/1399, <0,1%), valamint a placebót alfa1-adrenoreceptor-antagonista nélkül szedőkkel (15/2727, 0,6%).

Egy 12 randomizált – placebo- vagy komparátor-kontrollos – klinikai vizsgálatot (n=18.802) magában foglaló meta-analízisben, amelyben a dutaszterid alkalmazásából származó cardiovascularis mellékhatás kialakulás (kontroll-csoportokhoz hasonlított) kockázatát értékelték, nem figyelték meg a szívelégtelenség (RR 1,05: 95% CI 0,71, 1,57), az akut myocardialis infarctus (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), illetve a stroke (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64) kockázatának statisztikailag szignifikáns, konzisztens emelkedését.

A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok

Egy 4 éves, placebót és dutaszteridet összehasonlító vizsgálatban 8231, 50–75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA értékük 2,5–10 ng/ml volt az 50–60 éves, illetve 3–10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). 6706 betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztatából vett tűbiopsziás minta a Gleason-pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517 betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony stádiumú (70%-ban 5–6-os Gleason-pontszámú) daganatot diagnosztizáltak.

A dutaszterid csoportban a 8–10-es Gleason-pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n = 29, 0,9%) figyelték meg a placebocsoporttal szemben (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Az 1. és a 2. évben a 8–10-es Gleason-pontszámú betegek száma hasonló volt a dutaszterid (n = 17, 0,5%) és a placebo csoportban (n = 18, 0,5%). A 3. és a 4. évben több 8–10-es Gleason-pontszámú daganatot diagnosztizáltak a dutaszterid csoportban (n = 12, 0,5%) a placebocsoporthoz képest (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4 évnél hosszabb adatok a dutaszterid hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8–10-es Gleason-pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon átívelő százalékos aránya azonos volt a dutaszterid csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebocsoportban a 8–10-es Gleason-pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3–4. évben (< 0,1%), mint az 1–2. évben (0,5%) (lásd 4.4 pont). A 7–10-es Gleason-pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p = 0,81).

A REDUCE vizsgálatot követő további 2 éves követéses vizsgálatban nem észlelték a 8–10-es Gleason-pontszámú prosztatarákok egyetlen új esetét sem.

A 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8–10-es Gleason-pontszámú daganatok előfordulása a dutaszterid esetében n = 8 (0,5%), a tamszulozin esetében n = 11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n = 5 (0,3%) volt.

Négy különböző epidemiológiai, populációalapú vizsgálat (amelyek közül kettőbe összesen 174 895 fős, egybe 13 892 fős és további egybe 38 058 fős populációt vontak be) eredményei alapján az 5-alfa-reduktáz-gátlók alkalmazása nem mutatott összefüggést sem az előrehaladott prosztatarák, sem a prosztatarák előfordulásával, sem pedig az összmortalitással.

A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos.

A szexuális működésre gyakorolt hatás

A dutaszterid-tamsulozin szexuális működésre gyakorolt hatását kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték szexuálisan aktív, BPH-ban szenvedő férfiakban (n=243 dutaszterid-tamsulozint és n=246 placebót szedő résztvevővel). A Men’s Sexual Health Questionnaire (Férfiak Szexuális Egészsége Kérdőív – MSHQ)-ban elért pontszám statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb csökkenését (romlását) figyelték meg a kombinációs kezelést kapó csoportban a 12. hónapban. A pontszám csökkenése főként az ejakuláció romlásával és az általános elégedettség doménnel, mintsem az erekció doménnel állt kapcsolatban. Ezek a hatások nem befolyásolták a résztvevők dutaszterid-tamsulozinnal kapcsolatos megítélését, amelyet a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb megelégedéssel értékeltek a vizsgálat 12 hónapja alatt, a placebóval összehasonlítva (p<0,05). Ebben a vizsgálatban a 12 hónapos kezelés során előfordultak szexuális eredetű mellékhatások, amelyek kb. fele a kezelés abbahagyását követően 6 hónapon belül rendeződött.

A dutaszterid-tamszulozin kombináció és a dutaszterid monoterápia ismert módon okoz a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatásokat (lásd 4.8 pont).

Amint más klinikai vizsgálatokban (köztül a CombAT-ban és a REDUCE-ban) megfigyelték, a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezelés folytatása során idővel csökkent.

Tamszulozin

A tamszulozin fokozza a maximális vizeletáramlást. A prosztata és az ureter simaizmának ellazításával enyhíti az obstrukciót, ezáltal javítja a hólyagürítési tüneteket. Javítja a visszatartási tüneteket is, amelyben a húgyhólyag instabilitása fontos szerepet játszik. A visszatartási és ürítési tünetekre gyakorolt hatás a hosszantartó kezelés során fennmarad. A műtét vagy katéterezés szükségessége időben jelentősen kitolódik.

Αz alfa1‑adrenoreceptor-antagonisták a perifériás rezisztencia csökkentésével vérnyomáscsökkenést okozhatnak. Tamszulozinnal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős vérnyomásesést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Három, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen és a különálló gyógyszerként egyidejűleg adagolt dutaszterid, valamint tamszulozin kapszulák biohasznosulásának hasonlóságát igazolták.

Egyszeri dózisú bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek mind éhomi mind jóllakott állapotban. A Cmax 50%‑os csökkenését figyelték meg a dutaszterid‑tamszulozin kombináció tamszulozin komponense esetében telt gyomorra, az éhomi állapothoz képest. Az étel minimálisan (<10%) befolyásolta a tamszulozin AUC‑értékét.

Egy, ismételt dózisokat alkalmazó, összehasonlító biohasznosulás vizsgálat azt igazolta, hogy a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen abszorpciójának sebessége és mértéke a referenciakészítménnyel egyenértékű. egészséges önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban, étkezés után.

Felszívódás

Dutaszterid

Egyetlen 0,5 mg‑os dózis orális adagolása után a dutaszterid 1‑3 óra alatt éri el a plazmában a csúcskoncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Tamszulozin

A tamszulozin a bélből szívódik fel, és biohasznosulása csaknem teljes. A tamszulozin felszívódását a nemrégiben elfogyasztott étel csökkenti. Az egységes felszívódást segíti, ha a beteg mindig ugyanazon étkezés után veszi be a Dutasteride/Tamsulosin Alvogen‑t. A tamszulozin dózisarányos plazma expozíciót mutat.

Egyszeri tamszulozin dózis után telt gyomor esetén a plazmakoncentráció kb. 6 óra alatt éri el a maximumot, és dinamikus egyensúlyi állapotban (ami többszörös adagolás esetén 5 nap alatt alakul ki) az átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax a betegeknél kb. kétharmaddal magasabb, mint egyszeri adagolás után. Bár ezt idősebb betegeknél észlelték, fiatalabb betegek esetében is hasonló eredményre lehet számítani.

A plazmaszintekben jelentős, egyénenkénti eltérések mutatkoznak mind egyszeri, mind ismételt adagolást követően.

Eloszlás

Dutaszterid

A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300‑500 l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Naponkénti adagolás mellett, egy hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri a dinamikus egyensúlyi szint 65%‑át, 3 hónap után pedig a 90%‑át.

Napi egyszeri 0,5 mg adásával 6 hónap alatt kb. 40 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi szérumszint (Css) érhető el. A dutaszteridnek átlag 11,5%‑a kerül át a szérumból az ondóba.

Tamszulozin

Emberben a tamszulozin körülbelül 99%‑a kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata kicsi (kb. 0,2 l/kg).

Biotranszformáció

Dutaszterid

A Dutaszterid in vivo nagymértékben metabolizálódik. In vitro a dutaszterid a citokróm P450 3A4 és 3A5 enzimek hatására átalakul három monohidroxilezett és egy dihidroxilezett metabolittá.

Napi 0,5 mg dutaszterid dinamikus egyensúlyi állapotig tartó per os adagolásával az alkalmazott dózis 1,0–15,4%-a (átlag 5,4%) ürül a széklettel változatlan formában. A fennmaradó rész 4 fő metabolit formájában ürül a széklettel, valamennyi gyógyszereredetű vegyület 39%, 21%, 7%, illetve 7%‑át teszik ki, továbbá 6 kevésbé jelentős metabolit is ürül (mindegyik 5%‑nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki változatlan dutaszterid (kevesebb, mint az adag 0,1%‑a).

Tamszulozin

A tamszulozin metabolizációja lassú, ezért a first pass hatása nem számottevő. A legtöbb tamszulozin a plazmában található változatlan formában. A májban metabolizálódik.

Patkányokban a tamszulozin alig okoz mikroszomális májenzim-indukciót.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a metabolizációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzimek felelősek, a tamszulozin-hidroklorid metabolizmusában más CYP izoenzimek kevésbé játszanak szerepet. A CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizáló enzimek gátlása a tamszulozin-hidroklorid megnövekedett expozíciójával járhat.(lásd 4.4 és 4.5 pont)

Egyik metabolitja sem aktívabb az anyavegyületnél.

Elimináció

Dutaszterid

In vivo a dutaszterid jelentős mértékben metabolizálódik. In vitro a CYP3A4 és 3A5 hatására a dutaszterid átalakul három monohidroxilált és egy dihidroxilált metabolittá.

Napi 0,5 mg dutaszterid per os adagolásával az egyensúlyi állapotig, az alkalmazott dózis 1,0% ‑ 15,4%‑a (átlagosan 5,4%‑a) változatlan formában ürül a széklettel. A fennmaradó rész a széklettel ürül 4 fő metabolit formájában, melyek 39%, 21%, 7%, ill. 7%‑át teszik ki a gyógyszer eredetű anyagnak, illetve 6 kevésbé jelentős metabolitot is detektáltak (mindegyik 5%‑nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki a változatlan dutaszterid (kevesebb mint az adag 0,1%‑a).

A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációban telíthető, a másik pedig nem.

Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb mint 3 ng/ml) a dutaszterid mind a két módon ürül, a koncentrációfüggő és a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt. 5 mg‑os vagy annál kisebb egyszeri dózis esetén gyors clearance és 3‑9 napos rövid felezési idő észlelhető.

Ismételten adagolt 0,5 mg/nap dózissal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3‑5 hét.

Tamszulozin

A tamszulozin és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek. A dózis közel 9%‑a ürül változatlan hatóanyag formájában.

Intravénás adást vagy egy azonnali kioldódású gyógyszerforma orális alkalmazását követően a tamszulozin eliminációs felezési ideje a plazmában 5–7 óra. A módosított kioldódású tamszulozin kapszulák esetében a felszívódási sebességet kontrolláló farmakokinetikának köszönhetően a tamszulozin látszólagos eliminációs felezési ideje telt gyomorra történt bevétel esetén körülbelül 10 óra, míg dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 13 óra.

Idősek

Dutaszterid

A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5 mg dutaszterid beadását követően 36 egészséges, 24‑87 év közötti életkorú férfi önkéntesen vizsgálták. Az életkornak nem volt jelentős hatása a dutaszterid-expozícióra, de a felezési idő az 50 év alatti férfiakban rövidebb volt. A felezési idő nem mutatott statisztikai különbséget az 50‑69 évesek csoportja és a 70 évesnél idősebbek között.

Tamszulozin

Az életkor növekedése csökkenti a tamszulozin intrinzik clearance‑ét, aminek következtében idős betegeknél a gyógyszer diszpozíciója kissé elnyújtott. 0,4 mg módosított hatóanyagleadású tamszulozin eliminációs felezési ideje idős betegeknél körülbelül 14‑15 óra.

Egyetlen, 0,4 mg-os tamszulozin adag étkezés utáni beadását követően a tamszulozin plazma csúcskoncentráció körülbelül 6 óra múlva alakult ki dinamikus egyensúlyi állapotban, ami ismételt adagolás mellett az 5. napra volt elérhető, míg a Cmax mintegy kétharmaddal volt magasabb, mint egyszeri dózis után. Ezt ugyan idős betegeknél tapasztalták, de ugyanezek az eredmények várhatók fiatal alanyoknál is.

Vesekárosodás

Dutaszterid

A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy dinamikus egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5 mg dutaszterid dózis kevesebb, mint 0,1%‑a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintjének klinikailag jelentős emelkedése (lásd 4.2 pont).

Tamszulozin

Veseelégtelenségben (CLcr <10 ml/perc) szenvedő betegek esetében óvatosság szükséges, mivel ezeket a betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Dutaszterid

A májkárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.3 pont). Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolizmus útján eliminálódik, magasabb dutaszterid plazmaszintek és hosszabb felezési idő várható az ilyen betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőknél a dutaszterid szedése ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Tamszulozin

Közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tamszulozin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dutaszterid és tamszulozin kombinációval nem végeztek preklinikai vizsgálatokat. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik.

Dutaszterid

A jelenleg rendelkezésre álló általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok emberre vonatkozó különös veszélyt nem mutattak.

Hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok a prosztata és a mellékhere súlycsökkenését, a járulékos nemi mirigyek csökkent kiválasztását és a fertilitási index csökkenését mutatták (ez a dutaszterid farmakológiai hatásának következménye). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Mint általában az 5‑alfa-reduktáz-gátlók esetében, a hím magzatok feminizálódását figyelték meg patkányoknál és nyulaknál, amikor dutaszteridet adtak nekik a gestatio alatt. A dutaszteridet kimutatták olyan nőstény patkányok vérében, amelyek dutaszteriddel kezelt hím patkányokkal közösültek. Vemhes főemlősöknek dutaszteridet adva nem észlelték a hím magzatok feminizálódásának a jeleit, még a humán ondóban előforduló vérszinteknél jóval magasabb vérszintek mellett sem. Nem valószínű, hogy egy hím magzat fejlődését kórosan befolyásolja az ondóval átvitt dutaszterid.

A szakirodalomban leírták a dutaszteriddel kezelt patkányokban a Leydig-sejt-adenomák növekedését.

Tamszulozin

Az általános toxicitási, genotoxicitási vizsgálatok a tamszulozin farmakológiai tulajdonságával összefüggő kockázatokon kívül különös veszélyt nem mutattak az emberre nézve.

Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a tamszulozin‑hidroklorid növelte a proliferatív elváltozások gyakoriságát a nőstények emlőmirigyeiben. Ezeket az észleléseket, amelyeket valószínűleg a hyperprolactinaemia közvetít és csak magas dózisokban fordulnak elő, nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A tamszulozin‑hidroklorid nagy dózisokban reverzibilisen csökkentette a hím patkányok termékenységét, amelynek hátterében az ondótérfogat megváltozása, illetve az ejakulációs zavar áll. A tamszulozin spermiumszámra és spermium-funkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Vemhes nőstény patkányoknak és nyulaknak a terápiás dózisnál magasabb adagokban adva tamszulozin‑hidrokloridot, magzati károsodás nem igazolódott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kemény kapszula héj:

Fekete vas-oxid (E172)

Vörös vas‑oxid (E172)

Titán‑dioxid (E171)

Sárga vas‑oxid (E172)

Zselatin

A dutaszterid lágy kapszula tartalma:

Glicerin-monokaprilát

Butil-hidroxitoluol (E321)

A kapszula héj:

Zselatin

Glicerin

Titán‑dioxid (E171)

Lecitin (E322) (szójaolajat tartalmazhat)

Tamszulozin pellet:

Metakrilsav‑etilakrilát kopolimer (1:1) 30% diszperzió (nátrium-lauril-szulfátot és polyszorbát 80-at tartalmaz)

Mikrokristályos cellulóz

Dibutil szebacát

Poliszorbát 80

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Kalcium-sztearát

Fekete jelölő festék:

Sellak

Fekete vas-oxid (E172)

Propilén-glikol

Tömény ammoniaoldat

Kálium‑hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Az első felbontást követően: 90 nap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelések:

Fehér HDPE tartály nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmazó fehér zárótetővel.

7 kemény kapszula 35 ml‑es tartályban,

30 kemény kapszula 100 ml‑es tartályban,

90 kemény kapszula 250 ml‑es tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért a szivárgó kapszula megérintését kerülni kell. A szivárgó kapszula megérintése esetén az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni (lásd 4.4 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alvogen Pharma Trading Europe EOOD

86A, Bulgaria blvd., floor 1

Sofia 1680

Bulgária

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-23598/01 7×

OGYI-T-23598/02 30×

OGYI-T-23598/03 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. október 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. október 8.